依那普利类似物的计算机设计与ACE抑制剂活性评估

-医学信息学解锁19（2020）100336基于QSAR和分子对接模型的新型依那普利类似物（ACE抑制剂）的计算机设计Jhon Alex Gonzalez Amaya，Daniella Zambrano Cabrera，Alejandra MojicaMatallana，KarenGonzaálezArevalo，JamesGuevara-Pulido*UniversidadElBosque，QuímicaFarmac�eutica，INQAResearchGroup，AvCra9No131A-02，110121，Bogota�，ColombiaA R T I C L EI N FO关键词：IECAQSAR对接IC50MLRPLSA B S T R A C T血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是一组主要用于治疗心血管疾病的药物。在这项研究中，MLR和PLS QSAR模型被开发来评估新的依那普利类似物的抗高血压活性，而每个类似物与ACE之间的结合亲和力与AutoDock确定。因此，呈现对和Meta三氟甲基取代和N，N-二烷基脂肪族酰胺的类似物是最有希望的类似物，表现出0.009nM的IC50和0.009 nM的亲和能。8.9kcal/mol，超过依那普利。此外，根据软件PreADMET，预测所有有希望的类似物都比依那普利1. 介绍高血压是一种长期疾病，通常被认为是心血管疾病的重要危险因素。控制和预防这种疾病被认为对世界卫生至关重要[1]。目前，有几种类型的药物可用于治疗高血压，如肾素抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）。血管紧张素转换酶（ACE）是一种锌依赖性二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管加压素血管紧张素II [2]。它具有两个催化结构域（N-和C-结构域），其中五肽C-结构域负责酶的功能[ 2 ]。血管紧张素转换酶由内皮细胞产生，例如，中枢神经系统、肾脏和肺[3]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是一组用于治疗心脏病的药物，如高血压、充血性心力衰竭、左心室功能障碍和心肌梗死[4]。ACEI通过阻断血管紧张素I向血管紧张素II的转化而发挥强效血管扩张剂的作用，从而通过产生延长的舒张反应降低血压[5]。一般来说，ACEI被广泛耐受。然而，常见的不良反应包括咳嗽[6]、湿疹反应[7]、低血压、高钾血症[4]和小肠血管性水肿[8]。通过设计对ACE活性部位有更高亲和力近年来，虚拟筛选已成为药物发现过程中不可或缺的一部分。虚拟筛选技术有两种类型：基于结构的虚拟筛选（SBVS）和基于配体的虚拟筛选（LBVS）。SBVS使用化合物的3D结构来预测其与受体的结合亲和力[9]，而LBVS用于预测药理学参数，例如配体的IC50，基于其使用分子描述符的结构-活性关系，而不是结合亲和力。评价候选药物与其受体之间的结合亲和力的一种方法是通过分子对接，其中模拟配体-受体对接过程允许计算评分函数，该评分函数进而预测候选药物与受体对接后的结合亲和力[9]。另一方面，LBVS使用已知活性配体的分子描述符，而不是受体的结构，因为它理论上与活性配体相似的配体也将显示与受体相似的结合活性[9]。这种类型的虚拟筛选将化合物家族的结构与生物活性定量关联，称为QSAR，其基于几种类似配体的活性，允许预测新化合物的IC50值[10]。目前，存在几种QSAR模型，其中可用的信息对于选择最适合的模型进行研究至关重要。例如，当有很少的相关输入数据时，使用基于MLR和PLS的模型，而当数据丰富时，选择机器学习模型（例如ANN，决策树，SVM）[9]。* 通讯作者。电子邮件地址：coordinacionfacciencias@unbosque.edu.co（J.Guevara-Pulido）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100336接收日期：2020年1月9日;接收日期：2020年4月20日;接受日期：2020年4月24日2020年5月15日网上发售2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuJ.A. Gonzalez Amaya等人医学信息学解锁19（2020）1003362由于ACE在控制血压中起着重要作用，抑制其功能已成为高血压控制的目标。San Juan&Cho [11]创建了一个QSAR模型，该模型显示了ACEI必须具有的潜在结构特征，以抑制酶的C结构域，从而阻碍其功能。