基于支持向量机模型的多发性硬化症血浆硒、维生素B12和维生素D3水平诊断

医学信息学解锁20（2020）100382基于支持向量机模型的多发性硬化症血浆硒、维生素B12和维生素D3水平诊断Seyed Sajjad Sharifmousavia，Matia Sadat Borhanib，*a伊朗大不里士大不里士大学电子和计算机工程学院生物医学工程系b伊朗戈勒斯坦贡巴德卡武斯大学理学院生物系A R T I C L EI N FO保留字：多发性硬化支持向量机算法维生素B12维生素D3A B S T R A C T背景：已有研究表明，某些营养因子在免疫系统调节和免疫介导疾病如多发性硬化（MS）的病因学中起重要作用。然而，还没有研究营养因素与MS之间的关系作为一种主要的诊断方法。方法：采用原子吸收分光光度法和化学自动分析仪法分别测定99例MS患者和81例健康对照者血浆中硒和维生素B12、D3为了找到一个诊断模型，三种类型的监督机器学习方法，即。例如， 支持向量机算法（SVM），决策树（DT），和K-最近邻（KNN）。结果：基于支持向量机方法建立的诊断模型具有较高的准确性（98.89%）、敏感性（98.98%）和阳性预测值（98.98%）。此外，SVM的真阳性率为99.9%。结论：基于血浆硒、维生素B12和维生素D3水平的DT和KNN的径向基函数核支持向量机（SVM）算法可以该方法具有无创性、经济性好等优点，可作为MS诊断的初筛方法。1. 介绍多发性硬化（MS）是中枢神经系统最常见的神经退行性和脱髓鞘疾病。不幸的是，世界上有超过250万人，特别是年轻人患有MS [1]。MS的全球患病率在不同的地理区域和人群中是不同的[2]。例如，据报告，伊朗不同省份MS的患病率介于每10万人18至93例之间[3]。该疾病的机制被认为与髓鞘生成细胞（少突胶质细胞）的无能或个体免疫系统细胞对髓鞘的破坏有关。因此，神经系统各部分的交流和相互作用受损。因此，出现身体、智力和心理症状[4]。原发性进展型、继发性进展型、缓解型和进展性复发型是MS疾病的四种表型[5]。这种疾病通常在20-40岁开始，女性比男性更常见[ 2 ]。病因 的MS是 不 充分 理解 但是， 但遗传 和环境因素如感染（麻疹、腮腺炎、风疹和EB病毒）、重金属（铅、汞）、饮食、有机溶剂和紫外线辐射是引起这种疾病的一些原因[4，6]。在过去的十年中，金属和维生素参与MS发病机制引起了广泛关注[7，8]。根据先前的研究，维生素D3、维生素B12（钴胺素）和硒（Se）可能对MS疾病有显著影响[7，9]。MS疾病的早期诊断可以改善预后。目前，临床症状的存在、脑和脊髓的磁共振成像（MRI）以及用于发现MS相关抗体和炎性细胞的腰椎穿刺（脊椎穿刺）是用于诊断MS的一些方法。MRI技术是一种昂贵、耗时的方法，需要重复，并且腰椎穿刺是一种可能具有一些副作用的侵入性方法[10，11]。此外，本发明还提供了一种方法，MS的诊断在早期阶段的人中可能更复杂。 这种病的症状不常见。因此，需要使用更便宜和更简单的方法，可以帮助MS的初步诊断是必要的。在这方面，我们试图提出一种简单和成本效益的诊断方法来检测MS的数量，* 通讯作者。Gonbad Kavous University，Basirat Blvd，Shahid Fallshi Str，Gonbad Kavous，P.O.163，49717-99151，伊朗。电子邮件地址：Seyedsajjad_sharifmousavi@tabrizu.ac.ir（S.S.Sharifmousavi），gmail.com，Borhani@gonbad.ac.ir（M.S.Borhani）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100382接收日期：2020年3月28日;接收日期：2020年6月18日;接受日期：2020年2020年6月23日在线提供2352-9148/© 2020由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuS.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003822Xi1维生素D3维生素B12和硒据我们所知，以前没有研究报告这个问题。2. 材料和方法2.1. 研究人群患者组由99名MS患者组成，他们的疾病由专科医生确认。此外，还选择了81名种族、性别、年龄、血型和地理位置匹配的对照组。