大便频率的遗传结构与肠易激综合征相关

短文大便频率的GWAS提供了对胃肠动力和肠易激综合征的见解图形摘要亮点d通过167，875名个体的排便频率数据进行的肠道动力遗传学研究D GWAS确定了14个与大便频率d富含神经递质信号传导和肠运动神经元的多基因评分预测肠易激综合征风险增加作者Ferdinando Bonfiglio，Xingrong Liu，Christopher Smillie，.，MagnusSimren，Michael Camilleri，Mauro对应mdamato@cicbiogune.es简言之Bonfiglio等人使用来自英国生物库和其他四个队列的167，875名个体的基因型和粪便频率问卷数据调查人类肠道动力的遗传学他们确定了14个与排便频率相关的基因座，以及富含神经递质信号传导并优先在控制排便的肠神经元中表达的候选基因。大便频率的遗传结构与肠易激综合征（IBS）相关，大便频率多基因评分可预测IBS风险。Bonfiglio等人，2021，细胞基因组学1，1000692021年12月8日？2021作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100069会会开放获取短文大便频率的GWAS提供了对胃肠动力和肠易激综合征的见解Ferdinando Bonfiglio，1，2Xingrong Liu，2，3，30Christopher Smillie，4，30Anita Pandit，5，30AlexanderKurilshikov，6，30Rodrigo Bacigallivan，7，8，30Tenghao Zheng，1，2，3Hieu Nim，1Koldo Garcia-Etxebarria，9Luis Bujanda，9，10，11AnnaAndreasson，12Larssouthus，13Susann aWalter，14GoncaloAbecasis，5ChrisEijsbouts，15，16（作者名单见下页）1澳大利亚维多利亚州克莱顿莫纳什大学生物科学学院2瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院索尔纳医学系临床流行病学股3瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院分子医学中心4美国马萨诸塞州剑桥布罗德研究所卡拉曼细胞天文台5美国密歇根大学公共卫生学院生物统计学系6荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学遗传学系7比利时鲁汶，鲁汶大学，雷加研究所，微生物学和免疫学系8微生物学中心，比利时9西班牙圣塞瓦斯蒂安Biodonostia HRI胃肠和肝脏疾病科10Centro de Investigacio 'n Biome' dica en Red de Enfermedades Hepa 'ticas y Digestivas（CIBEd），马德里，西班牙（联系方式见下页）总结肠动力障碍与便秘、腹泻和功能性胃肠道疾病如肠易激综合征（IBS）相关，尽管其分子基础特征不明确我们在一项GWAS荟萃分析中研究了大便频率（根据问卷数据，由每天排便次数定义）作为肠道动力的代表，该荟萃分析包括来自英国生物银行的167，875名个体和4个较小的基于人群的队列。我们确定了14个与大便频率相关的基因座（p% 5.0~ 310- 8）.基因组和途径分析检测到参与神经递质/神经肽信号传导的基因的富集，并在控制肥胖的肠运动神经元中优先表达PheWAS确定了运动障碍综合征的多效性大便频率的遗传结构与IBS的遗传结构相关，来自大便频率多基因评分分布前1%的英国生物库参与者与IBS伴腹泻的高风险相关这些发现为IBS和运动障碍综合征的可操作病理机制的鉴定铺平了道路介绍胃肠道（GI）运动对于消化、营养吸收和整体人类健康至关重要，包括双向宿主-微生物组相互作用。1，2肠道动力障碍和肠蠕动改变见于便秘、腹泻和常见的功能性胃肠道疾病，如肠易激综合征（IBS）。