新型抗精神病药物的设计与合成

埃及基础与应用科学杂志4（2017）270完整文章新型偶氮染料/席夫碱/查尔酮衍生物的设计、合成、光谱表征及抗精神病作用研究Chandravadivelu Gopia，b，Vedula Girija Sastryc，Magharla Dasaratha Dhanarajua，a研究实验室，GIET药学院，Rajahmundry，Andhra Pradesh 533296，印度b贾瓦哈拉尔·尼赫鲁科技大学制药科学与技术学院，Kakinada，Andhra Pradesh 533003，印度c 印度安得拉邦维萨卡帕特南安得拉邦大学药学院，邮编530017阿提奇莱因福奥文章历史记录：2016年12月26日收到2017年10月7日收到修订版，2017年2017年10月22日在线发布关键词：设计MVD抗精神病药X射线晶体学A B S T R A C T本研究的目的是设计、合成并评价一组新的（5-（10-（3-N，N-二甲氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）-1，3，4-噻二唑-2-基）偶氮染料/席夫碱/查耳酮衍生物的抗精神病活性新合成的化合物的结构经FT-IR、1HNMR、质谱和元素分析表征每种化合物在氟哌啶醇诱导的木僵金属棒试验中均显示出优异的抗精神病活性所得结果与对接研究一致在合成的衍生物中，化合物2-氨基-6-（3-羟基-4-甲基苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮（GC 8）表现出高的木僵诱导效力因此，GC 8的衍生物被认为是合成的化合物中有效的抗精神病药物。©2017曼苏拉大学。由爱思唯尔公司制作和主持这是一篇开放获取的文章，CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍多巴胺受体负责几种功能，例如精细运动控制、情感、学习、认知、愉悦、感觉、动机、记忆和神经内分泌行为、运动等的调节，[1]的文件。多巴胺能受体作用的一些变化在许多疾病中产生，如帕金森症、精神病、精神分裂症、神经变性、药物滥用、妄想和幻觉等，[2]的文件。这些受体主要分为D1-5。它们属于G蛋白偶联受体类[3，4]。在这里，D1和D5受体被称为D1家族成员，而D2、D3和D4受体被称为D2家族成员[5]。两个家族都与G蛋白偶联，并阻滞腺苷酸环化酶[6，7]。随着一些证据表明D6和D7多巴胺受体存在的可能性，但这种类型的受体尚未得到有力的证明。通常，这些受体作为同二聚体、异二聚体或更高级的寡聚体等结合到质膜[8]的一项建议。它已被用于不同的精神疾病，也被认为是一些非精神病性障碍[9]。 用于治疗精神病问题的药物被称为抗精神病药物（或神经安定药），主要分为两类。早期的抗精神病药物被称为典型或经典*通讯作者。电子邮件地址：mddhanaraju@yahoo.com（医学博士）Dhanaraju）。抗精神病药，而目前可用的药物被认为是第二代或非典型抗精神病药。这两种类型的抗精神病药物都倾向于阻碍大脑多巴胺通路中的受体大多数抗精神病药物具有显著的副作用，如烦躁不安、帕金森综合征、迟发性运动障碍、催乳素缺乏、镇静、易怒、高泌乳素血症、性功能障碍和ADHD症状、抑郁、嗜睡症、焦虑、食欲改善、肥胖威胁、偏执、攻击性、精神分裂、糖尿病（2型）、静坐不能、锥体外系综合征和月经困难[11]。因此，需要鉴定新的多巴胺受体拮抗剂以有效地治疗神经疾病。近年来，科学家们对新药的设计有了极大的认识，这种新药需要花费更少的时间，更高的效力和更低的成本来制备针对各种健康问题的有效药物分子。快速、高通量的药物发现方法是提高药物在动物模型中治疗价值的必由之路。分子对接是利用Molegro Virtual Docker（MVD）快速测量目标分子与靶向受体的生物活性的方法之一。 在MVD的支持下，我们发现了一系列新的化合物，被称为有效的多巴胺通路抑制剂，并且由于存在可信的噻二唑和吩噻嗪核作为分子结构的一部分，因此副作用最小。本研究为新型偶氮染料/席夫碱/查尔酮https://doi.org/10.1016/j.ejbas.2017.10.0032314- 808 X/©2017曼苏拉大学。由爱思唯尔公司制作和主持这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表埃及基础与应用科学杂志杂志主页：www.elsevier.com/locate/ejbasC. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287271衍生物及其抗精神病活性。用红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析对合成的化合物进行了结构表征。2. 材料和方法2.1. 分子对接虚拟筛选在药物发现过程中发挥着重要作用，该过程涉及从大型库中快速搜索可能与药物靶标（蛋白质或酶）具有更多化学结合的微血管密度是检测配体与受体结合能力的有力工具。在我们开始对接过程之前，如图1所示，从蛋白质库中收集人多巴胺D2受体模板。在ChemDraw 中构建了 26 种不同配体的设置（表1 ），并使用molegro虚拟软件将2D结构转换为3D结构[12]。通过分子目标函数和MVD中的建模者评分从能量最小化中选择配体的最佳3D结构[13，14]。