首先，ACEI需要一个叔碳酸基团来促进离子与阳离子位点的相互作用. 其次，它们必须具有氢键受体。最后他们需要能够与Zn2+离子配位的可电离官能团。此外，研究表明，任何额外的可电离的基团或疏水性基团增加ACEI可以- didates的功效[3]。此外，其他QSAR模型反过来确定ACEI的疏水性和极性相互作用在其抑制活性中起重要作用[12，13]。此外，最近使用线性模型的研究已经产生了有希望的结果，例如强调可能的ACEI寡肽的位置C-1和C-4在增加其抑制活性方面最相关[14]。通过MLR和PLS回归的QSAR模型开发ACEI类似物是现代医学的优先事项之一，因为有可能发现比目前使用的那些更有利的然而，新的ACEI的毒理学特征必须被视为候选药物，可以被证明比目前使用的ACEI更有效和靶向特异性，但更有害最近，已经开发了预测模型来评估药物安全性，因为它们便宜，环保，并且可以在合成化合物之前进行[15]。2. 材料和方法首先，为了进行LBVS，根据文献确定与ACEI活性相关的分子描述符和合适的训练集（商业和非商业抗高血压药）。这些参比ACEI在Avogadro [16]中构建并优化，通过使用随机转子构象搜索方法和MMFF94力场进行构象分析。然后，使用VCCLAB [17]程序计算这些分子描述符的值，其中选择与实验IC50（通过ORIGIN 8.5）具有线性关系的那些结构和拓扑描述符，以开发可预测IC50值的QSAR模型。分子描述符与IC50之间的相关性具有比母体药物更大的亲和力和功效的生物活性治疗剂[23]。基于配体的药物设计包括QSAR建模，其中回归、分类和机器学习模型有助于确定可能的结构-活性关系，以便预测由于物理化学性质或理论分子描述符而导致的新分子的活性。这种方法在过去几年中变得流行，因为它试图减少与药物发现相关的成本和时间[24]。首先，为了创建本研究中使用的QSAR模型，在Avogadro中对已知的抗高血压药（如依那普利）进行建模。 然后，用OCHEM [18]和VCCLAB[17]评价了几个分子描述符。基于回归的QSAR模型将生物活性（因变量）与一组分子描述符（独立变量）相关联，从而产生将这两个变量相关联的数学方程。在这项研究中，MLR和PLS模型被用来关联分子描述符的抗高血压活性（IC50）。根据文献检查的分子描述符是拓扑极性表面积、形式电荷、辛醇-水分配系数、等电点、电离势、摩尔吸光活性、范德华表面积、电子密度、偶极矩和pKa。在所考察的分子描述符中，仅选择那些与实验IC50值具有线性关系的分子描述符来描述样品，并建立可以预测IC50值的QSAR模型。在此基础上，只选取了分配系数、摩尔活度和偶极矩。MLR和PLS模型必须在统计评估其结果的质量以评估其预测能力。一个具有更高统计质量的模型，将产生更可靠和更准确的结果。预测[25]。模型的统计质量可以用决定系数（R2）、Fisher然而，独立变量的数量还必须考虑模型中包含的变量，因为来自训练集的每五个或六个化合物必须有一个变量[26]。表1显示了用于通过MATLAB开发MLR和PLS QSAR模型的商业和非商业ACEI的分子描述符数据和预测IC50 商业和非商业ACEI表1分子描述符数据，训练集和测试集的实验和预测IC50。采用MLR和PLS QSAR模型对训练集进行了研究。评估已建立模型质量的参考数据及其各自的结果来自OCHEM数据库[18]。两种QSAR模型化合物Log P AMR DMo IC50（nM）EX pIC50（nM）MLRIC50（nM）PLS得出预测新ACEI类似物IC50的方程。同样，为了进行SBVS [9]，通过AutoDock Vina [19]和AutoDock4Zn力场[20]测定来自训练集的分子与ACE其次，根据依那普利衍生物主要研究文献中所述的结构要求设计ACEI类似物。设计后，首先使用Avogadro [16]和Conf- Gen [21]通过构象分析表征ACEI类似物，其次使用QSAR模型计算其分子描述符和IC50，第三通过AutoDock 4.2.6测量其结合亲和力 [19]。然后将结果与训练集的结果进行比较，其中两种类似物显示出最有希望的结果，因为它们表现出较低的IC50值和对ACE的较大结合亲和力。之后，对两种有前途的ACEI类似物进行了200多个结构修饰，并再次从MLR，PLS模型和AutoDock中获得数据。然而，该过程的这一步骤还包括使用PyMOL [22]。