对照组无临床症状，其健康状况经戈尔甘输血中心确认。此外，对照组没有自身免疫性疾病的家族史2.2. 样品采集和制备于2018年2月至7月在伊朗Golestan省对两组进行了血液采样。为了使用血浆样本，必须在血液采集后立即使用抗凝剂来防止凝血。为此，使用含K2- EDTA抗凝剂的采血管。将血样以3000 rpm离心5 min，以分离血浆。随后，超级将natant储存在新鲜的试管中，并储存在-20℃下，2.6. 数据分类方法数据分析和分类的总体程序如图1所示。在本研究中，三个分类器，包括支持向量机（SVM），K-最近邻（KNN），和决策树（DT）被用来找到MS疾病的最佳诊断模型的基础上，血浆硒，维生素B12，维生素D3的水平。首先进行DT。DT的预测模型是由节点（属性上的测试）、分支（属性的观测值或值）和叶子（类标签）组成的树状结构。因此，分类规则是从根节点（开始）向下到叶节点的路径[15]。 在这项研究中，CART（分类和回归树）算法被用来生成决策树。它是一种非参数决策树学习方法，根据因变量是分类的还是数值的，分别产生分类树或回归树[16]。本研究使用的最大分割数（MNS）为3、5、7和25KNN是本研究中使用的第二种数据挖掘方法。它是一种非参数和基于实例的学习方法，其中输入由特征空间中的k个在KNN中，一个案例是通过多数票进行分类的， 它的邻居，这是由距离函数测量。欧几里得距离是连续变量的常用距离度量，由等式（1）[17]给出。分析.K欧氏距离¼第1112章：秦Xi-Yi2（1）2.3. 血浆硒测定用石墨炉原子吸收光谱仪（GFAAS），型号AA 240Z（Agilent，美国）进行血浆样品中硒的测定。样品最初用含0.1%抗坏血酸和0.5%硝酸的空白溶液稀释10倍。通过标准参比分析验证了石墨炉原子吸收光谱法的准确度和精密度。在357.9 nm处测量硒，标称光谱分辨率为0.2 nm[12]。2.4. 血浆维生素B12和维生素D3测定采用MAGLUMI 800全自动化学发光免疫分析仪（中国Snibe公司）测定血浆维生素B12和维生素D3本试验的原理是基于竞争性免疫发光分析法，将涂有绵羊抗-FITC（异硫氰酸荧光素）的纳米磁性微球与血浆样品、纯化的维生素（竞争性抗原）和FITC标记的维生素结合蛋白的将混合物在37° C下孵育以形成抗原-抗体复合物。暴露于磁场后，倾析上清液并进行洗涤步骤。然后，在加入荧光反应起始剂试剂后，通过光电倍增管测量光信号。在所有试验中，分析前离心（5000 rpm，3 min）外观浑浊的血浆标本。该测定可用于维生素B12在50-2000 pg/ml范围内和维生素D3在3-150 ng/ml范围内的样品。因此，稀释浓度超过测量范围的血浆样本并重新检测。随后，将结果乘以稀释因子[13，14]。本研究中使用的维生素和硒的正常范围和平均值是基于进行研究的临床实验室所2.5. 统计分析通过使用SPSS软件（SPSS 25，SPSS，Inc.，Chicago，IL，US）。所有结果均在95%置信区间下解释为具有统计学显著性。通过检查数据集或交叉验证来确定k值。在本研究中，使用的k值为3、5、7和25SVM是一种使用不同类型核函数的监督机器学习算法。核函数将输入的数据转换为所需的形式[18]。在本研究中，三个核，包括线性，多项式和径向基函数（RBF）的支持向量机。所使用的核的数学公式总结在等式（2）线性核K（Xi，Xj）^（2）多项式核 K（X i，X j）1/4（ 1）d（3）d是多项式的次数径向基函数（RBF）核。K（X i，X j）/^exp（-λ x-z λ2/2 σ）（4）图1.一、 获得MS诊断模型的分类程序。S.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003823P公司简介Pσ是自由参数。TP TP TP中国电信RBF是最流行的核函数类型，因为它沿着整个x轴具有局部和有限的响应[20]。所有程序均使用MATLAB 2018 b（MathWorks，USA）总人口 ¼TP 中国电信 CIPFP FUN（五）TP TP灵敏度<$真阳性率<$TPR<$;命中率;召回率<$P条件阳性<$TP <$FN（6）2.7. 交叉验证交叉验证是一种模型评估方法，对数据集的统计分析结果有多少将推广到独立的训练数据，以及模型在实践中有多少用处。在这项研究中，10倍交叉验证，最常见的建议 技术， 是 使用 到 避免 过拟合 期间TP精密度 * 阳性预测值* PPV* （7）TN培训过程。