线粒体DNA拷贝数与心脏代谢疾病的关联

文章线粒体DNA拷贝数与心脏代谢疾病的关系图形摘要亮点d在大型多祖先队列d65岁以后血细胞中mtDNA拷贝数随年龄增长而下降d较低的mtDNA拷贝数与心脏代谢疾病性状作者刘雪，Ryan J. 朗尚克里湖威金斯，...，克劳迪娅湖Satizabal，Dan E. Arking，Chunyu Liu对应liuc@bu.edu简言之Liu等人研究了来自TOPMed和UKBiobank的408，361名个体的线粒体DNA（mtDNA）拷贝他们确定了65岁以上参与者的mtDNA CN下降，并且在较低的mtDNA CN水平下，与肥胖，糖尿病，高血压和高脂血症无关。Liu等人，2021，细胞基因组学1，1000062021年10月13日？2021作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100006会会开放获取文章线粒体DNA拷贝数与心脏代谢疾病的关系Xue Liu，1Ryan J.Longchamps，2Kerri L.Wiggins，3Laura M.4劳伦斯·F·拉夫菲尔德Bielak，5Wei Zhao，5作者：Thomas W.布莱克威尔，6姚洁，7郭秀清，7努祖鲁尔·库尔尼安夏，8巴拉特·提亚加拉詹，9内森·潘克拉茨，10斯蒂芬·S。瑞奇肯特街11号7、 Patricia A.Peyser，5Susan R.Sudha Seshadri，13，14，15L. 艾德丽安·库普尔斯，1埃里克·博尔温克尔，16，17梅根·L。格罗夫，16尼古拉斯B。拉尔森18岁詹妮弗·A史密斯，51波士顿大学公共卫生学院生物统计学系，Boston，MA 02118，USA（作者名单见下页）2McKusick-Nathans研究所，遗传医学系，约翰霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，MD 21205，美国3心血管健康研究中心，医学系，华盛顿大学，西雅图，WA 98101，美国4遗传学系，北卡罗来纳大学教堂山分校，查珀尔希尔，NC 27599，美国5流行病学系，公共卫生学院，密歇根大学，安娜堡，MI 48109，美国6TOPMed信息学研究中心，密歇根大学，安娜堡，MI 48109，美国7转化基因组学和人口科学研究所，儿科系，Lundquist生物医学创新研究所，Harbor-UCLA医学中心，托兰斯，CA 90502，美国8睡眠和昼夜节律紊乱科，布里格姆妇女11公共卫生服务部，公共卫生基因组学中心，弗吉尼亚大学，Charlottesville，VA 22908，USA12心血管健康研究中心和流行病学系，华盛顿大学，西雅图，WA 98101，美国13Glenn Biggs阿尔茨海默病和神经退行性疾病研究所14Frachial Heart Study，NHLBI/NIH，Frachial，MA 01702，USA15波士顿大学医学院神经病学系，波士顿，MA 02118，美国16人类遗传学中心，流行病学系，人类遗传学和环境科学，得克萨斯大学健康科学中心，休斯顿，德克萨斯州77030，美国17人类基因组测序中心，贝勒医学院，休斯敦，德克萨斯州，77030，美国18Mayo Clinic College of Medicine and Science，Rochester，MN 55905，USA波士顿大学医学院预防医学、流行病学和心血管医学19个部门，Boston，MA 02118，USA20哈佛医学院医学系，Boston，MA 02115，USA21华盛顿大学家庭医学、流行病学和全球健康系，西雅图，WA 98195，美国（联系方式见下页）总结线粒体DNA（mtDNA）在人类细胞中以多个拷贝存在。我们评估了TOPMed和英国生物库中408，361名多血统参与者的年龄与mtDNA CN存在阈值相关性：年龄每增加10岁，年轻参与者（小于65岁）的mtDNACN水平就会增加0.03 SD（p = 0.0014），而老年参与者（65岁及以上）的mtDNA CN水平则会降低0.14SD（p = 1.82310- 13在较低的mtDNA CN水平下，我们发现与年龄无关的肥胖（p = 5.63 10- 238），高血压（p = 2.83 10- 50）、糖尿病（p = 3.63 10- 7）和高脂血症（p = 6.33 10- 56）。