最后，本文还介绍了的方法寻求到产生结构杂交种的依那普利-0.09 85.0 12.91.2[3]1.5 1.6咪达普利-0.04 92.3 6.201.7[3]2.0 2.1赖诺普利-1.23 96.7 5.821.2[3]1.2 1.22009年12月31日培哚普利-0.08 76.6 8.791.5[3]1.2 1.2喹那普利0.81 109 7.602.8 [3]2.0 2.1苎麻0.54 95.3 3.402.0 [3]1.9 2.0螺环内酯0.90 109 11.10.8 [3]0.9 0.9群多普利0.77 98.3 7.091.3 [3]1.2 1.3贝那普利0.62 102 1.701.7 [3]2.6 2.7西拉普利-0.48 92.5 6.421.9[3]1.9 1.9替莫普利0.89 115 2.693.6 [3]3.3 3.6CHEMBL100413 0.91 117 3.861.7 [27]2.4 2.5CHEMBL100826 1.14 120 9.582.3 [27]3.0 3.3CHEMBL101409 0.74 114 5.7411 [27]9.0 11.1CHEMBL317304 0.64 103 8.586.7 [27]6.1 7.4CHEMBL431052-0.38 86.6 12.4 3.5[27]2.1 2.3CHEMBL2111940 0.62 122 10.94.8 [27]3.2 3.6CHEMBL2112767-0.78 89.8 16.317[27]12.1 15.9CHEMBL2112768 0.62 122 19.83 [27]2.8 3.2CHEMBL2112769 0.61 119 12.97.7 [27]4.6 5.5[27日][27日]Log P（P分配系数）、AMR（摩尔活度）、DMo（偶极矩）。使用PreADMET [15]预测了五种最有希望的类似物CHEMBL2371228CHEMBL2371229-0.47-0.3871.980.32.2218.01.9[27]2300.71520.71983. 结果和讨论CHEMBL3037879-2.5068.810.2700459513J.A. Gonzalez Amaya等人医学信息学解锁19（2020）1003363IC50分为两个数据子集：训练集（前17种化合物，表1）和测试集（最后7种化合物，表1），用于估计模型应用于新ACEI类似物时的性能精度由MLR和PLS模型分别产生的方程如下：10：567下载0：328下载0：248下载0：045下载logP债券接受者在第一阶段，通过修饰依那普利中的R基团产生了19种不同的分子（图3）。考虑到依那普利的结构特征为两个氨基酸（ALA-PRO），进行了这些结构修饰。本研究中的假设是基于将丙氨酸残基修饰为另一种氨基酸（图3）。因此，分子的肽性质将保持不变，并且只有肽的性质是相同的。IC50粤ICP备09008888号-1粤00：074粤00：008粤（一）《经》0：984;《法》1311：4;《经》0：115R2¼0.96810：779600：27168logP20：05350logP-0：02308AMRFriday0：00584DMO卷零九百七十八;法五百一十一：九;史零七百四十一R2¼0.956（二）基于上述方程，可以观察到，两个模型都显示出高 的 R2和F值（R2>0.96）和低的s值，这表明它们表现出高的预测能力。然而，两者之间，MLR模型具有最高的统计质量。图图1和图2示出了实验IC 50（来自文献）与从MLR和PLS模型导出的训练集和测试集（表1）两者的预测IC 50之间的关系。两个图都示出了数据之间的几乎线性的关系，这表明两个数据子集都具有合适的行为。为了减少变异性，使用不同的训练集和测试集分区进行多轮交叉验证，以估计模型的预测性能。一旦建立了QSAR模型，根据前面提到的结构要求，设计了19种依那普利类似物（图3），其中包括一个末端羰基，一个作为电子受体的氧原子，一个适应酶分子几何形状的可电离官能团和一个作为氢的酰胺羰基。Fig. 1. 几种商业和非商业ACEI的实验IC50（来自文献）与根据MLR模型预测的IC50训练集和测试集数据点用于估计模型的预测能力。图二. 实验IC50（来自文献）与由PLS模型得出的几种商业和非商业ACEI的预测IC50之间的关系。训练集和测试集数据点用于估计模型的预测能力。图三. 在I期期间设计的依那普利类似物的结构模板，其中R-基团被不同的氨基酸残基取代。依那普利中的R-基团是甲基。J.A. Gonzalez Amaya等人医学信息学解锁19（2020）1003364�将评价ALA-残基对分子生物活性的影响。表2总结了来自I期的两种有前景的ACEI类似物的结构及其各自的IC50值这两个QSAR模型。如表2所示，类似物6和14显示出等于或低于依那普利的IC50表3预测的配体-锌相互作用（ZH）的两个最有前途的ACEI类似物从第一阶段和两个商业ACEI（依那普利和卡托普利）。还讨论了配体与酶通过分子对接的结合能。此外，委员会认为， 分子 对接 预测 的 优势结合配体与受体蛋白的模式[28]。该工具预测，相互作用晶体结构通过PyMOL预测的相互作用（英文）Captopril依那普利6 14当结合在一起时，一个分子相对于第二个分子的优选取向，进而预测这两个分子之间的结合亲和力[29]。