蛋白质相互作用网络的建模及其灵活性分析

理论计算机科学电子笔记229（2009）3-10www.elsevier.com/locate/entcs蜂窝信令的敏捷建模（邀请论文）Vincent Danos文森特·达诺斯2，1英国爱丁堡大学信息学院摘要我们用一个简单的例子来说明如何使用基于规则的方法来建模蛋白质相互作用网络，允许快速将模型放在一起（易于表达），并快速修改它们（易于表达）。的变化）。关键词：修饰，共价修饰，级联，Huang-Ferell模型1引言本说明的目的是证明一个结构化的和基于规则的方法来模拟细胞信号的灵活性。虽然这种方法在感兴趣的生物系统是高度组合的时候特别有用，但我们将使用一个直觉可以轻松掌握的具体而言，我们将：- 从可逆共价修饰的基本动机开始[8];- 获得级联的Huang-Ferell模型的基于规则的版本[10];- 并重新连接我们的级联来说明这是多么容易做到。尽管这个级联很简单，但它已经产生了大约600种不同的物种，用传统的基于反应的方法来指定是冗长乏味的，修改更是如此。事实上，我们提倡的方法的主要优点之一是避免了传统方法的组合爆炸。一个更复杂的例子，说明了这一点，在壮观的方式可以找到参考。[3]的第11段。1电子邮件：vdanos@inf.ed.ac.uk2本说明包括与JeanKrivine（HarvardMedicalSchol）、J′eromeFeret（E′cole Normale）的合作Su p′ericum，INRIA），WalterFontana（Har vard MedicalS ch ool）和RussellHarmer（CNRS，Uni versit′eParis-Diderot）。本说明的前一版本出现在CMSE 2007会议的会议记录中。1571-0661 © 2009 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2009.07.0704诉Danos/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 229（2009）3up在这方面，人们还考虑了模型的因果分析，本说明将不讨论这一专题。其他使用进程代数语言的方法[12，1，11，5，2]原则上可以做得很好，但事实上它们需要枚举进程的所有可能的内部状态。那些基于二进制通信模型的系统需要在进程内部状态中进行更多编码，这使得问题更加严重。基于规则的语言，如Kappa [6] -我们在这里使用，或BioNetGen语言[9]以更自然和直观的方式描述生物相互作用，因此也具有明显的实际优势。2可逆修改Kappa中的系统描述由代理和规则的集合组成。一个因子有一组位点，这些位点可能具有内部状态，通常用于表示磷酸化和其他翻译后修饰，也可能与其他位点结合，以表示复合物的形成。规则描述了智能体关联、分离或被修改的条件。也可以删除或创建代理。这个理想化的库允许模拟参与细胞信号传导的相互作用的实质部分。在我们的第一个例子中，我们只需要三种类型的代理：激酶K，目标T具有两个可磷酸化位点x和y，以及磷酸酶P。在规则级别，磷酸化事件可以分解为三个基本事件：- K在位点x或y结合其靶 T，- K可以（但不需要）磷酸化它所结合的位点- K与T解离。这转化为以下四个规则（T中每个站点两个规则）：K（a），T（x）参与者K（a1），T（x1）K（a1），T（x1）→K（a1），T（x1）u pK（a），T（y）参与者K（a1），T（y1）K（a1），T（y1）→K（a1），T（y1）在我们这里使用的文本符号中，内部状态显示为它们所连接的位点的下标u（未磷酸化）和p（磷酸化）;键表示为跨代理的共享上标，以指示链接的两个端点。双箭头表示可逆规则。规则的左侧指定触发规则的条件，而右侧指定更改 左边提到的代理人。因此，第二个反应表明，当激酶在x处与其靶点结合时，该位点可能被磷酸化。请注意，代理的站点不需要全部出现在规则中，例如在第一个上面的规则，T没有提到y。同样，如果一个网站被提及，它的内部状态可能是不具体的，例如，在同一个第一规则中，人们不会说x是否在诉Danos/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 229（2009）35upuT是否被磷酸化。这就是磷酸酶P的作用，它解除了K的作用，被描述为：一套完全相似的规则P（a），T（x）参与P（a1），T（x1）P（a1），T（x1）→P（a1），T（x1）p uP（a），T（y）参与P（a1），T（y1）P（a1），T（y1）→P（a1），T（y1）我们获得的规则集是一个在细胞信号转导中具有许多变化的循环基序[8]。请注意，Kappa的细粒度符号迫使我们明确我们的机械选择。例如，我们选择将K对T的磷酸化视为一种多位点磷酸化的其他变体涉及一种“进行性”机制，即同一激酶可以修饰其靶点的几个位点而不释放我们还假设K与T结合和解离，与它所结合位点的内部状态无关。同样，人们可以选择不同的。3级联我们现在将这个简单的基序安排在一个级联中，其中RAS激活RAF，RAF激活MEK，MEK又激活ERK;每个中间体都有一个专门的磷酸酶，按出现的顺序是PP 2A 1、PP2A2和MKP 3。规则集的层次结构反映在其联系图中（图1）。这个联系图是一个带有站点的图，它是规则集的有用摘要：每个代理类型有一个节点，可以通过规则连接的任何两个站点都是连接的， 任何可修改的网站都是如此。我们的级联规则将自然地分成三组，每组都非常相似到上一节中考虑的规则集第一组涉及RAS激活RAF（前提是RAS处于活动状态）：RAS（S1S2），RAF（xu）→RAS（S1S21），RAF（x1）RAS（S1S21），RAF（x1）→RAS（S1S21），RAF（x1）u pRAS（S1S21），RAF（x1）→RAS（S1S2），RAF（x）6诉Danos/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 229（2009）385~u！