并对各配体的吸收、分布、代谢和排泄等性质选择最佳构象并用于预测受体和配体之间的键合结果表明，26种化合物中约有10种（表2）能够与受体氨基酸的活性位点完美结合 它还帮助我们基于分子对接得分、重排得分和与DA的氢键结合能从分子束中找出优先合成分子的顺序。对接研究途径如图所示。 二、2.2. 化学原材料和溶剂购自Ranbaxy、Sigma-Alrich、Ranchem公司。制备的类似物的熔点以开放毛细管法在Elec trothermal 9100熔点装置上记录用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）在4000 ~ 400 cm-1范围内对合成化合物的官能团进行了表征。质子数在Bruker 1H NMR光谱上从化学位移（d）记录类似物中存在的化合物的分子量在Perkin Elmer 2400 CHN元素分析仪上进行元素分析2.2.1. 4-（苯基氨基）苯甲酸的合成（方案-I）苯胺（0.1mol，9.3ml），对氯苯甲酸（0.1mol，15.6 01 mol，1.38g）和0.63g铜线溶解在30 ml含有约250 ml容量的N，N -二甲基甲酰胺（DMF）的圆底烧瓶中。将混合物在20-25 °C下搅拌30分钟。将烧瓶装配有回流冷凝器，并在80 °C下加热4小时，偶尔摇动。过滤粗品4-（苯基氨基）苯甲酸，用少量冷水洗涤并从乙醇中结晶。2.2.2. 10 H-吩噻嗪3-羧酸的合成将4-（苯基氨基）苯甲酸（0.01摩尔，2.13克）的乙醇溶液滴加到硫（0.01摩尔，0.32克）和碘（0.01摩尔，1.26克）的混合物中。摇动混合物直到它变成溶液。将溶液置于约250容量的圆底烧瓶中，并安装有回流冷凝器。将混合物在水浴上回流约3小时，偶尔振摇。用真空泵分离粗品10H-吩噻嗪3-羧酸，用少量冷水洗涤，用乙醇重结晶.2.2.3. 5-（10-（3-（N，N-二甲氨基）丙基-10H-吩噻嗪-3-基）-1，3，4-噻二唑-2-胺的合成将 10H- 吩 噻 嗪 3- 羧 酸 （ 0.01mol ， 2.43g ） 和 氨 基 硫 脲（0.01mol，0.75g）溶解在60 ml三氯氧化磷中，搅拌10分钟.将内容物置于装有回流冷凝器的蒸馏烧瓶中。将烧瓶在水浴上加热约4小时。将回流液从回流冷凝器中分离，滴加3-氯-N，N-二甲基丙胺（0.01mol，1.21ml）、氢化钠（0.01mol，0.24g）的DMF溶液.再次将反应混合物在水浴中加热3小时。将热溶液冷却至室温，并将分离的粗产物浓缩。Fig. 1. 多巴胺D2受体（DA）的PDB格式结构来自蛋白质数据库。272C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287表1拟定分子（配体）的结构和名称化合物系1NNN N OHSSNCH2CH2H2CNCH3CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基）二氮烯基）苯酚2NNSSN氮NO2NCH2CH2H2CNCH3CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基）二氮烯基）-3-硝基亚苄基3NNSSNNH2NCH2CH2H2CNCH3CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基）二氮烯基）苯胺4NNSSN NnCH3CH3NCH2CH2H2CNCH3CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基）二氮烯基）N，N-二甲基苯胺5NNSSN N OHNCH2CH2H2CNCH3CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基）二氮烯基）萘-1-醇6NNSSN CHCH3NCH3NCH2CH2H2CNCH3CH3N-（4-（N，N-二甲氨基）亚苄基）-5-（10-（3-N，N-二甲氨基）丙酰基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287273表1（续）化合物结构7NNN CH OHSNCH2CH2H2CNSCH3CH3OCH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基亚氨基）甲基）-2-甲氧基苯酚8NNSSNCHNCH2CH2H2CNCH3CH3N-亚苄基-5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺9NNSSNCH OHNCH2CH2H2CNCH3CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基亚氨基）甲基）苯酚10NNSSNCH ClNCH2CH2H2CNCH3CH3N-（4-氯亚苄基）-5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺11NNSSNCHOCH3NCH2CH2H2CNCH3CH3N-（4-甲氧基亚苄基）-5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺12SNCH2CH2NNSCH3NCH何H2C