受体蛋白ACE首先从蛋白质数据库（PDB）下载[30]，然后在AutoDock Vina中优化[19]。的优化算法非常高效，成功率达80%，18.485-8.673 8.3 8.5 8.0 8.025.718-5.981 5.6 5.1 5.5 4.933.532-3.628 3.5 3.6 3.5 3.644.876-5.181 4.8 4.5 5.1 5.153.989-4.047 4.0 4.2 4.3 3.9因为它考虑了化学相互作用的几个参数然后，为了确定进行分子对接所需的参数（穷举值、搜索区域和循环数），对ACE-赖诺普利复合物进行了系统分析。分子对接结合能（kcal/mol）能量（kcal/mol）-5.99-6.38-6.53-5.90-7.48-7.50-10.11-9.48卡 尔 评价 。 通 过 多个 GRID 排 列 调整 配 体 结合 位 点 ， 然后 通 过AutoDock Vina进行估计[20]。随后，测定酶与每个ACEI类似物之间的结合亲和力（kcal/mol）。表3显示了来自I期的两种最有希望的ACEI类似物和两种商品ACEI（依那普利和卡托普利）的结合亲和力，其中类似物6和14需要比两种商品ACEI更少的结合能。然后，为了更好地了解酶与来自I期的ACEI类似物之间的亲和力，通过PyMOL评估它们的配体-酶相互作用距离[22，30]。因此，有必要首先评估酶和已知的抗高血压药物如依那普利和卡托普利之间的相互作用。表3还显示了来自I期的两种最有希望的ACEI类似物和已知的抗高血压药（依那普利和卡托普利）的预测配体-锌相互作用（Zn 2+）。基于表3，可以观察到所有两种类似物具有与已知ACEI相似的相互作用长度。然而，必须注意的是，配体与酶中存在的某些氨基酸残基（如Tyr523、Ala354、Hys353、Hys513、Lys511和Tyr520）发生其他类型的相互作用[3]。之后，在阶段II期间，对类似物6和14进行结构修饰，以努力改善其结合亲和力和IC 50。总共设计了220个新分子，所有这些分子都保持了依那普利的结构模板。对于每种新的设计，计算分子描述符、IC50、结合能和配体相互作用长度。对这两种类似物所做的改变考虑到了Lip- inski的五分法则，该法则指出，当一种药物被释放时，分子符合以下标准：分子量500Da，LogP 5，不超过5个氢键供体和不超过10个氢键受体。首先，类似物6和14（图4）的R1基团被烷基取代，依次从甲基取代为癸基，以降低它们的极性并评估疏水类似物-酶相互作用。接下来，R2被连续地取代自表2来自I期的两种有前景的ACEI类似物的结构及其各自的IC 50值来自MLR和PLS模型。丙基至癸基。然后，同时对两个R组进行变更;从而评价了80个系统性结构变更。观察到，随着烷基取代基大小的增加，两种类似物的IC50均降低。考虑到目前的毒性分类表明，含有大量烃的化合物的毒性较低（1类），因此对两种官能团进行烷基化。接下来，还通过用羟基、胺和卤化物基团连续取代R2，将每个取代与前一步骤中对R1进行的取代相结合，探索了增加类似物极性的变化（图5）。羟基的加入导致IC50的降低，而芳香取代基的加入证明是不利的。然后，用烷基取代苯基进行了检查，其中结合亲和力的降低使得取代不利。然而，苯基的对位烷基化显著降低配体的抑制效力。另一方面，进行苯环的卤化以评估诱导效应是否增加配体-酶氢键。甲基卤化物的添加产生最好的结果，IC50为0.009，并且结合亲和力增加（图1A和1B）。6和7以及表4）。此外，所有新设计获得的分配系数均小于5，因此表明它们不应表现出生物利用度问题。 图 7显示了两种新的类似物，具有最有希望的抗-II期高血压活动最后，通过PreADMET对I期和II期有前景的类似物进行了计算机模拟药物安全性评估[15]。在本研究中，通过模拟生长抑制、水生物种繁殖、啮齿动物致癌性和细菌致突变性试验评价毒性[15]。表4显示了所有四种有希望的类似物和依那普利的毒性结果。对生态毒性的评估表明，来自II期的类似物（20和21，图7）的生态毒性比依那普利小得多，而来自I期的类似物（6，14，表2）与依那普利没有表现出显著的Ames试验表明，只有类似物6具有致突变性.最后，所有四种类似物和依那普利在小鼠中呈现阴性致癌性，而仅发现类似物14和21在大鼠中呈阴性致癌性。基于这些结果，可以推断芳环类似物21的量将产生较少的X1C化合物。结构预测IC50（MLR）（nM）采用PLS预测的IC50（nM）同样地，表4中呈现的结果显示类似物20和21显示出与酶的更大亲和力、更低的IC50和更可接受的6 1.3 1.314 1.1 1.1与依那普利和卡托普利相比， 因此，可以得出结论，这两种类似物表现出有前途的抗高血压活性，根据在计算机上评估的参数，因此，应在体外和体内合成和评估，以研究其作为未来的抗高血压药物的可行性J.A. Gonzalez Amaya等人医学信息学解锁19（2020）1003365见图4。 