3、4对调节肠运动的生理机制及其在运动障碍综合征中的扰动仅有不完全的理解，并且治疗选择主要依赖于靶向特定症状而不是（目前未知的）潜在机制。从先前的研究中，有证据表明肠道运动的遗传性与用可检测的示踪剂测量的结肠通过时间有关，5-直接评估人体胃肠道动力需要专门用于支持患者诊断和治疗管理的临床程序，因此不适合大规模人群遗传调查。8然而，粪便的硬度和在较小程度上的粪便频率（由一段时间内的排便次数定义）是与结肠通过时间相关的肠功能的有价值的指标。这些代表了可以在人群水平上采用和扩展研究GI运动的实用替代工具，这要归功于它们通过问卷和基于调查的方法易于收集数据。在这里，我们利用来自英国生物银行和四个较小的基于人群的队列的数据，对总计167，875名欧洲血统的个体进行粪便频率全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析我们显示出适度的，但可检测的遗传力为这一特点，确定14个位点的窝藏基因CellGenomics 1，100069，December 8，2021 <$2021作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。会开放获取短文卢克·乔斯廷斯，17，18迈尔斯·帕克斯，19大卫·A.休斯，20，21尼古拉斯廷普森，20，21耶罗恩雷斯，7，8安德烈弗兰克，22尼古拉斯A。Kennedy，23，31Aviv Regev，4，28，31Alexandra Zhernakova，6，31Magnus Simren，24，31MichaelCamilleri，25，31andMauro11Universidad del Pa 'ıs Vasco（UPV/EHU），San Sebastian，Spain12瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院索尔纳医学系临床医学部13瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院神经生物学、护理科学和社会系家庭医学和初级护理部14瑞典林科平大学临床与实验医学系神经与炎症科学部15英国牛津大学纳菲尔德医学系Wellcome人类遗传学研究中心16英国牛津大学李嘉诚健康信息与发现中心Big DataInstitute17英国牛津大学肯尼迪流变学研究所Kennedy Institute of Rheological18Christ Church，University of Oxford，Oxford，UK19英国剑桥大学医学系胃肠病学分部20英国布里斯托尔大学MRC综合流行病学单位21英国布里斯托尔大学布里斯托尔医学院人口健康科学22德国基尔大学Christian-Albrechts临床分子生物学研究所23英国埃克塞特大学医学与健康学院IBD药物遗传学24瑞典哥德堡大学萨赫利斯卡学院医学研究所内科临床营养学部25美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所内科临床肠道神经科学转化和流行病学研究（CENTER）及胃肠病学和肝病学部26IKERBASQUE，Basque Foundation for Science，Bilbao，Spain27胃肠遗传学实验室，CIC bioGUNE - BRTA，Derio，Spain28现地址：Genentech，South San Francisco，CA，USA29主要联系人30这些作者贡献同样大31这些作者贡献同样大* 通讯地址：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100069mdamato@cicbiogune.es与可能参与人体GI运动控制的途径和细胞类型相关，并为这些发现与IBS的相关性识别易导致肠道动力改变的遗传因素，最终可能允许早期识别功能性胃肠道疾病风险较高的个体，以及可能用于描绘替代治疗方案的治疗可行途径。结果排便频率GWAS荟萃分析我们研究了来自五个人群队列的167,875名欧洲血统个体的基因型和大便频率问卷数据。