这意味着数据被划分为K个子集，分析将在一个子集（训练集）上进行，分析的验证将在另一个K-1子集（验证或测试集）上进行。该过程重复K次，所有数据仅用于评估一次，用于训练K-1次。因此，每次都要创建一个模型，并用一个“看不见的”数据集进行测试最后，选择K次评估的平均结果作为最终估计（图2）。这种方法的好处是，它在较小的数据集上执行可靠和无偏的测试，因为这个过程需要比训练和测试过程更多的计算工作。因此，分类的性能不依赖于训练数据[21]。2.8. 模型评估为了比较所研究的分类器，为每个分类器构造混淆矩阵或误差矩阵。这是一个特定的表格布局，允许我们可视化监督学习算法的性能。混淆矩阵X的名称来自这样一个事实，即它可以很容易地确定系统是否混淆了两个类。矩阵X的每一行和每一列分别表示预测/输出类（分类器预测的类）中的实例和实际类（数据集中给定的类）中的实例（反之亦然）[22]。本研究的混淆矩阵见图3。四个标准，包括准确性，灵敏度，精密度和特异性采取的MS诊断使用分类器的结果模型的比较。这些标准根据以下公式计算：特异性;选择性或真阴性率TP半成品（8）其中TP（真阳性，命中）和TN（真阴性，正确拒绝）分别等于正确诊断为患病的患者数量和正确诊断为健康的健康人数量。假阳性（FP，假警报，I型错误）等于健康人被错误诊断为生病的人数。此外，假阴性（FN、未命中、II型错误）等于患病人数，被错误地诊断为健康。此外，条件正（P）和条件负（N）分别等于数据中真实正情况和真实负情况的数量[23]。此外，通过绘制不同阈值设置下的真阳性率（TPR）与假阳性率（FPR）来构建受试者工作特征（ROC）曲线，以比较所研究分类器的诊断能力。此外，计算每条ROC曲线的曲线下面积（AUC），即分类器假定“阳性”等级高于“阴性”的概率3. 结果3.1. 种群特征在本研究中，2.02%、18.18%和79.8%的患者组分别具有原发性进展型MS、继发性进展型MS和复发缓解型MS表型。在所有提到图二. 10倍验证方法示意图。S.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003824¼ΣΣΣΣΣΣΣΣΣΣ表1MS组和对照组血浆维生素D3、维生素B12和硒水平测试正常范围（平均值）标准品组平均值偏差（SD）方差（Var）维生素D3（ng/mL）30-100（70）患者99.3759.45 3535.38健康85.86 26.36 695.31维生素B12（pg/mL）（微克/升）硒193-982（491）46-143（53.33）患者350.87 179.52 32229.16健康439163.55 2649.85患者68.84 23.17 537.03健康图三. 混淆矩阵表型方面，女性多于男性。图4显示了患病和健康人群的其他特征的总结，包括他们的性别、年龄、血型和吸烟史。3.2. 血浆维生素D3、维生素B12和硒水平患者组和对照组血浆硒、维生素D3和维生素B12水平的结果见表1。两组的维生素D3水平均高于正常范围的平均值，即：，70（ng/mL）。而MS患者维生素D3含量与健康志愿者比较差异有统计学意义（P值0.044）. 此外，使用原子吸收光谱法对血浆样品进行的分析显示，对照组中硒的含量正常，MS组较健康对照组高77.46%（P值为1.3183E-8）。考虑到维生素B12的平均值， 组 有一个 低水平 的 维生素B12。 然而，在这方面， 的水平MS患者的维生素B12比对照组低79.9%（P值1/40.001）。3.3. 数据分类表2总结了所研究分类器的混淆矩阵。使用KNN、DT和SVM等各种方法进行数据分类，其评价结果表明，使用RBF核和BC系数25（BOX约束）的SVM方法具有最佳的准确度、灵敏度和精密度结果（表3）。如在表3中显而易见的，使用DT（MNS1/4 25）和KNN获得的结果（K3）方法也可接受。 评估的更多细节表2混淆矩阵比较。方法混淆矩阵决策树（DT）80 16183K-最近邻（KNN）72 11988SVM线性69 281271SVM多项式7071192SVM RBF801198一些分类器的结果如图所示。 五、基于ROC曲线，使用RBF核的SVM方法对于其他分类器也具有较低的假阳性检测错误（图6）。然而，DT和KNN模型都有可以接受的结果，但它们的假阳性检测误差远高于SVM RBF。此外，ROC曲线下面积（AUC）是最常用的准确性汇总指标。