1)在1（T185~p！1）@pppppPP2A1（s1），RAF（x1）→PP2A1（s1），RAF（x1）pupupppupuppPP2A2（s1），MEK（S2221）→PP2A2（s1），MEK（S2221）PP2A2（s1），MEK（S2181）-PP2A2（s1），MEK（S2181）T185Y187ERKRas（S1S2~gtp），Raf（x~u）→ Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x~u！1)@1 Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x~u！1）-> Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x~p！1）@1 Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x！1)-> Ras（S1S2-gtp），Raf（x）@1 PP2A1（s），Raf（x-p）-> PP2A1（s！1），Raf（x~p！1)@1PP2A1（s！1），Raf（x~p！1)-> PP2A1（s！1），Raf（x~u！1)@1PP2A1（s！1），Raf（x！1)-> PP2A1（s），Raf（x）@1Raf（x~p），MEK（S222~u）→ Raf（x~p！1）、MEK（S222~u！1)@1 Raf（x~p！1）、MEK（S222~u！1)-> Raf（x~p！1）、MEK（S222~p！1)@1 Raf（x~p！1）、MEK（S222！1)-> Raf（x~p），MEK（S222）@1Raf（x~p），MEK（S218~u）→ Raf（x~p！1）、MEK（S218~u！1)@1 Raf（x~p！1）、MEK（S218~u！1)-> Raf（x~p！1）、MEK（S218~p！1)@1 Raf（x~p！1）、MEK（S218！1)-> Raf（x~p），MEK（S218）@1 PP2A2（s），MEK（S222~p）-> PP2A2（s！1）、MEK（S222~p！1)@1 PP2A2（s！1）、MEK（S222~p！1)-> PP2A2（s！1）、MEK（S222~u！1)@1 PP2A2（s！1）、MEK（S222！1)->PP2A2（s），MEK（S222）@1 PP2A2（s），MEK（S218-p）-> PP2A2（s！1）、MEK（S218~p！1)@1 PP2A2（s！1）、MEK（S218~p！1)-> PP2A2（s！1）、MEK（S218~u！1)@1 PP2A2（s！1）、MEK（S218！1)-> PP2A2（s），MEK（S218）@1 MEK（s，S218-p，S222-p），ERK（T185-u）-> MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（T1MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（T185~u！1）-> MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERKSMKP31sS218S222RAFMEKSPP2A2MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（T185！1)-> MEK（s，S218~p，S222~p），ERK（T185）@1MEK（s，S218~p，S222~p），ERK（Y187~u）→ MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187~u！1)@1 MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187~u！1)-> MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187~p！1)@1 MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187！1)-> MEK（s，S218-p，S222-p），ERK（Y187）@1 MKP3（s），ERK（T185-p）-> MKP3（s！1）、ERK（T185~p！1)@1MKP 3（s！1）、ERK（T185~p！1)-> MKP 3（s！1）、ERK（T185~u！1)@1 MKP 3（s！1）、ERK（T185！1)-> MKP3（s），ERK（T185）@1 MKP3（s），ERK（Y187-p）-> MKP3（s！1）、ERK（Y187~p！1)@1 MKP 3（s！1）、ERK（Y187~p！1)-> MKP 3（s！1）、ERK（Y187~u！1)@1 MKP 3（s！1）、ERK（Y187！1)->MKP3（s），ERK（Y187）@1SPP2A1XRasS1s2Fig. 1. 典型RAS级联的接触图，以及RAF、MEK和ERK的完全磷酸化形式的水平的时间演变;初始状态具有300个活性RAS，1000个激酶RAF、MEK和ERK，全部未磷酸化，以及200个磷酸酶PP 2A 1、PP 2A2和MKP 3;所有速率均设置为1。