这些研究包括UK生物样本库（UKBB;n = 163，616）、LifeLines-DEEP（LLD; n = 942）、良好基因研究（GFG; n = 1，069）、佛兰芒肠道菌群项目（FGFP; n =2，001）和基于人群的结肠镜检查研究（Pop-Col; n = 247）（表S1;STAR方法）。我们的GWAS元肛门-对大便频率的分析在14个独立的基因座上鉴定了3，751个全基因组显著关联（p% 5.03 10- 8）（图1和S1;表1和S2）。在11号染色体上检测到标记rs 12273363的最强信号（p = 4.8 ± 10 -21），在11号染色体上检测到标记rs 12273363的最强信号（p= 4.8 ± 10 - 21），在11号染色体上检测到标记rs 12273363的最强信号（p = 4.8± 10- 21）。脑源性神经营养因子（BDNF）基因的邻近。基因集和途径富集分析经 典 的 基 因 集 富 集 分 析 11 强 调 了 RE-ACTOME 途 径GeneNetwork12共表达分析确定了相关基因的显著富集。KEGG途径，包括类似地，PASCAL13通路水平分析返回单细胞水平的功能注释使用可从人结肠粘膜和固有肌层获得的单细胞转录组学数据14、15，我们检查了候选基因在与免疫细胞、上皮细胞、基质细胞和神经胶质细胞、肌细胞和肠神经元亚型相关的相关基因座处的表达（图2A和S3;STAR方法）。它们在肠神经元（p = 1.13 10- 4）中强烈富集，并且在据报道参与控制痉挛的假定运动神经元（兴奋性和/或抑制性亚型，p = 7.33 10-8）中更是如此，15具有来自几个位点的贡献（图2B）。优先化的候选来自每个基因座的候选致病SNP的基因FINEMAP分析（STAR方法）以单标记分辨率以>50%的概率映射了14个信号中的5个（表1）。变体rs4556017和rs13162291以最高置信度（分别概率为95.1%和83.5%）作图，并且都与多个组织中的表达数量性状基因座（eQTL）相关（图S4）。特别地，rs4556017显示了乙酰胆碱酯酶ACHE的eQTL，并且rs13162291显示了脂肪酸酯酶ACHE的eQTL。2Cell Genomics1，100069，2021会开放获取短文Cell Genomics1，100069，2021年12月8日3SNP图1. GWAS荟萃分析结果GWAS关联信号（-log10 P）被报告为以交替的灰色显示的所有染色体上的SNP标记显著性水平对应于全基因组显著性（p = 0.001）。5.03 10-8）阈值用虚线表示红色水平线。对于每个独立的关联信号，报告最近的基因（100 kb内，否则为前导SNP）。全基因组显著的标记是强调绿色的* X染色体的GWAS结果仅适用于UKBB。酸羟化酶FAXDC 2（图S5），在肠和运动神经元中表达的两种基因（图2A）。SNP rs 11240503与CDK 18的结肠特异性eQTL相关（图S5），CDK 18是在结肠M细胞和BEST 4+肠细胞中表达的蛋白激酶（图2A），而rs62482222与多种组织中21个基因的eQTL相关（表S2;图S4）。最后，rs 12273363标记与调节BDNF表达的长非编码反义RNA（BDNF-AS，图S5）的eQTL相关 16值得注意的是，rs 12273363在我们的荟萃分析中成为GWAS信号的首位（p = 4.83 10- 21;表1），并且在初步随访分析中也显示出一致的遗传效应。粪便硬度和结肠通过时间的关系（表S8和S9）：在这些研究中，与更频繁的粪便相关的T等位基因与（1）来自GFG、LLD和PopCol的2，338例个体中的更软/更松散的粪便和（2）160例IBS患者的小队列中的更快通过显著相关其他基因座含有已知与GI运动和运动障碍综合征相关的候选基因，如神经肽/神经递质及其受体（CALCA/CALCB和CRHR1）、离子通道（KCN J 4）、紧密连接蛋白（CLDN 15）等（表S2）。与其他疾病和特征的在公开可用的GWAS数据中的14个粪便频率相关信号的全表型关联研究（PheWAS）（使用前导SNP及其连锁不平衡[LD]代理;STAR方法）表明，这些基因座中的一些也与多个领域的其他性状和疾病相关（图S6A）。