NCH32-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基亚氨基）甲基）苯酚（接下页）274C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287表1（续）化合物结构13SNCH2CH2NNSCH3NCHHOOCH2C NCH32-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基亚氨基）甲基）苯甲酸酸14NO2NNN CHSSNCH2CH2H2CNCH3CH3N-（3-硝基亚苄基）-5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺15NNSSNCHCH3NCH2CH2H2CNCH3CH3N-（对甲苯基）-5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺16NNN CSHSNCH2CH2H2CNCH3CH35-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-N-（呋喃-2-基亚甲基）-1，3，4-噻二唑-2-胺17OC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-苯基嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮18OCH3OClSNH2CCH2CCH3H2C NCH3哦N Nnh2的取代2-氨基-6-（3-羟基-4-甲氧基苯基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮OC. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287275表1（续）化合物结构19CH3NCH3OC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-（4-二甲基氨基）苯基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮20哦OC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-（4-羟基苯基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮21CLOC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-（4-氯苯基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（二甲氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮22OCH3OC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-（4-甲氧基苯基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮23OC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N NHOnh2的取代2-氨基-6-（2-羟基苯基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮（接下页）276C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287表1（续）化合物结构24NO2OC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-（3-硝基苯基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮25CH3OC1SCNH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-对甲苯基嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮26OC1 S CONH2CCH2CH3H2C NCH3N Nnh2的取代2-氨基-6-（呋喃-2-基）嘧啶-4基）（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）甲酮过滤，用少量水洗涤，从乙酸乙酯中重结晶。2.2.4. 制备各种偶氮染料的一般程序：（GC 1-GC 2）将5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基-10H-吩噻嗪-3-基）-1，3，4-噻二唑-2-胺（0.01mol，3.83g ）、亚硝酸钠（0.01mol ，0.68g）和浓HCl（0.1mol，3.6ml）置于50 ml锥形瓶中，将烧瓶浸入冰浴中并保持温度低于0 -5℃. 发生重氮化反应，生成苯基重氮氯化物。使偶联试剂与苯基重氮氯化物在4 °C下相互作用。过滤分离的偶氮染料，用少量冷水彻底洗涤，并从乙酸乙酯和正己烷中重结晶。2.2.5. 