以及PP2A1对RAF的失活：PP2A1（s），RAF（xp）→PP2A1（s1），RAF（x1）p uPP2A1（s1），RAF（x1）→PP2A1（s），RAF（x）第二组涉及通过活化RAF活化MEK：RAF（xp），MEK（S222u）→RAF（x1），MEK（S2221）RAF（x1），MEK（S2221）→RAF（x1），MEK（S2221）RAF（x1），MEK（S2221）→RAF（xp），MEK（S222）RAF（xp），MEK（S218u）→RAF（x1），MEK（S2181）RAF（x1），MEK（S2181）→RAF（x1），MEK（S2181）RAF（x1），MEK（S2181）→RAF（xp），MEK（S218）以及通过PP2A2使MEK失活：PP2A2（s），MEK（S222p）→PP2A2（s1），MEK（S2221）p uPP2A2（s1），MEK（S2221）→PP2A2（s），MEK（S222）PP2A2（s），MEK（S218p）→PP2A2（s1），MEK（S2181）p uPP2A2（s1），MEK（S2181）→PP2A2（s），MEK（S218）诉Danos/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 229（2009）37uupp第三组通过活化的MEK处理ERK的活化：MEK（s，S218p，S222p），ERK（T185u）→MEK（s1，S218p，S222p），ERK（T1851）MEK（s1，S218p，S222p），ERK（T1851）→MEK（s1，S218p，S222p），ERK（T1851）u pMEK（s1，S218p，S222p），ERK（T1851）→MEK（s，S218p，S222p），ERK（T185）MEK（s，S218p，S222p），ERK（Y187u）→MEK（s1，S218p，S222p），ERK（Y1871）MEK（s1，S218p，S222p），ERK（Y1871）→MEK（s1，S218p，S222p），ERK（Y1871）u pMEK（s1，S218p，S222p），ERK（Y1871）→MEK（s，S218p，S222p），ERK（Y187）以及MKP3对ERK的失活：MKP3（s），ERK（T185p）→MKP3（s1），ERK（T1851）MKP3（s1），ERK（T1851）→MKP3（s1），ERK（T1851）p uMKP3（s1），ERK（T1851）→MKP3（s），ERK（T185）MKP3（s），ERK（Y187p）→MKP3（s1），ERK（Y1871）→MKP3（s1），ERK（Y1871）→MKP3（s1），ERK（Y1871）p uMKP 3（s1），ERK（Y1871）→MKP 3（s），ERK（Y187）上面的MEK激活组有六个规则（两个绑定，两个修改和两个解绑定），它们指定了RAF激活MEK的方式。特别是，RAF可以结合MEK（1）与我们的第一个例子一样3.1仿真给定每个规则的速率，规则集确定连续时间马尔可夫链。马尔可夫链的状态X是一组代理，其站点处于各种内部和绑定状态。给定规则适用的可能性与其X中的实例总数乘以规则在没有绑定或内部状态的特定情况下，在重复化学反应（又称多集重写或Petri网）的情况下，上述语义被称为在我们的特定模型的情况下，我们得到的模拟显示了典型的级联行为，其中每个连续的层级依次上升，有轻微的延迟，几乎没有传入信号可以激活（即双磷酸化）ERK几乎完全处于稳态（图11）。①的人。8诉Danos/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 229（2009）3pppppp4相同的级联重新布线现在假设一些数据表明，RAF与MEK结合的位点与MEK结合的位点相同。这在图2所示的变体接触图中RAF到MEK的重新布线中表示。要修改原始模型并获得新情况的模型，所要做的就是替换描述相互作用的六条规则（四）有四种说法，一种说法是：有四Ras（S1S2~gtp），Raf（x~u）→ Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x~u！1)@1 Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x~u！1）-> Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x~p！1）@1 Raf_op' Ras（S1S2~gtp！1），Raf（x！1)-> Ras（S1S2-gtp），Raf（x）@1 PP2A1（s），Raf（x-p）-> PP2A1（s！1），Raf（x~p！1)@1PP2A1（s！1），Raf（x~p！1)-> PP2A1（s！1），Raf（x~u！1)@1PP2A1（s！1），Raf（x！1)-> PP2A1（s），Raf（x）@1Raf（x~p），MEK（s）→ Raf（x~p！1）、MEK（s！1)@1Raf（x~p！1）、MEK（s！1)-> Raf（x~p），MEK（s）@1Raf（x~p！1）、MEK（S222~u，s！1)-> Raf（x~p！1）、MEK（S222~p，s！1)@1Raf（x~p！1）、MEK（S218~u，s！1)-> Raf（x~p！1）、MEK（S218~p，s！1)@1SMKP3T185Y187ERKMEK#Raf（x~p），MEK（S222~u）-> Raf（x~p！1）、MEK（S222~u！1）@1# Raf（x~p！1）、MEK（S222~u！1)-> Raf（x~p！1）、MEK（S222~p！1)@1 # Raf（x~p！1）、MEK（S222！1)->Raf（x~p），MEK（S222）@1#Raf（x~p），MEK（S218~u）-> Raf（x~p！1）、MEK（S218~u！1）@1# Raf（x~p！