标记rs12273363和rs2732706的基因座显示出最多的关联，主要与人体测量和精神病学特征相关（表S10）。由于已知肠道微生物群组成对GI运动的影响，反之亦然，2我们还测试了来自MiBioGen联盟的最近GWAS数据中的14个基因座的关联性（相同的PheWAS方案;STAR方法），与影响人类粪便微生物组组成的宿主遗传变异有关。17对211个不同分类群的GWAS数据的检查（STAR方法）鉴定了BDNF基因座也与瘤胃球菌科UCG-005属的粪便丰度（对于rsl 2273363 T等位基因减少）相关（图S7）。LD评分回归（LDSC）分析估计基于SNP的大便频率遗传力约为7%（SNP遗传力，h2 = 0.001）。0.073），并确定了与IBS的强遗传相关性（rg= 0.42，p = 5.13 10- 5），而其他重要发现是获得其他GI（憩室疾病，使用质子泵抑制剂）和精神病（焦虑，抑郁）特征（图S6B;表S11）。药物不会减弱遗传效应或相关信号的强度（表S12）。性别特异性分析在 分 层 至 男 性 和 女 性 组 时 ， 分 别 在 男 性 的 20 号 染 色 体（rs6123818）和女性的6号染色体（rs 1268068）和19号染色体（rs 10407548）上检测到3个GWAS信号（表S13;图S8）。染色体19上的基因座（图S9）具有编码游离脂肪酸受体（FFAR1和FFRA 3）的基因丁酸盐）。18GWAS信号以高置信度（概率98.9%）精细定位到前导SNP rs 10407548，其通过在多个组织中检测到的LD代理rs756904、rs756905和rs756906的eQTL与FFAR 3基因表达连锁（基于来自FUMA的数据;STAR方法）。药物未减弱遗传效应或性别特异性关联信号的强度（表S14）。凳子频率多基因评分和IBS我们进一步探讨了大便频率GWAS发现与IBS的相关性，方法是基于本研究中获得的大便频率GWAS汇总统计量计算多基因评分（PGSs）。这是使用两步测试和验证方法对UKBB数据的两个独立、非重叠子集进行的：有消化健康问卷数据可用的参与者（DHQ+个体，n= 163，616，基于DHQ调查的粪便频率数据用于GWAS分析的同一队列）和无DHQ数据的参与者（DHQ-个体; n = 291，496）（表S15;STAR方法）。基于来自DHQ数据的IBS的罗马III标准（在DHQ+参与者中），IBS与无症状性腹泻患者中的PGS分布显著不同，最显著的是IBS腹泻亚型（IBS-D; p 13 10- 300）（图3）。IBS-D的风险朝向PGS分布的上尾显著增加（比值比[OR] = 5.5;对于前1%，p = 1.3310- 155;对于分布的前5%，OR =4.3; p 13 10- 300;图3;表S16）。尽管无法检测腹泻亚型（DHQ-个体的IBS Rome III数据不可用），但在表1. 排便频率GWAS荟萃分析和精细映射结果Chr Lead SNP最接近的基因（其他基因）b最可能的因果SNP（%概率）d1 rs11240503 205473772-5 rs39819 122069447-5 rs13162291 154369987-7 rs12700026 2556512-7 rs62482222 100122391-7 rs4556017 100618993-8 rs10957534 71502376-11 rs6486216 14999189-11 rs12273363 27477864-12 rs11176001 66393756-12 rs10492268 98344454-12 rs3858648 115873190-17 rs2732706 43463493-22 rs5757162 38869463-Chr，染色体; EA，效应等位基因; OA，其他等位基因; EAF，效应等位基因频率a阳性β =排便频率b基于FUMA定位和eQTL作图，最c这些位点共有四个定位基因。d仅报告e以>50%的概率确定的因果SNP会开放获取4Cell Genomics1，100069，2021短文会开放获取短文Cell Genomics1，100069，2021年12月8日5图2.