对类似物6和14进行第一结构修饰。图五. 对类似物6和14进行另外的修饰，以评估取代芳环的影响。见图6。 对类似物6和14进行另一组修饰以评估取代脯氨酸环的影响。J.A. Gonzalez Amaya等人医学信息学解锁19（2020）1003366---见图7。2期设计的两种最有前途的依那普利类似物的结构。类似物20的特征在于Meta取代，而类似物21的特征在于对位取代。表4通过MLR QSAR模型、通过分子对接的配体-酶分子间能量和PreADMET对依那普利和I期和II期最有希望的ACEI的毒性评估预测IC50能量（kcal/mol）aEX实验IC50 [3]。4. 结论建立了依那普利类似物抗高血压活性的MLR和PLS QSAR模型。这两个模型都证明了统计质量，产生的r2值大于0.97，相对较高的F-值和低S值。这些模型，连同分子对接，被用来预测200多个新的ACEI类似物的结合亲和力和抗高血压活性。那些呈现对位和Meta三氟甲基芳族取代和N，N-二烷基脂肪族酰胺的化合物被证明是最好的候选物。最有前途的ACEI类似物是20和21，因为它们的IC50为0.009 nM，结合亲和力分别为8.90和9.30 kcal/mol，与依那普利（IC50为 1.2 nM，结合能为7.50 kcal/mol）相比，IC 50为1.2 nM，结合能为7.50 kcal/mol。对于毒性评估，两种类似物的毒性均低于依那普利，并且在计算机模拟药物安全性研究中均显示为无致突变性。然而，只有21种被证明对大鼠和小鼠细胞系均无致癌性，而20种仅对小鼠细胞系无致癌性。因此，可以广泛地得出结论，计算机模拟方法可能有助于设计和发现比目前使用的具有更大生物活性的新的抗高血压药物。伦理声明N/A竞合利益未宣布确认这项工作得到了大学研究副校长的资助 El 博斯克 PCI-2015-8218Disen~o defarmacos anti-hipertensivos（IECAS）por una metodología QSAR.附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2020.100336。引用[1] Melaniejo，J.D.; Maestre，G. E.的; Thijs，L.; Asayama，K.; Boggia，J.;Casiglia，E.; Hansen，T. W的; Imai，Y.; Jacobs，L.; Jeppesen，J.; 2017年3大洲10个人群中常规和动态高血压的患病率、治疗和控制率。高血压70（1），50-58。DOI：10.1161/Hypertensionaha.117.09188.[2] EX PASy 生 物 信 息 学 资 源 门 户 。 酶 条 目 ： 3.4.15.1 。 https ： //enzyme.expasy.org/EC/3.4.15.1网站。[2019年9月11日访问]。[3] 放大图片作者：Reulska K，Stanisz B，Reulski M，Murias M.如何设计一个有效的 ， 特 异 性 的 ， 稳 定 的 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 。 今 日 药 物 发 现 2014;19（11）：1731-43。https://doi.org/10.1016/j.drudis.2014.06.026网站。[4] CharriaGarcíaDJ ， GuerraLeo�nPA ， ManzurJattinF ， LlamasJim�enezA ，RodriguezGuerreroNI，SandovalReyesNF，MelanijoRojasE. 心血管疾病的治疗。In：Textode Cardiología; Sociedad coloriana de cardiología ycirugía cardiovascular;2007. p.1072-6 Bogo ta。[5] 口香糖JG。ACE抑制剂在治疗心血管疾病中的用途。美国药学1992; NS 32（6）：62-70。[6] 耶尔马兹岛血管紧张素转换酶抑制剂诱发咳嗽。土耳其人Thorac. J.2019;20（1）：3642。https://doi.org/10.5152/TurkThoracJ.2018.18014网站。[7] Venal GA，Cassano N，Coco V，De Simone C.血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂引起的湿疹反应。