65岁以后观察到的mtDNACN下降可能是理解年龄相关疾病的关键介绍线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）将膳食卡路里转化为分子能量。1此外，线粒体在细胞分化、增殖、重编程和衰老中具有重要作用2线粒体基因组（mtDNA），编码37个基因。1每个线粒体都有多个mtDNA拷贝，每个细胞含有多达7，000个线粒体。8mtDNA拷贝数（mtDNA CN）与细胞能量产生能力和代谢状态相关，因此在组织和细胞类型中差异很大。一、十、十一CellGenomics 1，100006，October 13，2021 <$2021作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。会开放获取文章2Cell Genomics1，100006，2021拉玛钱德朗Vasan，14，19Tamar Sofer，8，20Annette L.菲茨帕特里克，21米里亚姆·福内奇，22丁俊晖，23阿道夫·科雷亚，24贡卡洛·阿贝卡西斯，6布鲁斯·M。Psaty，3，25James G.威尔逊，26岁丹尼尔·利维，14，27岁杰罗姆I.Rotter，7Joshua C.Bis ， 3TOPMed mtDNA Working Group in NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine （ TOPMed ）Consortium，28克劳迪娅湖Satizabal，13，14，15，29Dan E. Arking，2，29和Chunyu Liu1，14，29，30，*22人类遗传学中心，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心，休斯顿，TX 77030，美国23纵向研究科，转化老年学分部，国家老龄研究所，美国马里兰州24密西西比大学医学中心医学系，杰克逊，MS 39216，美国25华盛顿大学流行病学和卫生服务系，西雅图，WA 98101，USA26生理学和生物物理学系，密西西比大学医学中心，杰克逊，MS 39216，美国27美国国立卫生研究院国家心脏、肺和血液研究所人口科学分部，Bethesda，MD 20892，USA28成员名单29资深作者30引线触点* 通讯地址：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100006liuc@bu.edu先前的几项研究已经确定了老年人中mtDNA CN的水平较低。这种减少的mtDNA CN与健康状况的普遍下降有关12-15心脏代谢疾病（CMD），包括肥胖、血浆中的脂质水平和葡萄糖水平异常以及高血压，是已知的心血管疾病发展的风险因素。16，17因此，mtDNA CN减少不仅会对CVD产生不利影响，而且会对健康产生不利影响的一种机制是，mtDNA CN减少是否与CMD增加有关然而，线粒体DNA CN与CMD性状的关联尚未得到一致的18-20我们调查了来自精准医学跨组学（TOPMed）的8个美国队列中mtDNA CN与CMD性状的关联，代表了这些性状最全面的跨祖先分析。这些队列研究包括广泛的心脏基因组表型和全基因组测序（WGS）数据估计的mtDNA CN。对于验证分析，我们分析了来自英国生物库的全外显子组测序（WES）的个体（图1）。结果研究参与者目前的研究包括来自TOPMed Consortium的8个队列的26，891名参与者，包括13，378名欧洲裔美国人，8，020名非洲裔美国人，601名华裔美国人和4，892名西班牙裔/拉丁裔美国人，以及来自英国生物银行的381，470名欧洲血统的个体。21我们观察到不同队列和祖先的年龄、性别和心脏代谢表型分布存在中度至高度异质性。例如，高血压（HTN）、肥胖症、糖尿病和高脂血症在美籍非洲人中比在其他祖先群体的参与者中更普遍（表S1）。年龄与mtDNA CN之间的阈值效应通过回归“采血年”的mtDNA CN，获得mtDNA CN的标准化残差结果）与采血时的年龄有关。