结肠排便频率基因表达热图(A) 报告了粪便频率基因（在顶部用基因座成员关系注释）的说明性选择，其在来自结肠粘膜和结肠肌层的相关细胞类型中的表达，根据表达增加排序。(B) 所有大便频率基因的表达（完整数据集的扩展热图参见图S3）被报告为按基因座（中值）折叠，证明了所有基因的表达都与基因座的表达一致。的多基因座是丰富为神经元表情热图显示log 2（TP 10 K +1）转换的数据，并且每个基因的表达在所有细胞中按比例缩放，并以范围从0到第99个数据分位数的色标显示ICC，Cajal间质细胞; PSN，推定的感觉神经元; PEMN，推定的兴奋性运动神经元; PIMN，推定的抑制性运动神经元; PIN，推定的中间神经元; PSVN，分泌运动/血管扩张神经元。细胞类型、神经元类型和亚型如先前在Drokhlyansky et al.15独立DHQ-数据集，其中IBS诊断的患病率（来自医疗记录或自我报告）在PGS人群中增加（OR = 1.3; p = 7.5310- 3，对于分布的前1%;表S16），病例组的数值显著高于对照组（p = 1.9310- 8）。这些结果表明，排便频率PGS可能有助于识别IBS风险增加的个体，特别是IBS-D。讨论我们报告了基于167，875名欧洲血统个体的遗传和健康相关数据的荟萃分析的大便频率GWAS结果我们的方法旨在通过基于适当的排便习惯问卷数据间接测量GI功能来识别相关的生理途径和机制。在以前的一项研究中采用了类似的战略;然而，未获得显著结果，可能是由于分析的队列规模较小（来自LLD和PopCol的总n = 1，281，在使用所有队列通用的GWAS管道进行重新分析后，也包括在此）。19我们报告了排便频率的适度但可检测的遗传性，证实了先前来自无脊椎动物排便研究的证据（C 。elegans）和实验大鼠模型。20，21与此同时，我们在14个独立的基因座上确定了全基因组的显著关联，这些基因座含有涉及健康和疾病中可能影响人类肠道运动的途径、细胞类型和机制的GWAS下游分析表明富集了参与神经肽和神经递质的信号传导、感觉感知和肠道中运动功能的控制，众所周知的是肠道神经系统的中枢通路。[22]我们的细胞类型特异性分析表明，大便频率候选基因在肠神经元中的表达非常丰富，这是一种在整个组织水平上无法检测到的特异性模式。这似乎在与肠扩张的痉挛和机械感觉相关的内脏兴奋性和抑制性运动神经元（表达机械敏感性离子通道PIEZO 2的PEMN和PIMN亚型）中更为明显对这些表达模式的进一步研究可能有助于深入了解肠道神经原性运动控制的确切机制，甚至有助于开发未来的治疗策略来改变GI功能和运动。似乎最有可能在控制排便频率中发挥重要作用的个体候选基因也表明，神经肽/神经递质信号通路的参与。我们在11号染色体上检测到的BDNF基因座的最强GWAS关联最好地例证了这一点该信号以相对较高的置信度（>50%概率）映射到rs 12273363标记，该标记与BDNF表达的多个功能效应相关：它对诱导BDNFmRNA降解的反义转录物（BDNF-AS）具有eQTL效应16，并且位于先前显示赋予BDNF启动子活性的等位基因特异性直接阻遏的调控区（rs 12273363 T是活性较低的阻遏物）。BDNF是一种在中枢和外周神经系统中表达的神经营养因子，具有神经递质调节特性，并在神经元生长、分化、存活和分化中起关键作用。会开放获取短文6Cell Genomics1，100069，2021图3.报告了与IBS病例相对于对照的PGS分布（左图;来自t检验的p值）以及与整个队列中PGS分布的IBS患病率（右图;用阴影区域突出显示分布的前5%，来自逻辑回归的p值相对于队列的其余部分）相关的（包括统计学显著性）结果。根据基于DHQ问卷数据的罗马III标准定义的IBS和亚型（参见STAR方法和表S15）。可塑性[24]它还与几种疾病有关，包括重度抑郁症、双相情感障碍和其他精神疾病。BDNF被认为影响许多重要的肠道功能，包括感觉、运动、上皮屏障、神经保护和神经可塑性。