Enalapril6142021MLR QSAR模型预测IC50 nM（MLR）1.2（1.2）a1.31.10.0090.009分子对接分子间-7.50-10.11-9.48-8.90-9.30毒性PreADME藻类_在Carcino_大鼠Carcino_小鼠水蚤_在Ames_测试0.0263535阳性阴性0.132963非诱变0.0547759阳性阴性0.521971非诱变0.0443204负 负 0.411032非诱变0.0002601阳性阴性0.000911非诱变0.0005878负负0.0023671非诱变J.A. Gonzalez Amaya等人医学信息学解锁19（2020）1003367Immunopharmacol Immunoto Xicol 2013;35（3）：447-50.https://doi.org/10.3109/08923973.2013.79799.[8] Wilin KL，Czupryn MJ，Mui R Mui，Renno A，Murphy JA.血管紧张素转换酶抑制剂诱导的小肠血管性水肿：病例报告和文献回顾J PharmPract 2018;31（1）：99-103。https://doi.org/10.1177/0897190017690641网站。[9] Carpenter KA，Cohen DS，Jobell JT，Huang X.深度学习和虚拟药物筛选。FutureMed Chem 2018;10（21）：2557-67。https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0314.[10] 艾库尔，马丁内斯-哈克特使用基于生物传感器的蛋白质相互作用分析确定半最大抑制浓度。Anal Biochem2016;（508）：97-103.https://doi.org/10.1016/j.ab.2016.06.025网站。[11] San Juan AA，Cho S-J.血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的3D-QSAR研究：高血压药 物 的 分 子 设 计 。 BullKorChemSoc2005;26 （ 6 ） ： 952-8.https://doi.org/10.5012/bkcs.2005.26.6.952网站。[12] 张文生，张文生，等.血管紧张素转换酶抑制剂的结构与活性关系研究.北京：人民卫生出版社，2000; 印度生物化学&生物物理学杂志1985;22：318-20。PMID：3009312。[13] 严伟，林刚，张荣，等。不同生物活性抑制肽与血管紧张素转换酶分子机制的三维定量构效关系和分子动力学模拟研究。J Mol Liq 2020. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2020.112702网站。[14] Sagardia I，Roa-Ureta RH，Bald C.一种新的血管紧张素I转换酶抑制寡肽的定量构效 关 系 模 型 。 食 品 化 学 2013;136 （ 3-4 ） ： 1370-6 。 网 址 ： //doi.org/10.1016/j.foodchem.2012.09.092。[15] Lee SK，Lee IH，Kim HJ，Chang GS，Chung JE，No KT. PreADME方法：基于网络的程序，用于快速预测物理化学，药物吸收和药物样性质。In：Ford M，Livingstone D，John D，de Waterbeend，Van H，editors. EuroQSAR 2002设计药物和作物保护剂：过程、问题和解决方案。Boston，Massachusetts：BlackwellPublishing Inc.p. 218- 420[16] Hanwell MD，Curtis DE，Lonie DC，Vandermeersch T，Zurek E，HutchisonGR. Avogadro：an advanced semantic chemical editor，visualization，and analysisplatform. J Cheminf 2012;4（1）：17.https://doi.org/10.1186/1758-2946-4-17网站。[17] Tetko IV，GasteigerJ， Todeschini R，Mauri A，Livingstone D，Ertl P，Palyulin VA，Radchenko EV，Zefirov NS，Makarenko AS，et al.虚拟计算化学实验室J Comput Aided Mol Des 2005;19（6）：453-63.https://doi.org/10.1007/s10822-005-8694-y。