我们观察到年龄对mtDNA CN的阈值效应（图2A和S2平均而言，从20岁到65岁，年龄与mtDNACN水平略有增加相关（0.032 SD/10岁[95%置信区间（CI）=0.013，0.052]，p = 0.0014）然而，65岁以后，年龄每增加10岁，mtDNA CN水平降低0.14 SD（95% CI = 0.15）。-0.18， -0.10; p = 1.82310-13）。 如前 所述 ，男 性和 女性的mtDNA CN与年龄之间的关系相似，尽管女性的mtDNA CN高于男性（b = 0.23; 95% CI = 0.20，0.26; p = 7.43 10- 60）（图10）。ure S5）。14，34在调整白细胞（WBC）组成和血小板计 数后 ，年 龄 和mtDNA CN 之 间的 阈值 效 应保 持相 似 （图S2）。欧美参与者的关联分析在TOPMed队列和英国生物样本库的主要分析中，我们通过对年龄、年龄平方、性别和“采血年份”的mtDNA CN进行回归，生成了队列和祖先特异性mtDNA CN标准化残差然后，我们对标准化mtDNA残差（作为主要预测因子）与CMD性状（作为结果）进行了队列和祖先特异性关联分析，调整了年龄、年龄平方（血压表型）、性别、体重指数（BMI，不包括肥胖）和吸烟状况（见STAR方法）。35-37由于低mtDNA CN被报道与CMD风险增加相关，18我们发现，mtDNA CN降低1 SD与肥胖的几率显著相关1.10倍（95%CI = 1.05，1.15; p = 1.0 3 10 - 4），与肥胖的几率显著相关1.08倍（95%CI = 1.05，1.15; p = 1.03 10- 4）。HTN（95% CI = 1.03，1.12; p = 1.23 10- 3）和1.22倍优势糖尿病组（95% CI = 1.13，1.30; p = 2.83 10- 8），而高脂血症组（p = 0.13）。对于连续性状，mtDNA CN降低1 SD与对数转换甘油三酯（TRIG）值增加0.030单位（95% CI = 0.021，0.039; p = 2.53 10- 11）和Cell Genomics1，100006，2021年10月13日3会开放获取文章----图1. 研究设计在TOPMed中的欧洲裔美国人（n = 13，378），非洲裔美国人（n = 8，020），华裔美国人（n = 601），西班牙裔和拉丁裔美国人（n = 4，892）以及来自英国生物银行（n = 381，470）的欧洲血统参与者的队列中进行mtDNA拷贝数（CN）与心脏代谢疾病性状的关联分析采用固定效应逆方差法进行荟萃分析，总结TOPMed中欧洲裔美国人和非洲裔美国人WGS，全基因组测序; WES，全外显子组测序。另见表S1BMI 增 加 0.20 kg/m2（ 95% CI = 0.11 ， 0.29; p = 2.0 3 10 -5），与收缩压（SBP）增加0.43 mm Hg（95% CI = 0.077，0.78; p = 0.019）名义上相关。相比之下，mtDNA CN降低1 SD与对数转换的高密度脂蛋白（HDL）值降低0.012单位（95% CI= 0.017，0.0071; p = 2.9310- 6）和低密度脂蛋白（LDL）降低0.0075单位（95% CI=-0.013，-0.0022; p = 0.0058）显著相关。mtDNA CN是在初始荟萃分析中，与舒张压（DBP）或空腹血糖（FBG; p >0.05）均无显著相关性（表1;图S6和S7）。英国生物样本库中欧洲血统参与者的荟萃分析我们检验了来自TOPMed中初始Meta分析的7种相关性，p<0.01，这7种关联中的5种在英国生物样本库中的关联方向上得到验证（表1;图2 B和S6与最初的荟萃分析相比，英国生物库数据的分析得出了mtDNA CN与五个性状关联的更大效应量（表1）。例如，在英国生物样本库中，mtDNA CN降低1 SD与在TOPMed中 mtDNA CN与高脂血症无显著相关性，而在英国生物 样 本 库 中 mtDNA CN 与 高 脂 血 症 的 1.08 倍 几 率 显 著 相 关（ 95%CI = 1.07 ， 1.09; p = 2.2310- 56mtDNA CN 与 DBP（mmHg）呈显著正相关（b = 0.24; 95% CI = 0.20，0.28;p = 5.93 10- 39）和FBG（mg/dL）（b = 0.23; 95% CI = 0.19，0.26; p = 1.13 10- 32），而在TOPMed中与这些性状无关。