用于制备各种席夫碱的一般程序：（GC 3-GC 7）将芳族醛（0.01摩尔）和5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基-10H-吩噻嗪-3-基）-1，3，4-噻二唑-2-胺（0.01摩尔，3.83克）的等摩尔混合物逐渐加入到10毫升含有GAA的两颈圆底烧瓶中.然后将其在80 °C下在恒定搅拌下回流6小时。将沉淀的固体过滤，用50 ml水洗涤并从乙醇中重结晶。偶氮染料和席夫碱化合物-根据所报道的方法[15]（Fig. 3）。2.2.6. 1-（4-（4-氯苯基氨基）苯基）乙酮的合成（方案II）4- 将 氯 苯 胺 （ 0.01mol ， 1.27g ） 、 对 氯 苯 乙 酮 （ 0.01mol ，1.54g）、碳酸钾（0.01mol，1.38g）和0.63g铜线溶解在30ml含DMF的约250ml容量的圆底烧瓶中.将混合物搅拌30分钟。将烧瓶装配有回流冷凝器，并在80°C下加热4小时，偶尔摇动。过滤粗4-（苯基氨基）苯甲酸，用少量冷水洗涤，并从乙酸乙酯中结晶[16]。2.2.7. 1-（7-氯-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮的合成向1-（4-（4（氯苯氨基）苯基）乙酮（0.01摩尔，2.45克）在精馏酒精中的溶液中，将硫（0.01摩尔，0.3克）和碘（0.01摩尔，1.26克）放入装有回流冷凝器的双颈烧瓶中。将混合物在水浴上回流约3小时，偶尔振摇。过滤分离的1-（7-氯-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮，用蒸馏水洗涤，干燥并从丙酮中结晶[17].C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287277N NSSNCH3NN NSSNCH3NN NSSNCH3NN NSSNCH3NN NSSNCH3N表2合成化合物的结构和名称。化合物名称合成化合物GC 1的结构NNOhGC2CH3（E）-4-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基）二氮烯基苯酚NN N（CH3）2GC3CH3（E）-4-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基）二氮烯基）-N，N-二甲基苯胺NCHNO2GC4CH3N-（3-硝基亚苄基）-5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺NCOHHOCH3GC5CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基亚氨基）甲基）-2-甲氧基苯酚NCOHHGC6CH34-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基亚氨基）甲基）苯酚NCClHGC7CH3N-（4-氯亚苄基）-5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-胺NCHHOOCCH32-（（5-（10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3基）-1，3，4-噻二唑-2-基亚氨基）甲基）苯甲酸酸（接下页）N NSSNCH3NN NSSNCH3N278C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287222表2（续）合成化合物GC8OHOClSNCOCH3N NH2CCH2CHNCH3CH3nh2的取代GC92-氨基-6-（4-羟基-3-甲氧基苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮N（CH3）2OC1SCN NNH2CCH2CHNCH3CH3nh2的取代GC102-氨基-6-（4-（N，N-二甲基氨基）苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮。CLOC1SCN NNH2CCH2CHNCH3CH3nh2的取代2-氨基-6-（4-氯苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮2.2.8. 1-（7-氯-10-（3-（N，N-二甲氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮的合成将1-（7-氯-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮（0.01mol，2.75g）、3-氯N ， N-二甲基丙 胺（ 0.01mol ， 1.21ml ）、 氢化钠（ 0.01mol ，0.239g）在DMF中的混合物保持在回流冷凝器中，并在80℃水浴上加热3小时.将所得溶液冷却并分离1-（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮，用少量冷水洗涤并从乙酸乙酯中重结晶[18，19].2.2.9. 用于制备查耳酮衍生物（GC 8将1-（7-氯-10-（3（N，N-二甲基氨基）-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮（0.01 mol，3.60 g）和芳香醛（0.01 mol）溶于20 ml含10%氢氧化钾的乙醇中，用玻璃棒搅拌7 h或直至其成为澄清溶液.