[18] SushkoI，NovotarskyiS，KornerR，PandeyAK，RuppM，TeetzW，BrandmaierS，Abdelaziz A，Prokopenko VV，Tanchuk VY，et al. Onlinechemical modeling environment（OCHEM）：web platform for data storage，model development and化学信息的发布 J Comput Aided Mol Des 2011;25（6）：533-54.https://doi.org/10.1007/s10822-011-9440-2。[19] Morris GM，Huey R，Lindstrom W，Sanner MF，Belew RK，Goodsell DS，Olson AJ. AutoDock4和AutoDockTools4：具有选择性受体灵活性的自动对接。JComput Chem 2009;30（16）：2785-91.https://doi.org/10.1002/jcc.21256.[20] Santos-Martins D，Forli S，Ramos MJ，Olson AJ. AutoDock4Zn：一种改进的AutoDock力场，用于小分子与锌金属蛋白的对接 J ChemInf Model 2014;54（8）：2371-9。https://doi.org/10.1021/ci500209e网站。[21] Watts KS，Dalal P，Murphy RB，Sherman W，Friesner RA，Shelley JC.ConfGen：一种有效生成生物活性构象的构象搜索方法JChem Inf Model2010;50（4）：534-46. https://doi.org/10.1021/ci100015j网站。[22] 德拉诺WL。PyMOL分子图形系统。 2002年[加利福尼亚州圣卡洛斯]。[23] 孟晓英，张宏新，梅泽明，崔明. 分子对接：基于结构的药物发现的有力途径。Curr Comput Aided Drug Des 2011;7（2）：146-57。https://doi.org/10.2174/157340911795677602网站。[24] Roy K，Kar S，Das RN.了解QSAR在制药科学和风险评估中的应用基础。Academic Press，an imprint ofElsevier; 2015.[25] 帕特里克·格雷厄姆湖药物化学导论。第五版O X ford：O X fordUniversity Press;2013。第五版-Graham L. 帕特里克[26] LopezA，SantosMD，GarcíaMJ. Modelos口 服 给 药药 物（ SIMCYP® ） ： estatinas.FarmaJournal2017;2 （ 2 ） ： 69-79.https://doi.org/10.1111/1755-5922.12094。[27] Kim S，ChenJ， Cheng T，Gindulyte A，HeJ， He S，Li Q，Shoemaker BA，Thiessen PA，Yu B，Zaslavsky L，ZhangJ， Bolton EE. PubChem 2019更新：改 进 化 学 数 据 的 访 问 。 核 酸 研 究 2019;47 （ D1 ） ： D1102-9 。https://doi.org/10.1093/nar/gky1033.[28] Mandal S ， Moudgil M ， Mandal SK. 合 理 的 药 物 设 计 。 欧 洲 药 理 学 杂志2009;625（1-3）：90-100。https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.06.065网站。[29] Ferreira L，dos Santos R，Oliva G，Andricopulo A.分子对接与基于结构的药物设计策略。分子2015;20（7）：13384-421.https://doi.org/10.3390/molecules200713384。[30] Natesh R，Schwager SLU，Sturrock ED，Acharya KR.人血管紧张素转换酶赖诺普利复合物的晶体结构。Nature 2003;421（6922）：551-4.https://doi.org/10.1038/nature01370网站。[31] 作者声明：A. AutoDock Vina：通过新的评分功能、高效优化和多线程提高对接 的 速 度 和 准 确 性 。J Comput Chem 2010;31 （ 2 ） ： 455-61.https://doi.org/10.1002/jcc.21334网站。