1）、MEK（S218~u！1)-> Raf（x~p！1）、MEK（S218~p！1)@1 # Raf（x~p！1）、MEK（S218！1)->Raf（x~p），MEK（S218）@1PP2A2（s），MEK（S222-p）-> PP2A2（s！1）、MEK（S222~p！1)@1 PP2A2（s！1）、MEK（S222~p！1）->PP2A2（s！1）、MEK（S222~u！1）@1 PP2A2（s！1）、MEK（S222！1)-> PP2A2（s），MEK（S222）@1 PP2A2（s），MEK（S218-p）-> PP2A2（s！1）、MEK（S218~p！1)@1 PP2A2（s！1）、MEK（S218~p！1）->PP2A2（s！1）、MEK（S218~u！1）@1 PP2A2（s！1）、MEK（S218！1)-> PP2A2（s），MEK（S218）@1MEK（s，S218~p，S222~p），ERK（T185~u）→ MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（T185~u！1)@1 MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（T185~u！1)-> MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（T185~p！1)@1 MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（T185！1)-> MEK（s，S218-p，S222-p），ERK（T185）@1 MEK（s，S218-p，S222-p），ERK（Y187-u）-> MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187~u！1)@1 MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187~u！1)-> MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187~p！1)@1 MEK（s！1、S218~p、S222~p）、ERK（Y187！1)-> MEK（s，S218-p，S222-p），ERK（Y187）@1 MKP3（s），ERK（T185-p）-> MKP3（s！1）、ERK（T185~p！1)@1MKP 3（s！1）、ERK（T185~p！1)-> MKP 3（s！1）、ERK（T185~u！1)@1 MKP 3（s！1）、ERK（T185！1)-> MKP3（s），ERK（T185）@1 MKP3（s），ERK（Y187-p）->MKP3（s！1）、ERK（Y187~p！1)@1 MKP 3（s！1）、ERK（Y187~p！1)-> MKP 3（s！1）、ERK（Y187~u！1)@1 MKP3（s！1）、ERK（Y187！1)-> MKP3（s），ERK（Y187）@1SSPP2A1S218S222RAFXRasS1s2SPP2A2图二. 主题的一个变体：RAF现在与ERK竞争，在网站s上绑定，正如四个新规则取代六个旧规则所表达的那样。 因此ERK不再被激活。RAF（xp），MEK（s）→RAF（x1），MEK（s1）RAF（x1），MEK（s1）→RAF（xp），MEK（s）RAF（x1），MEK（S222u，s1）→RAF（x1），MEK（S222p，s1）RAF（x1），MEK（S218u，s1）→RAF（x1），MEK（S218p，s1）作为修饰的结果，级联不再以持续的方式激活ERK（图2）。这种行为的原因可能是RAF和ERK在MEK[In事实上，真正的原因是微妙的，与我们选择描述MEK如何从ERK分离的两个特定规则有关。两者都需要MEK被双重磷酸化。因此，如果PP 2A 2使两个MEK位点中的任何一个去磷酸化，而MEK连接到ERK上，那么MEK和ERK将不再能够分离！这是真在原始模型和变体中。然而，在原始模型中，PP2A2总是可以分离，RAF取代它的位置，然后再磷酸化它的底物MEK，这样MEK最终可以分离。在RAF不能接近与ERK连接的MEK的变体中并非如此，因为MEK使用相同的位点s来结合下游ERK和上游RAS。这表明由规则集引起的行为是多么微妙。诉Danos/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 229（2009）395结论那么，基于规则的方法在灵活性方面如何比较呢？就像耳朵说的-在我们所考虑的模型中，产生的物种数约为600个（计算可达复合体数的技术已在参考文献[4]中得到发展）。如果把所有的组合都考虑进去，一个离散的模型就已经很大了，因为这样的模型只知道无结构实体之间的反应。因此，像我们所做的这样的变化可能会非常乏味，事实上，对于更大的例子来说，这是不可能的。另一方面，如果模型没有考虑到所有可能性，修改，因为无论是什么是重要的变化之前仍然是如此之后这是未知的，人们不得不再次猜测。基于进程代数的符号记录了每个代理本身的行为（这就是为什么它们被称为以进程为中心的），这也会产生上面描述的那种变化不太容易操作-而且必须模拟内部状态的单调乏味仍然是一个问题。还要注意，这里只考虑了一个简单的例子，使用规则获得的灵活性增益在较大的模型中更为明显[3]。它对于那些人们知道得较少，并且对于具体机制的存在存在更大的不确定性的情况，也可能更有用，因为这些情况肯定会对模型的结构产生许多变化有待探索引用[1] 卡尔代利湖，膜结石，在：生物CONCUR 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