人类与动物间抗生素耐药性交换的危机：急需深入了解

工程15（2022）11意见和评论人类和动物之间的抗生素耐药性交换：为什么我们需要了解更多朱利安·帕克希尔剑桥大学兽医系，Cambridge CB3 0ES，UK人类正处于冠状病毒病（COVID）之外的另一场大流行病的控制之中。虽然它的传播速度不如病毒大流行，但它是阴险的，从长远来看可能会带来更大的威胁。通过抗生素的大规模使用，我们推动了细菌中抗菌素耐药性（AMR）的出现，这些耐药细菌的数量和流行率正在增加，威胁着我们治疗常见感染的能力，并减少了我们使用其他挽救生命的治疗方法的机会，如化疗和手术。最近的一项研究表明，细菌AMR与2019年近500万例死亡相关，其中约130万例直接归因于耐药性[1]。这些数字可能会增加。抗生素在人类医学中用于反应性地治疗感染，以及预防感染。它们也用于农业，反应性和非反应性，以及作为动物饲料中的生长促进剂。我们需要问的一个问题以有效应对AMR大流行农业中抗菌剂的使用在多大程度上导致了AMR，特别是人类的AMR感染？可以回答这个问题的一些知识是没有争议的：(1) 在动物或人类中使用抗生素会产生选择性压力，导致暴露于抗生素的细菌（病原体和微生物旁观者）产生耐药性。(2) 抗生素在农场动物中的使用处于非常高的水平（据估计，2017年全球食用动物中抗生素的使用量超过93000吨[2]，占全球抗生素产量的70%以上）。(3) 相同种类的细菌感染或定植于人类和农场动物;因此，这些物种可能在某种程度上在人类和动物之间交换。鉴于这一知识，我们可以预期AMR细菌将被选择用于农场动物;此外，这些细菌的后代可能在某些时候引起人类疾病，或者抗性元件可能转移到人类病原体。然而，目前还不清楚这种情况发生的频率，发生的速度以及对人类人口的影响程度。目前的证据是什么？很明显，AMR决定因素从食用动物传播到人类的速度非常快。例如，在中国，首次发现编码抗粘菌素（mcr-1在大肠杆菌（Escherichia coli，E. 2013年从猪身上分离出的大肠杆菌[3]。不到五年后，基因组数据显示，它已被发现在至少六个不同属的细菌分离出人类和动物在全球[4]。对这些数据的系统发育分析表明，携带该基因的可移动DNA元件在2006年有一个最后的共同祖先[4]，表明从其首次出现到其在人类中全球分布的时间不到10年。也有证据表明人类和动物之间共享AMR细菌。例如，一项使用基因组学分析美国同一城市零售肉类和尿路感染中肺炎克雷伯氏菌的研究发现，有证据表明，从人类感染和零售肉类中回收的密切相关菌株共享一种序列类型（ST，由多位点序列分型定义，或MLST）。作者认为，这一发现表明这些菌株最近发生了转移[5]。对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（称为CC 398）谱系的分析表明，其祖菌株对甲氧西林敏感，并在人群中传播;然而，在动物的循环过程中获得了甲氧西林耐药决定簇，该耐药菌株随后转移至人类[6]。后来的研究表明，耐药菌株确实更频繁地从动物转移到人类，尽管确实发生了人与动物的传播[7]。 作为最后一个例子，一种称为脉冲场凝胶电泳（PFGE）的低分辨率分型方法被用来分析E。 在坦桑尼亚，从牛和人身上分离的大肠杆菌非常接近，并表明在这个系统中牛、人和环境之间的转移是常见的[8]。针对这些发现，其他研究发现，evi-AMR和AMR决定簇在人类和动物之间交换的证据较为有限。例如，在苏格兰对鼠伤寒沙门氏菌（DT 104）的一个谱系在人类和动物中进行了20多年的研究，表明该谱系主要在两个人群中独立传播，在任何一个方向传播的证据都很有限[9]。头孢菌素耐药大肠埃希菌的研究在英格兰西南部的一项对大肠杆菌的平行研究发现，从农场动物和人类尿路感染中分离出的样本之间没有重叠[10]，英格兰东部农场和零售肉类中的大肠杆菌https://doi.org/10.1016/j.eng.2022.04.0072095-8099/©2022 THE CONDITOR.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engJ. Parkhill Engineering 15（2022）11发现这些和E之间缺乏类似的重叠。[11]第一个问题是如何预防血液感染。最近一项针对意大利北部人类、动物和环境中15种不同克雷伯菌属的大型我们如何调和这些不同的结论？需要考虑的一个方面是正在研究的微生物的传播途径和转移速率：导致食物中毒的微生物，如弯曲杆菌，更有可能直接传播到人群中，并在食源性疾病的情况下促成AMR[13]，尽管尚不清楚这些微生物或其耐药性决定因素将在人群中停留多久。然而，在人类和动物中更常见的微生物（例如，E.大肠杆菌）在它们之间传播的频率可能要低得多，而且传播链更长、更间接，尽管它们在到达人类群体时更有可能定居下来。第二个方面是分型技术的分辨率：低分辨率技术，如PFGE或MLST，更有可能识别在更高分辨率下研究时消失的明显相似性，如全基因组测序。对截至2016年的AMR动物-人类传播的已发表证据进行的系统分析得出最后，必须考虑采样框架：深度或广度不足的采样可能会错过真正存在的链接;相反，密集的本地采样可能会过度强调短期或本地传播，而这些传播几乎没有更广泛或长期的影响。最后，我们如何发现更多，为什么我们需要？未来的研究必须使用高分辨率技术，如全基因组测序，并且必须建立在广泛和适当的采样框架上，包括人类和动物。