加入在N，N-二甲基甲酰胺中的胍（0.01mol，0.59g）并搅拌.然后将混合物在连续搅拌下回流2小时 将热溶液冷却至室温，将分离的化合物过滤，用一部分冷水洗涤，并从乙醇和乙酸乙酯中重结晶[20，21]（图11）。 4）。2.3. x射线晶体学X射线晶体学是一种用于研究原子和分子结构的三维图像的工具。用波长为1埃（10- 8厘米）的X射线光来切割晶体。X射线束撞击晶体，使光衍射到特定的方向，输入计算机，并使用数学方程计算结晶分子中每个原子的位置。3. 结果3.1. 分子对接在与DA成功相互作用后，已从Moldock评分（表3）、重排评分（表4）和氢键评分（表5）鉴定了每种配体效力。有效的抗精神病药物与靶（DA）的疏水和亲水中心完美对接，并且与标准药物相比表现出优异的评分确定了DA结合位点的关键氨基酸为Asp123、Lue110、Asp111、Asp109、Asn112、Thr66、Asn70、Lys76、Glu74、Arg79、Asn75和Glu84等。由于配体与某些疏水氨基酸残基（Asp 111和Asp 123 ）之间形成盐桥，与亲水氨基酸（Asn112，Glu 74）形成氢键，与某些疏水氨基酸残基（Phe 67）形成p-p相互作用，每个化合物对DA都显示出化合物GC 8和GC 2由于含有OH、OCH3和N（CH3）2等电子释放基团，与其它衍生物整个合成类似物的多巴胺抑制作用C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287279××图二. 对接过程中涉及的不同步骤。结果表明：气相色谱法（GC 8）>气相色谱法（GC 2）>气相色谱法（GC 1）>气相色谱法（GC 7）>气相色谱法（GC 3）>气相色谱法（GC 5）>气相色谱法（GC 4）>气相色谱法（GC 9）>GC 6> GC 10。各配体与DA的相互作用如图1A所示。 五、3.2. X射线晶体学测定和提纯使用配备有面积检测器和石墨单色器的X calibur CCD衍射仪从8031次反射收集化合物GC 8的衍射数据（k= 0.71835）。用于数据收集的晶体的尺寸为0.28 ± 0.280.25 mm，概率为30%，具有选定的焊接长度和焊接角度。使用SHELXL 97[22]通过全矩阵最小二乘法进行细化。数据收集、条件和精制工艺的不同参数的完整详情见表6。晶体的ORTEP视图，键长和键角的关系见图1。表6和表7。3.3. 光谱数据3.3.1. 偶氮染料和席夫碱衍生物的制备：（GC 1-GC 7）[第十五条]3.3.1.1.制备2-氨基-6-（3-羟基-4-甲基苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮：（GC 8）。分子式- Cd1.30-1.62（q，2H，CH2-H，J = 13.6Hz），6H，N（CH3）2），d2.67-2H，CH2-H，J= 7.8Hz），d3.71-2H，NH2-H），d5.10-5.8 1H NMR（400MHz，DMS0-d6）Sd6.72 -6.79（s，lH，Ar-H），d6.85-6.94（s，lH，Ar-H），d 6.97- 6.99（s，lH，Ar-H），d 6.97- 6.99（s，lH，Ar-H）7.08（s，lH，Ar-H），d7.09-1H NMR（400MHz，DMS0-d6）δ 7.53-7.60（s，lH，Ar-H），d8.06-8.15（s，lH，Ar-H），d 8.20-8.37（s，lH，Ar-H），1H，Ar-H）;质量（m/z）-561（38）[M+]，563（15）[M+ +2]，489（42），345(100)，203（55），85（50），58（37）; Anal. C29 H28 ClN5 O3S的计算值(561)：（：，61.97;！1，5.02; 12.46; 3，5.70; 0，8.54;（：1，6.31。发现：C，61.82; H，5.14; N，12.26%。3.3.1.2. 制备2-氨基-6-（4-甲基苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮：（GC 9）。分子式-C 30 H 31 ClN 6 OS;产率（79%）;熔点-222 °C;红外光谱（m max，cm-1）：三零九三（Ar-H str），1452（Ar-H ben），1514（C@N），1240（C A N），1670（C@O），3426（NH2），Cl（6 1 2）; 1H NMR（CDCl 3，d ppm，500MHz）：d 1.27 - 1.48（q，2H，CH 2-H，J = 15.1Hz），d 2.53 -2.71（s，6H，N（CH 3）2），d 2.72 - 2.85（t，2H，CH 2-H，J= 9.8Hz），d 2.87 - 2.95（s，6H，N（CH 3）2），d 3.00 - 3.22（t，2H，CH 2-H，J = 9.8 Hz），d 4.15 - 4.29（s，2H，NH2-H），d 6.42 - 6.58（m，3H，Ar-H），d 6.59 - 6.87（m，2H，Ar-H），d 6.88 - 7.00（t，1H，Ar-H，J = 15.1Hz），d 7.06 -7.21（d，2H，Ar-H，J = 15.5Hz），d 7.23 - 7.31（s，1H，Ar-H），d 7.37 - 7.44（s，1H，Ar-H），d 7.46 - 7.63（d，1H，Ar-H，J = 16.8Hz）;质量（m/z）-558（40）[M +]，560（15）[M++2]，528（22），514（33），345（100），203（53），197（49），59（33）; Anal.C30H31ClN6 OS（558）的计算值实测值：C，64.38; H，5.62; N，15.10%。