26多条证据表明BDNF对肠道运动具有促动力作用，27-因此，我们的研究结果与这些观察结果一致，rs12273363 T等位基因与排便更频繁、结肠通过时间更短和排便一致性也显示与更强的BDNF表达相关。23总而言之，这表明BDNF在人类肠道运动的遗传决定性调节中具有真正的作用，并保证了基于基因型分层的重组BDNF试验的新分析，最终也与其一些报道的副作用有关30我们的结果还指出了来自其他粪便频率基因座的有趣的候选基因，其中关联信号已经被细化：ACHE、FAXDC 2、CDK 18和FFAR 3的雌性特异性信号都显示了与个体变异体的eQTL关联ACHE编码一种酶，可水解神经肌肉接头处的神经递质乙酰胆碱，并在先天性巨结肠症中过表达CDK 18编码在结肠M细胞和BEST 4+肠上皮细胞中表达的蛋白激酶，该细胞专门用于电解质和pH传感;15，34因此，其相关的结肠特异性eQTL可能与结肠渗透压相关，从而与转运相关。最后，FFAR 3在肠嗜铬细胞和肠神经元上表达，在那里它可以感知来源于细菌发酵的短链脂肪酸并诱导对5-羟色胺介导的肠道运动的抑制。三十五三十六在GI运动中具有众所周知的作用的其他强功能候选物包括来自rs6486216基因座37的α和β降钙素基因相关肽（CALCA和CALCB基因）和来自rs2732706基因座的促肾上腺皮质激素释放激素受体（CRHR 1）。[38]特别是，CALCA和CALCB编码一系列在肠道生理学中具有已知作用的小激素（由于组织特异性选择性RNA剪接和翻译后加工）。这些包括降钙素、降钙素基因相关肽和katacalcin的α（CALCA）和β（CALCB）形式，导致多达十几种或更多种信号传导蛋白潜在参与将遗传变异与调节大便频率联系起来的机制。我们的PheWAS分析发现，在目前的研究中，与大便频率相关的14个信号中有10个同样令人感兴趣的是与BDNF基因座检测到的瘤胃球菌科UCG- 005的粪便丰度的关联，其中与更频繁的粪便相关的rs 12273363 T等位基因也与该属的丰度这与之前的观察结果一致，将瘤胃球菌科的粪便水平增加与粪便变硬（通常不太频繁）40与其他疾病遗传重叠的更广泛证据来自我们的LDSC分析，进一步强调了与胃肠道疾病和共病神经情感特征共享的遗传结构，41独立于与使用特定药物相关的风险因素。我们通过基于我们的粪便频率GWAS荟萃分析计算PGS并在UKBB的两个独立子集中进行测试，进一步探索了这与IBS的关系。根据罗马III标准（来自问卷）或医生的诊断，IBS病例的排便频率PGSs显著高于无症状对照组会开放获取短文Cell Genomics1，100069，2021年12月8日7诊断（自我报告或来自医疗记录）。来自PGS分布的上尾的个体更可能受到IBS的影响，并且与其余人群相比暴露于高达>53%的IBS-D风险（在疾病的前1%中）。值得注意的是，至少在UKBB中，大便频率的遗传力（h2SNP = 0.073）似乎高于IBS的遗传BGWAS信号与粪便浓度和结肠通过时间的d量化和统计分析补充信息（h2SNP = 0.037，基于以前的GWAS补充信息可以在www.example.com上找到https://doi.org/10.1016/j。xgen.2021.100069。关于自我报告的IBS的数据）。42这表明，一旦在独立队列中进行必要的改进和进一步验证，来自简单大便频率性状的PGS可能最终有助于早期识别和最终预防性治疗发展为IBS和其他复杂运动障碍综合征风险较高的个体该研究基于研究设计，我们的研究存在一些局限性首先，目前的分析无法考虑可能的环境因素，包括饮食，因为大多数数据集中没有这些信息。第二，与大便频率候选基因相关的细胞类型和神经元亚型已经基于少量组织类型中的单细胞基因表达数据在这里进行了分类。在其他组织和细胞类型，以及功能特性的额外的表达分析，是必要的，以检查参与运动控制的具体机制。最后，需要额外的遗传和机制研究来解决相关位点的致病基因和/或变异。这些都是后续调查和未来研究的重要方向。总之，我们确定了14个与大便频率相关的基因座。我们的基因和途径分析确定了一个丰富的基因在胃肠道运动的一个合理的作用，可能通过神经传递和类似的途径在肠道神经元的子集。这些发现与IBS的相关性证明了进一步研究的必要性，以确定运动障碍综合征中可操作的病理机制。