低水平的线粒体DNA CN与低水平的对数转换LDL和HDL相关，但线粒体DNA CN降低1 SD单位，与UK Biobank中对数转换的HDL增加0.0034单位（95% CI =0.0026，0.0042; p = 3.0310- 17）和对数转换的LDL增加0.0066单 位 （ 95% CI = 0.0057 ， 0.0075; p = 1.73 10- 43 ） 然 而 ，mtDNA CN与TRIG的关联在TOPMed和UK生物样本库数据中均显示出一致的方向性（表1;图S4和S5）。由于英国生物样本库的样本量大得多，一项荟萃分析将TOPMed和英国生物样本库中所有欧洲血统的受试者（总人数= 394，848）合并，得出的结果与仅英国生物样本库分析的结果相似（表1;图S4和S5）。欧洲人和其他祖先之间联系的方向性比较与欧洲血统参与者的大多数CMD性状（表S3;图S10和S11）相比，非裔美国人（n = 8，020）（表S2;图S9）、西班牙裔/拉丁裔美国人（n = 4，892）和亚裔美国人（n = 601）中在对非裔美国人参与者的荟萃分析中，mtDNA CN降低1 SD与糖尿病的1.14倍几率显著相关（95% CI = 1.07，1.23; p= 0.001）。2.0SBP增加0.75 mmHg（95% CI = 0.27，1.22; p = 2.03 10-3），TRIG增加0.0077单位（95% CI = 0.0024，0.013; p =0.0039）。在仅亚洲受试者（n = 601）中，mtDNA CN降低1SD 与 高 脂 血 症 几 率 显 著 相 关 （ 95% CI = 1.19 ， 1.72; p =0.00014）。在仅西班牙裔的TOPM参与者中（n = 4，892），mtDNA CN降低1 SD与糖尿病几率增加显著相关（比值比[OR] =1.14; 95% CI = 1.05，1.24; p = 0.002），与LDL降低0.016单位显 著 相 关 （ 95% CI = 1.05 ， 1.24; p = 0.002 ） 。0.027,0.0050; p =4.3 310-3）（表S3）。对所有参与者（n = 408，361）进行的泛祖先荟萃分析，结合TOPMed和英国生物银行的数据，对所有CMD特征产生了类似的结果，4Cell Genomics1，100006，2021会开放获取文章A C DB图2.线粒体DNA CN与心脏代谢疾病性状的相关性研究(A) TOPM的欧洲裔美国人和非洲裔美国人参与者中mtDNA CN与年龄的关系（n = 21，398）。(B) mtDNA CN（n = 394，748）与肥胖、高血压（HTN）、糖尿病和高脂血症的关联和荟萃分析，TOPM认证的欧洲裔美国人（n = 13，378）和英国生物银行欧洲血统参与者（n = 381，470）。ARIC，社区动脉粥样硬化风险研究; CARDIA，年轻人冠状动脉水平线表示队列或荟萃分析的比值比（由线中间的方框表示）的95%置信区间;N，样本量; X轴，比值比;带方括号的数字表示荟萃分析的比值比和95%置信区间。(C) 比较受试者中调整和未调整白细胞和血小板计数的心脏代谢疾病特征的比值比。荟萃分析（n = 386，526），使用逆方差加权，结合TOPM的欧美参与者和英国生物样本库参与者，以及细胞计数。比值比（OR）对应于mtDNA CN水平降低1-SD。(D) 结合TOPMed和英国生物样本库中欧洲血统参与者的特定年龄荟萃分析（年龄小于65岁，n = 315，708;年龄≥ 65岁，n = 79，782）。效应量估计值以对应于mtDNA CN降低1-SD的心脏代谢特征为单位参见表S6由于英国生物样本库的样本量大得多，因此仅使用英国生物样本库数据的研究（表S4）。将WBC组成和血小板作为协变量在TOPMed（n = 12，402）和UK Biobank（n = 381，470）的所有受试者中，可获得WBC组成和血小板。我们研究了mtDNACN与WBC组成的关系（例如，中性粒细胞和淋巴细胞）和血小板计数（参见STAR方法）。