AUC值的范围为0.5（机会）至1（完美区分或准确度）。在本研究中，AUC的结果也证实了SVM RBF方法具有更好的性能（图1）。 6）。4. 讨论MS的临床症状是多样的，从一个病人到另一个病人，甚至在一个特殊的病人在不同的时间段是不同的。此外，MS症状可能与其他神经系统疾病S.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003825见图4。 人口特征。S.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003826表3评价分类方法。K-最近邻SVM线性SVM多项式SVM RBFMNS¼25 96.96 96.29 96.962019-01 -25 00：00：00BC省25 85.54 85.18 71.71电话：+86-21 - 5555555MNS（最大分裂数）;BC（BoX约束）; SVM（支持向量机）;和RBF（径向基函数）。感染性或炎症性疾病。因此，该病的诊断一直面临着一些问题。MS的早期诊断有助于防止疾病的快速进展，这是非常重要的。最常见的MS诊断方法是基于神经成像技术，如MRI技术。此外，脑脊液分析和脑电图信号分析也是有效的[25]。不幸的是，没有专门的实验室检查用于诊断这种疾病。因此，引入简单，成本效益高，侵入性小的诊断方法可能非常有帮助。根据先前的研究，神经网络推理方法对于MS疾病的诊断具有最高的准确性和敏感性[26]。基于这一结果，并考虑到在过去十年中对维生素、矿物质和其他营养素在MS中的作用给予了相当大的关注，本研究试图使用学习机方法来检查这些因素在MS诊断中的可能应用。选择维生素B12、维生素D3和硒3个因子进行筛选.这种选择的原因是由于存在大量的科学研究表明MS和上述营养素的关系[7，9，27]。MS中有效的营养因子之一是维生素B12或钴，阿明。据报道，这种维生素在调节免疫系统和髓鞘形成中具有作用[28]。因此，维生素B12缺乏与MS病有相同的症状事实上，使用临床体征和MRI技术很难区分维生素B12缺乏和MS [29]。目前的研究结果表明，MS患者的维生素B12含量明显低于健康人。与维生素B12相比，这项研究表明MS患者血浆中的维生素D3和硒含量更高。在以前的研究中报道了MS和健康人群中维生素D3和硒的不同含量[7，9，30]。这些营养素对MS病因的确切机制尚不清楚;然而，从先前的研究可以得出结论，硒和维生素D3在体内具有双重作用，即免疫刺激和抗炎作用[30，31]。此外，在保护细胞免受自由基氧化应激的抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶中存在硒可能解释了该元素在MS疾病中的可能作用[9]。戈尔干市土壤中的硒含量很高，预计两组的硒含量均高于正常平均值[32]。但结果显示，MS患者血浆样品中的硒含量高于正常范围的平均值。尽管如此，对照组的血浆硒水平正常。尽管之前的一些研究没有发现MS患者和健康人的硒含量存在显著差异，在本研究中，受试组之间的硒含量差异具有统计学意义[33]。因此，根据本研究的结果，血浆硒水平的增加可能与MS疾病有关。这些结果与Mazzella等人（1983）的结果一致，后者报告MS患者的血浆硒值较高[34]。为了根据血浆中营养因子的水平诊断MS，本研究使用了一些学习机方法，如KNN，DT和SVM。在本研究中使用监督学习方法的原因是由于它们的好处。例如，DT方法是一种自描述模型，它的简单性使其成为数据挖掘中的一种众所周知的方法。决策树不需要复杂的数据，并且可以在需要时添加新功能[35]。KNN方法是一种非参数学习算法，对大训练数据有效[36]。支持向量机是一种非常有用的方法，特别是当数据具有未知或不规则的分布。它可以用于分类和回归，并且主要用于分类[37]。 SVM的另一个优点是它只需要一个小的训练集就可以生成准确可靠的结果，因为在训练过程中只有支持向量是重要的[38]。该模型具有较高的精度和准确度，这方面的其他类似研究。Zhang等人（2016）使用DT、KNN和SVM从MRI图像中获得MS诊断模型。结果表明，KNN方法优于其他两种分类器.所得准确度和精密度分别为97.94%和99.09%[39]。此外，Wottschel etal.（2015）研究了SVM方法预测临床孤立综合征患者下一次临床发作的能力。本研究基于临床信息和MRI图像对74例患者进行了研究。