STAR+方法本文件的在线版本提供了详细的方法，包括以下内容：d关键资源表d资源可用性B电极导线触点B材料供应情况B数据和代码可用性d实验模型和子系统B研究队列d方法样本B基因型质量控制、插补和个体GWASBGWAS荟萃分析B大便频率基因座B富集分析B跨特质分析B多基因评分分析B结肠通过时间测量致谢这项研究是使用英国生物库资源进行的，申请号为17435。这项研究得到了瑞典研究委员会（VR 2017-02403）、巴斯克政府卫生部（2015111133）和西班牙经济和竞争力部（FIS PI 17/00308）的资助。导致这些结果的研究已经获得了欧盟FP7的资助。 313010（BBMRI- LPC）; FGFP项目得到了佛兰德政 府 （ IWT 130359 ） 、 佛 兰 德 研 究 基 金 （ FWO ） 奥 德 修 斯 计 划（ G.0924.09 ） 、 博 杜 安 国 王 基 金 会 （ 2012-J80000-004 ） 、 FP 7 MetaHEALTH-F4-2012-305312、VIB、Rega医学研究所和鲁汶大学的支持。R.B.由佛兰德斯研究基金（FWO）通过博士后奖学金（1221620N）资助。A.Z.由ERC启动补助金715772，荷兰科学研究组织NWO-VIDI补助金016.178.056，荷 兰 心 脏 基 金 会 CVON 补 助 金 2018-27 和 NWO引 力 补 助 金 ExposomeNL024.004.017支持。作者贡献概念化，医学博士和A.Z.;调查和数据整理，AA，洛杉矶，S.W.，GA，国会议员，D.A.H.，NT，J.R.，A.F.，N.A.K.，A.R.，A.Z.医学硕士，医学博士，和医学博士;形式分析，T.Z.，H.N.：还有KG E.的;形式分析与解释，F.B.，X.L.，CS 美联社，A.K.，RB L.B.，CE，L.J. 国会议员，NT，J.R.，A.F.，N.A.K.，A.R.，A.Z.医学硕士，医学博士，M. D.;可视化和验证，F.B.;资金获取，项目管理和监督，医学博士;撰写原始草稿，F.B.和医学博士与所有其他作者的输入和关键的修订。申报利益A.R. 是Celsius Therapeutics的创始人和股东，Immunitas Therapeutics的股东，并且在2020年8月31日A.R.是期刊顾问委员会从2020年8月1日起，A.R.是基因泰克的员工投稿时间：2020 - 08 -修订日期：2021受理时间：2021发布时间：2021年12月8日引用1. Sampcherd，T.，和Grundy，D.（1984年）。 肠道运动和分泌的生理学。Br. J. Anaesth。56，3-18。2. 奎格利，E.M.M.（2011年）。运动性的微生物区系调节。神经毒气-莫蒂尔17，140-147。3. Keller ， J. ， Bassotti ， G. ， Clarke ， J. ， Dinning ， P. ， Fox ， M. ，Grover，M.，该死的，下午，Ke，M.，层，P.，Malagelada角，等;胃肠动力和功能障碍国际工作组（2018）。 专家共识文件：胃肠动力障碍诊断和分类的进展。胃肠病学国家修订版庚醇。15，291-308。4. Simre 'n，M.，和Tack，J.（2018年）。IBS和其他功能性肠病的新治疗方法和治疗靶点。胃肠病学国家修订版Hepatol. 15，589-605。会开放获取短文8Cell Genomics1，100069，20215. Camilleri，M.，Shin，A.，布希格利奥岛Carlson，P.，Acosta，A.，Bharucha，A.E.，Burton，D.，Lamsam，J.，Lueke，A.，Donato，L.J.，和辛斯迈斯特A.R.（2014年）。GPBAR1的遗传变异倾向于结肠运输和胆汁酸排泄的数量变化。Am.生理学胃肠试验杂志。肝脏生理学307，G508-G516。6. 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