39此外，我们还发现WBC和血小板共同解释了mtDNA CN变异的10%-队列（表S5）。因此，WBC成分和血小板是mtDNA CN和几个CMD性状之间关联的强混杂因素。因此，我们比较了在相同参与者中有和没有WBC组成和血小板计数作为额外协变量的模型之间的结果在TOPMed和UK生物库数据（图2C;表S6）中欧洲血统参与者的荟萃分析以及血统特异性参与者和仅UK生物库分析（图S12大多数非脂质性状，例如，HTN/SBP和肥胖/BMI与mtDNA CN的相关性在校正WBC组成和血小板计数后显著减弱相比之下，调整WBC和血小板计数后，mtDNA CN与高脂血症、HDL和LDL的相关性得到适度加强（图2C;表S6）。Cell Genomics1，100006，2021年10月13日5会开放获取文章相互作用分析由于样本量较大，在所有参与者的荟萃分析中，年龄与mtDNACN在多个性状（包括肥胖/ BMI、FBG、HDL、LDL和TRIG）方面存在显著相互作用，性别与mtDNA CN在HTN和BMI方面存在显著相互作用（表S7）。 由于年龄对mtDNA CN的阈值效应，我们进一步对年轻（小于65岁）和老年（65岁及以上）参与者进行分层分析。高脂血症/脂质性状和HTN在年轻和老年组之间的mtDNA CN的关联中显示出一致的效应大小。肥胖/BMI和DBP的效应量在年轻个体中较大，而2型糖尿病（T2 D）/FBG和SBP的效应量在老年个体中较大，尽管两个年龄组之间的方向性保持相同（图2D和S16;表S8）。讨论在TOPMed和英国生物样本库中，我们证明了外周血中低水平的mtDNA CN与多个祖先中408，361个个体的CMD风险增加的相关性，并对传统的临床协变量以及血细胞组成进行了心脏代谢因素是已知的CVD发展风险。因此，我们的关联研究结果进一步表明，线粒体能量产生水平的改变可能参与了一系列增加CVD风险的疾病的发展更具体地说，与低水平mtDNA CN显著相关的CMD特征-肥胖、HTN、糖尿病和高血糖的几率增加由于代谢综合征是胰岛素抵抗的临床替代物，因此这些数据表明，线粒体DNA CN的降低[44]我们确定了年龄对mtDNA CN的阈值效应，从65岁开始观察到mtDNA CN大幅下降。线粒体功能下降被认为是衰老的标志之一。因此，观察到的与年龄相关的mtDNA CN下降在研究与年龄相关的疾病中具有潜在的重要性我们在年轻（小于65岁）和老年（65岁及以上）参与者中的分层分析发现，在特定年龄组中，有欧洲血统的人。WBC成分和血小板是系统性炎症的血液生物标志物越来越多的人认识到慢性低度炎症状态伴随CMD风险47，并与肥胖风险增加相关，48，49糖尿病，47，50，51和HTN，5255作为对先前发现的补充，本研究发现了WBC成分/血小板与CMD性状之间的复杂关系，这些关系涉及血液成分与CMD性状相关性的异质性方向和强度。类似地，WBC组合物（例如，中性粒细胞和淋巴细胞）和血小板与mtDNA CN的相关性显示出不同的方向性，尽管我们观察到高WBC计数与低水平的mtDNA CN相关，这与以前的发现一致。46，56TRIG--- 0.021 0.00082 4.5 3 10 -149 - -0.0220.00082.9310-158表1.线粒体DNA CN与代谢性疾病表型的横断面关联及荟萃分析初始（TopMed，欧洲血统）（N = 13，378）总体荟萃分析（N = 394，848）验证（英国生物样本库，欧洲血统）（N = 381，470）性状或95% CIBp值SE或95% CISEp值或95% CISEp值BB1.0310-41.2310-32.8310-80.13二元结果5.63 10-2382.83 10-503.6三一零七6.33 10-569.13 10-2373.83 10-481.0310-42.23 10-56肥胖HTN糖尿病高血脂1.101.081.221.031.05-1.151.03-1.121.13-1.300.99-1.08––––1.141.061.031.08––––1.13-1.151.05-1.071.02-1.051.07-1.09––––1.141.061.041.08––––1.13-1.151.05-1.071.03-1.061.07-1.09––––––––连续结局2.13 