理想地，这些将包括纵向的，地理上广泛的，系统的和无偏见的监督方法。他们必须考虑到所研究微生物的不同生态位，并认识到不同的细菌（和AMR决定因素）将以不同的方式表现，对单一微生物的研究不一定能外推到整个系统。这种研究很重要，因为抗菌剂是一种宝贵而有限的资源;我们必须减少它们在农业中的不适当使用，就像我们必须减少它们在人类医学中的不适当使用一样。然而，我们也必须对减少农业中抗菌药物使用的影响有现实的期望，这些影响发生的时间尺度。如果大多数高后果的人-动物AMR传播是缓慢和间接的，那么现在实施的控制措施可能需要数年或数十年才能在人类疾病中取得成果研究这些传播途径也可以帮助我们设计干预和预防这种传播的策略。了解人-动物AMR传播的适当背景和后果引用[1] MurrayCJL，Ikuta KS，Sharara F，Swetschinski L，Robles Aguilar G，GrayA，et al. 2019年全球细菌耐药性负担：一项系统分析柳叶刀2022;399（10325）：629-55。[2] Tiseo K， Huber L ，Gilbert M， Robinson TP ， van Boeckel TP. 2017 年至2030年食用动物抗菌剂使用的全球趋势抗生素2020;9（12）：918-34。[3] Liu YY，Wang Y，Walsh TR，Yi LX，Zhang R，Spencer J，et al. Emergenceofplasmid-mediatedcolistinresistancemechanismMCR-1inanimalsandhumans in China：a microbial and molecular biology study. 柳叶刀感染疾病2016;16（2）：161-8。[4] Wang R，van Dorp L，Shaw LP，Bradley P，Wang Qi，Wang X，et al. Theglobaldistribution and spread of the mobilized colistin resistance gene mcr-1.NatCommun 2018;9（1）：1179.[5] Davis GS，Waits K，Nordstrom L，Weaver B，Aziz M，Gauld L，等. 零售肉类和人类尿路感染之间的混合肺炎克雷伯菌种群。临床感染与疾病2015;61（6）：892-9。[6] [10] Price LB，Stegger M，Hasman H，Aziz M，Larsen J，Andersen PS，et al.金黄色葡萄球菌CC398：宿主适应和家畜甲氧西林耐药性的出现MBio2012;3（1）：e00305-11。[7] WardMJ ， Gibbons CL ， McAdam PR ， van Bunnik BAD ， Girvan EK ，Edwards GF，et al.金黄色葡萄球菌克隆复合物的传播和抗生素耐药性动力学的时间尺度进化分析398. 应用环境微生物学2014;80（23）：7275-82.[8] Lupindu AM，Dalsgaard A，Msoffe PLM，Ngowi HA，Mtambo MM，Olsen JE.在Morogoro的城市周边牲畜饲养社区中，牛，人和环境之间的耐药大肠杆菌传播。坦桑尼亚Prev VetMed 2015;118（4）：477-82.[9] Mather AE，Reid SWJ，Maskell DJ，Parkhill J，Fookes MC，Harris SR，et al.多重耐药鼠伤寒沙门氏菌DT 104在不同宿主中的可区分流行 Science 2013;341（6153）：1514-7.[10] [10] Fendlay J，Mounsey O，Lee WWY，Newbold N，Morley K，SchubertH，et al. 奶牛场产CTX-M和pAmpC b-内酰胺酶大肠埃希菌的分子流行病学鉴定了编码CTX-M- 32的优势质粒，但没有证据表明在同一地理区域传播给人类。应用环境微生物学2020;87（1）：e01842-20。[11] LuddenC，Raven KE，Jamrozy D，Gouliouris T，Blane B，Coll F，等. 大肠埃希氏菌的一项健康基因组监测显示，与牲畜相比，人类分离株具有不同的谱系和可移动的遗传元件。MBio2019;10（1）：e02693-18。[12] Thorpe H，Booton R，Kallonen T，Giovanni MJ，Couto N，Paset V，et al.一个健康还是三个健康？克雷伯氏菌分离株的传播模型揭示了人类、动物和环境之间传播的生态障碍。2022 bioRxiv：455249。[13] Iovine NM，Blaser MJ.动物饲料中的抗生素和耐药弯曲杆菌从家禽到人类的传播。急诊感染疾病2004;10（6）：1158-9。[14] MuloiD ， Ward MJ ， Pedersen AB ， Fèvre EM ， Woolhouse MEJ ， vanBunnik BAD. 食用动物是否导致耐药性大肠杆菌或其耐药性决定因素转移至人类？系统综述。食源性致病性疾病2018;15（8）：467-74。12