结果表明，支持向量机能够预测74%的患者的第二次发作。然而，该方法的灵敏度和特异性分别为77%和66%[40]。此外，Zhao等人（2017）使用SVM技术和逻辑回归（LR）使用脑MRI数据预测MS疾病，发现SVM比LR具有显著优势。他们报告说，SVM可以成为MS预测的有前途的工具[41]。此外，分类器的ROC曲线结果表明，采用RBF核的SVM方法具有较低的误检率。分类器的预测性能可以用ROC曲线下面积或AUC来解释。事实上，AUC是显示模型整体准确性的有效方法。它接受从0到1，其分别指示完全不准确到完全准确的测试。通常，AUC为0.5意味着没有区分能力。方法系数精密度（%）特异性（%）灵敏度（%）准确度（%）决策树（DT）MNS¼3 98.57 98.76 69.6982.78MNS1/5 98.80 98.76 83.8390.56MNS1/4 98.83 98.76 58.5891.6796.67K396.77 96.29 90.9093.33K¼5 91.48 90.12 86.8688.33K¼7 91.30 90.12 84.8487.2285不列颠哥伦比亚省3 86.74 86.41 72.7278.33BC¼5 86.41 86.41 70.7077.78不列颠哥伦比亚省1/7 86.74 86.41 72.7278.3377.78BC¼3 94.56 93.82 87.8790.56BC¼5 94.56 93.82 87.8790.56BC¼7 94.56 93.82 87.8790.5691.11BC¼3 94.11 92.56 96.9695BC¼5 94.11 92.56 96.9695BC¼7 94.11 92.56 96.96952019 - 05-25 08：00：0098.89S.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003827�图五. 模型评估。(a)DT，（b）KNN，（c）SVM线性，（d）SVM多项式，（e）SVM RBF。该模型换句话说，对于每一个正确的预测，下一个预测将是不正确的。ROC曲线将落在45度线上（即，例如，对角线），AUC为0.5。因此，ROC曲线离对角线越远，分类器的假阳性检测率就越低[42]。所研究分类器的AUC值呈下降趋势排序为：SVM RBF> KNN> DT> SVM多项式>SVM线性。所研究的分类器中没有一个具有0.5的AUC，并且显示出其可接受的性能。然而，SVMRBF的AUC接近于1（0.999），这表明该分类器几乎可以完美地分离两个类别（患者和健康），使得所建立的模型达到 一 真 阳性率 的 百分之九十九点九之前 生产 任何虚假S.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003828图六、受试者工作特征曲线（ROC曲线）。积极的。尽管如此，KNN具有较高的AUC值，DT模型具有较低的假阳性检测误差。总体而言，本研究的结果表明，与其他分类器相比，使用RBF核的SVM算法具有更高的精度，准确率和灵敏度。未来的工作将包括SVM和更先进的机器学习算法的比较，例如用于分类的深度机器学习。然而，深度学习算法需要非常大量的数据和更多的特征来进行训练。因此，这种算法是一种耗时的训练方法，并且它还需要更多的内存来处理数据[43]。因此，需要更多的MS患者样本和更强大的处理计算机系统来进行深度学习方法。此外，作者建议建立一个支持向量机模型，可以根据硒，维生素B12和维生素D3的血浆水平区分MS和类似疾病。5. 结论总体而言，SVM被发现产生准确和强大的分类结果，关于KNN和DT方法。以径向基函数为核函数的支持向量机模型具有98.89%的准确率、98.98%的灵敏度和98.98%的精确度。此外，基于ROC曲线的结果，SVM具有较低的假阳性检测错误，基于AUC的结果，真阳性率为99.9%。因此，支持向量机被认为是一种很有前途和更有效的分类方法来构建MS诊断模型。本研究所建立的模型可用于基于血浆样品中硒、维生素D3和维生素B126. 总结目前，世界上有超过250万人，特别是年轻人患有多发性硬化症（MS），这是中枢神经系统最常见的神经退行性和脱髓鞘疾病。MS疾病的早期诊断可以改善预后。目前还没有关于营养因素与多发性硬化症（MS）之间关系的研究作为主要诊断方法。在这项研究中，三种类型的监督机器学习方法，即，采用支持向量机算法（SVM）、决策树（DT）和K-最近邻（KNN）建立基于血浆中硒、维生素B12和维生素D3。