10-3325.93 10-397.53 10-861.13 10-323.03 10-171.73 10-432.0三一五0.690.0190.562.9三一六0.00581.03 10-3354.63 10-389.53 10-876.53 10-322.23 10-141.73 10-39BMIDBPSBPFBGHDLLDL––––––––––––0.0460.10.180.0930.00250.00270.20.0420.430.054-0.012-0.0075––––––––––––0.30.240.640.230.00340.00660.00770.0190.0330.0190.00040.00047––––––––––––0.30.240.640.220.0030.00610.00760.0180.0320.0190.00040.0005b估计值以代谢性状为单位，对应于1 SD较低的mtDNA CN。在TOPMed的欧洲裔美国人队列和英国生物银行的欧洲血统参与者中进行了mtDNA CN与代谢特征的关联分析采用固定效应或随机效应逆方差分析方法进行Meta分析。另见表S26Cell Genomics1，100006，2021会开放获取文章在某些实施方案中，组合物和血小板可能通过促成那些CMD风险因素而代表CVD风险的相互作用，所述CMD风险因素是代谢性胰岛素抵抗综合征的组成部分。需要进一步研究mtDNA CN、炎症和CMD风险之间的潜在分子机制和潜在因果通路。研究的优势这项研究包括了一个大样本的男性和女性的多个祖先在广泛的年龄范围。在TOPMed中，mtDNA CN由WGS联合估计。一项全面的检查表明，来自WGS的mtDNA CN产生了与已知相关性相当或更好的结果（例如，年龄和性别）与qPCR或其它方法（例如，根据基因分型阵列和全外显子组测序估计的mtDNA CN）。[61]我们还进行了仔细的表型协调，并在与CMD性状的关联分析中检查了mtDNA CN的几个潜在混杂变量。英国生物库是一项大型前瞻性队列研究，它采用了一系列方法进行样本收集、处理和分析数据监测，以最大限度地减少性状和生物标志物数据的测量误差。[62]这可能部分解释了为什么我们在英国生物库数据中观察到mtDNA CN与五个CMD性状相关的效应量大于TOPMed数据。我们使用TOPMed和UK Biobank提供了一个大型数据集，具有全面的数据收集和质量控制，以便能够在成年生活中测试mtDNA CN和CMD性状之间的关联。该研究应该指出这项研究的一些局限性在这项研究中，我们使用了从全血中估计的mtDNA CN，因为外周血很容易获得，并且全血中mtDNA的变化可能反映多个系统的代谢健康。然而，这可能不是与心脏代谢靶点最相关的组织（例如，心肌、骨骼肌或脂肪组织）和衰老相关的（例如，脑）疾病表型。先前的研究比较了T2D患者全血和血浆中的mtDNA CN，发现这些患者全血和血浆中的mtDNA CN之间存在显著相关性另一项研究通过尸检和心脏搭桥手术研究了骨骼肌和心肌样本中的mtDNA CN。8然而，这些研究都没有直接比较从同一人体样本的全血和骨骼肌中测量的mtDNA CN。最近的一项研究发现，血液来源的mtDNA CN与多个组织中的基因表达相关，并可预测神经退行性疾病的发生，这为支持全血中mtDNA的变化可能反映多个系统的代谢健康的假设提供了证据。64第二，尽管我们考虑了mtDNA CN和协调代谢性状中的混杂因素和已知批次效应，但我们仍然观察到，在祖先特异性分析和TOPM队列中，大多数表型的荟萃分析中，相关系数存在中度至高度异质性研究中年龄、性别和表型的不同分布群组可以部分解释这些关联中的异质性。未观察到的混杂因素，如抽血、DNA提取和储存的实验条件，也可能导致异质性。最后，由于研究的横截面性质，我们无法确定mtDNA CN和CMD性状从CMD终点到mtDNA CN的反向因果关系也是可能的。最近的一项研究发现，mtDNA CN与流行性糖尿病有关，但与偶发性糖尿病无关，这表明糖尿病可能导致mtDNA CN水平降低，而不是mtDNA CN水平降低导致糖尿病。65在进一步的研究中，在两个时间点对mtDNA CN和CMD性状进行分析，以进一步了解衰老相关的mtDNA CN变化与CMD性状的关系，这将是有意义的。