3.3.1.3. 制备2-氨基-6-（4-氯苯基）嘧啶-4-基）10-（3-（N，N-二甲基氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮：（GC 10）。分子式-C1Hz），d2.83-= 9.6 Hz），d7.37-7.52（m，2H，Ar-H），d7.54-7.64（m，2H，Ar-H），d7.68-551（19）[M+ +2]、505（100）、476（31）、317（61）、203（42）、59（29）;Anal. C28H25Cl 2N5 OS（549）的计算值S，5.82; O，2.91; Cl，12.88。实测值：C，61.15; H，4.46; N，12.80%。化合物GC 8的FT-IR、1H NMR和质谱示于图1A和1B中。 七比九3.3.1.4. 化合物（GC 8）的质量裂解。采用电喷雾质谱法（ESI-MS）研究了2-氨基-6-（3-羟基-4-甲基苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）甲酮（GC 8）化合物GC 8的质谱图在561/563处显示分子离子（M+）/（分子同位素离子（M+ +2）峰（m/z），对应于分子式C29 H28 ClN5- O3 S（图10）。m/z561的分子离子已断裂，并在488m/z处产生峰。在m/z488处的峰发生碎裂，在m/z345处产生一个子离子，进一步失去 C6H11ClS、C7H3NO和C2H4等原子团，分别在m/z203、85和56处产生一个峰以典型实例讨论了GC 8的ESI质谱裂解途径，其它查耳酮衍生物也显示了类似的质谱裂解模式。280C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287C哦（二）N NSSNCH3NN NSSNCH3NN NSSNCH3NOooCOHSCOH+氯化铵苯胺（一）对氯苯甲酸NH4-苯氨基苯甲酸[1]第一章N10H-吩噻嗪-3-羧酸[二]《中国日报》nh2的取代[3]第三章5-（10-（3-（二甲氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）-1，3，4-噻二唑-2-胺N氯化氮NCH RR“R”CH3NNXCH3[6a-j]席夫碱GC 3 = R = H，R'= H，R“= NO2GC 4 = R =OH，R'=OCH3，R”=H GC 5 = R = OH，R'=H，R“=H GC 6 = R = Cl，R'= H，R”=H GC 7 = R = H，R'= H，R“=COOH[5a-e]偶氮染料CH3GC 1 = X = C6 H5 OGC 2 = X = C8 H10 N试剂和条件：（i）碳酸钾、铜丝、DMF、回流4小时（ii）硫、碘、回流3小时（iii）氨基硫脲、三氯氧磷、3-氯-N，N-二甲基丙胺、氢化钠、DMF、回流7小时（iv&v）亚硝酸钠、浓HCl、偶联试剂、0-5℃（vi）芳族聚酰胺、冰醋酸、回流6小时图3.第三章。偶氮染料（GC 1-GC 2）和席夫碱（GC 3-GC 7）衍生物的合成4. 生物学评价4.1. 僵住症试验僵住症被定义为动物在特定时间段后无法纠正其异常姿势[23]。可通过氟哌啶醇诱导的僵住症金属棒试验准确预测[24]。为了测试僵住症，选择平均体重为200-225 g的任何性别的Wistar大鼠，分组（标准、测试和对照）并放入不同的笼子中。在开始实验之前，实验方案已得到机构的SNNSNCH3N[4]美国HC. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287281印 度 Rajah-mundryGIET 药 学 院 动 物 伦 理 委 员 会（GSP/PY/04/2015）。每组在标准实验室条件下饲养6只动物。在标准组动物中，通过IP途径给予1 mg/kg氟哌啶醇以诱导僵住症。还将合成的化合物（7.5mg/kg和15 mg/kg）同时给予试验组动物。 将动物前爪置于金属棒上，金属棒高出笼底10 cm。如果动物保持异常姿势超过30秒，称为僵住症.