本文用原子吸收分光光度法和化学自动分析仪法分别测定了99例MS患者和81例健康人血浆中硒和维生素（B12、D3研究结果表明，相对于其他分类器，使用RBF核的SVM算法具 有 更 高 的 精 确 度 （ 98.98% ） 、 准 确 度 （ 98.89% ） 和 灵 敏 度（98.98%）。该模型与其他类似研究相比，具有较高的准确性和精密度。所获得的模型是一种非侵入性和具有成本效益的筛选方法，用于区分MS与具有类似症状的其他疾病。资金这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的道德声明作者确保稿件中提到的所有作者都同意作者身份，阅读并批准稿件，并同意提交和随后出版稿件作者的顺序是由所有命名的作者同意之前提交竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认本文作者感谢输血中心和MS协会Gorgan（伊朗）合作制备对照组和患者组样本。��S.S. Sharifmousavi和M.S. 博哈尼医学信息学解锁20（2020）1003829þ引用[1] [1] KutzelniggA，Lucchinetti CF，Stadelmann C，Brück W，Rauschka H，Bergmann M，Schmidbauer M，Parisi JE，Lassmann H. 多发性硬化的皮质脱髓鞘和弥漫性白质损伤。脑2005;128（11）：2705-12。[2] 王伟，万豪JJ，Jet téeN，PringsheimT，MakhaniN，MorrowSA，FiskJD，EvansC，BéelandSG，KulagaS，DykemanJ. 欧洲多发性硬化症的发病率和患病率：一项系统性综述BMC Neurol2013;13（1）：128。[3] [10]杨文，李文，李文.伊朗多发性硬化症的流行病学：一项系统综述。欧洲神经学2013;70（5-6）：356-63。[4] Kurtzke JF.多发性硬化的流行病学和病因学。物理医学康复临床2005;16（2）：327-49。[5] Lublin FD，Reingold SC，Cohen JA，Cutter GR，Sørensen PS，ThompsonAJ，Wolinsky JS，Balcer LJ，Banwell B，Barkhof F，Bebo B. 多发性硬化症的临床病程定义：2013年修订版。神经病学2014;83（3）：278-86。[6] Napier MD，Poole C，Satten GA，Ashley-Koch A，Poole RA，Williamson DM.重金属、有机溶剂和多发性硬化症：基因-环境相互作用的探索性研究。ArchEnviron Occup Health2016;71（1）：26-34.[7] Riccio P，Rossano R.饮食、肠道微生物群和维生素D多发性硬化症的A级。神经治疗学2018;15（1）：75-91。[8] BagurMJ，MurciaMA，Ji m�enez-MonrealAM，TurJA，BibiloniMM，AlonsoGL，Martínez-Tom�eM. 饮食对多发性硬化症的影响：一项系统综述。AdvNutr 2017;8（3）：463-72.[9] SochaK，KochanowiczJ，Karpi náskaE，Sorocz ynáskaJ，JakoniukM，MariakZ，Borawska MH. 复发缓解型多发性硬化患者的饮食习惯与血清硒、谷胱甘肽过氧化物酶和总抗氧化剂水平的关系。NutrJ 2014;13（1）：62.[10] [10]杨文军，李文军.多发性硬化症的诊断：2017年修订的McDonald标准。《柳叶刀神经病学》2018;17（2）：162-73。[11] Milo R，Miller A.多发性硬化诊断标准修订。Autoimmun Rev2014;13（4-5）：518-24。[12] Junior JB，Dantas KG.电感耦合等离子体发射光谱法和石墨炉原子吸收光谱法测定猫爪茶中无机元素。食品化学2016;196：331-7.[13] Wu A.实验室检验临床指南。第四版，vols. 410-413. 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