STAR+方法本文件的在线版本提供了详细的方法，包括以下内容：d关键资源表d资源可用性B电极导线触点B材料供应情况B数据和代码可用性d实验模型和子系统d方法样本BmtDNA拷贝数估计B心脏代谢疾病表型d量化和统计分析补充信息补 充 信 息 可 以 在 www.example.com 上 找 到 https://doi.org/10.1016/j 。xgen.2021.100006。致谢每个队列的详细确认包含在补充信息中。简而言之，作者感谢社区动脉粥样硬化风险研究、心血管健康研究、年轻人冠状动脉风险发展研究、心脏病研究、杰克逊心脏研究、动脉病遗传流行病学网络研究、西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究、动脉粥样硬化研究的多种族研究、和英国生物银行的重要贡献。我们 衷 心 感 谢 为 TOPMed 提 供 生 物 样 本 和 数 据 Trans-Omics in PrecisionMedicine（TOPMed）计划的全基因组测序（WGS）得到了国家心肺血液研究所（NHLBI）的支持由TOPMed Informatics Research Center（R 01 HL-117626- 02 S1;合同HHSN 268201800002 I）提供集中式读段作图和基因型调用以及变体质量表型协调、数据管理、样品鉴别QC和一般研究协调由TOPMed 数 据 协 调 中 心 提 供 （ R 01 HL-120393- 02 S1; 合 同 HHSN268201800001 I）。当前研究（R01AG059727）进行了额外的表型协调。本手稿中表达的观点是作者的观点，不一定代表国家心肺血液研究所、国家卫生研究所或美国卫生与公众服务部的观点。Cell Genomics1，100006，2021年10月13日7会开放获取文章作者贡献数据准备，X.L.，R.J.L.，缉毒局，C. L.，K.L.W. JCB L.M.R. LF B威兹，J.A.S. 美联社，J.Y.，XG N.K.，B.T.，M.L. G NBA，ALF M.F.，N.P.S.R.H. 和TS;mtDNA CN估算，T.W.B.，J.D.，GA，和缉毒局统计分析，X.L.，R.J.L.，缉毒局，N.K.，T. S.，和C.L.;手稿准备和修订，X.L.，R.J.L.，JCB 缉毒局，C. L.，ALF S. S. S.R.H. D. L.，J.I. R和B. M. P.;资金支持，C.L.，C.L.S. S.S.R. K.D.T.，P.A.P. 洛杉矶，伊比RSV，J.G.W. M.F.，J.I. R AC，和B.M.P.申报利益作者声明没有竞争利益，除了以下作者的披露：Rocha Abecasis报告了研究开 展 期 间 国 家 心 肺 和 血 液 研 究 所 （ NIH ） 的 资 助 以 及 RegeneronPharmaceuticals的个人费用和提交工作之外的其他费用; Dr. Cupples报告了研究开展期间血脂异常基金会的个人费用以及退伍军人管理局的个人费用;Dr.Psaty担任耶鲁大学开放数据访问项目的指导委员会成员，该项目由JohnsonJohnson资助，不参与提交的工作。投稿时间：2020 - 09 - 17修订日期：2021受理时间：2021发布时间：2021引用1. Voet，D.V.J.，和Pratt，C.W.（2005年）。 《生物化学基础》，第二版（John Wiley and Sons），第547页。2. Osellame，L.D.，布莱克，T.S.，和Duchen，M.R.（2012年）。线粒体功能的细胞和分子机制。最佳实践研究临床年. Metab. 26，7113. Antico Arciuch，V.G.，Elguero，M.E.，Poderoso，J.J.，和Carreras，M.C. （2012年）。细胞周期和增殖的线粒体调控。抗氧化剂。氧化还原信号。16，11504. Takahashi，K.，和Yamanaka，S.（2006年）。通过确定的因子从小鼠胚胎和成体成纤维细胞培养物诱导多能干细胞。126号牢房663-6765. 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