在不同的时间间隔，如0，30，60，120，180和240 min等，282C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287CCH3CL（二）2H CCHOCL+nh2的取代 CLOOCH3SCNN1-（4-氯苯基）乙酮1-（7-氯-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮（三）其他事项CL（五）OSCCHCHRNR'（四）ClSNOCCH3H2CCH2 CH NCH3CH3H2CCH2CH2CH3NCH31-（7-氯-10-（3-（二甲氨基）丙基）-10H-吩噻嗪-3-基）乙酮OC1SCRR''N NNCH322甲烷氮CH3nh2的取代GC 8 = R = OCH3; R' = OHGC 9 = R = N（CH3）2; R '= H试剂和条件：（i）碳酸钾，铜丝，DMF，回流4小时（ii）硫，碘，回流3小时（iii）硫代氨基脲，三氯氧磷，3-氯-N，N-二甲基丙胺，氢化钠，DMF，回流7小时（iv）芳烃，乙醇，氢氧化钾，搅拌7小时，（v）胍，回流2小时，图四、查尔酮（GC 8-GC 10）系列衍生物的合成表3基于MolDock评分的GC 1-GC 10对多巴胺D2受体（DA）排序的计算机对接分析粤ICP备16018888号-1粤ICP备15044555号-1粤ICP备16017888号-1粤ICP备16038888号-1粤ICP备15055555号-1粤ICP备16036888号-1粤ICP备16011569号-1帕利哌酮帕利哌酮-115.616-78.6045-4.77099匹莫齐特匹莫齐特-112.327-74.7795-3.38109氨磺必利氨磺必利-107.705-73.6292-3.59328Copyright © 2018 - 2019 www.cnjs.com版权所有粤ICP备05016669号-1利培酮利培酮-100.451-70.9697 0阿立哌唑阿立哌唑-98.0063-59.924 0氯丙嗪氯丙嗪-88.7884-63.6353-2.24238氟哌啶醇氟哌啶醇-71.0573-44.1023-4.09793氯氮平氯氮平-70.8065-30.9689-1.42074粗体值表示化合物GC 8 MVD评分（Moldock评分、Rerank评分和HBond）与市售抗精神病药的比较。4.2. 僵住症评分在间隔30、60、120、180和240 min时对试验、标准和对照批次的Wist- ter大鼠进行僵住评分。在60 min和120 min之间，标准和试验化合物的评分显著增加，僵住最高在给予标准化合物和测试化合物120分钟后获得评分。这一证据证明，我们的测试化合物有效地严重阻断纹状体中的多巴胺能神经传递以显示抗精神病活性。在合成的类似物中，化合物2-氨基-6-（3-羟基-4-甲基苯基）嘧啶-4-基）（7-氯-10-（3-（N，N-二甲基氨基）嘧啶-4-基）氨基甲酸甲酯（100 mg，100 mg，100 mg，100 mg）被合成。CCH3CL（一）名称配体MolDock评分重新排名分数HBondGC8GC8-131.74-100.047-9.19985C. Gopi等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4（2017）270-287283表4基于Rerank评分的GC 1-GC 10对多巴胺D2受体（DA）排名的计算机对接分析名称配体MolDock评分重新排名分数HBondGC8GC7GC1GC2GC3GC5GC9GC4帕利哌酮GC 10匹莫齐特氨磺必利维思通GC8GC7GC1GC2GC3GC5GC9GC4立酮GC10匹莫齐特氨磺必利培酮-131.74-120.894-125.306-125.962-120.529-116.655-115.915-116.105-115.616-104.659-112.327-107.705-100.451-100.047-95.0643-92.3564-88.3381-88.0914-87.1045-86.9129-81.3478-78.6045-76.7722-74.7795-73.6292-70.9697-9.19985-1.31705-4.978350-3.40765-1.27654-4.2662-3.67334-4.77099-0.533093-3.38109-3.593280Copyright © 2018 - 2019 www.cnjs.com版权所有氯丙嗪氯丙嗪-88.7884-63.6353-2.24238阿立哌唑阿立哌唑-98.0063-59.924 0氟哌啶醇氟哌啶醇-71.0573-44.1023-4.09793氯氮平氯氮平-63.4029-42.8125 0粗体值表示化合物GC 8 MVD评分（Moldock评分、Rerank评分和HBond）与市售抗精神病药的比较。表5基于H键的GC 1-GC 10对人多巴胺D2受体（DA）排序的计算机对接分析粤ICP备15044555号-1帕利哌酮帕利哌酮-115.616-78.6045-4.77099粤ICP备16011569号-1氟哌啶醇氟哌啶醇-71.0573-44.1023-4.09793Copyright © 2018 - 2019 www.cnjs.com版权所有氨磺必利氨磺必利-107.705-73.6292-3.59328粤ICP备16038888号-1匹莫齐特匹莫齐特-112.327-74.7795-3.38109Copyright © 2018 - 2019 www.cnjs.com版权所有粤ICP备17044778号-1粤ICP备16018888号-1氯丙嗪氯丙嗪-88.7884-63.6353-2.24238阿立哌唑阿立哌唑-85.4159-40.5995-2.02837氯氮平氯氮平-70.8065-30.9689-1.42074粤ICP备16016688号-1粤ICP备16018888号-1利培酮利培酮-87.1754-56.9585-