工程学8（2022）116研究冠状病毒疾病2019-文章新冠肺炎住院患者预后风险评分系统的开发和验证：中国多中心回顾性研究叶远a，孙川a，唐秀川b，程程a，劳伦特·蒙巴奇c，王茂林a，胡涛e，孙晨宇f，郭玉琪a，李秀婷a，徐辉g，任同欣h，杨晓a，肖亚茹e，朱红玲i，吴宏汉，李克智，陈初明，刘英霞，梁志超，曹志国，张海涛，扬尼斯海峡刘全英，刘强，李燕，李a华中科技大学人工智能与自动化学院，武汉430074，中国b华中科技大学机械科学与工程学院，武汉430074，中国c卢森堡系统生物医学中心，卢森堡大学，Belval L-4367，卢森堡d剑桥大学植物科学系，Cambridge CB2 1TN，UKe华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊科，武汉430030AMITAHealth Saint Joseph Hospital Chicago，Chicago，IL 60657，USAg华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科，湖北武汉430030华中科技大学无锡研究院，无锡214174华中科技大学同济医学院附属同济医院内科心内科，武汉430030j英国伦敦大学学院卫生信息学研究所，伦敦NW1 2DAk南方科技大学生物医学工程系，深圳518055l深圳市第三人民医院（南方科技大学附属第二医院），国家传染病临床研究中心，深圳市病原微生物与免疫学重点实验室，感染科m波士顿大学电气与计算机工程系系统工程系生物医学工程系，波士顿，MA 02215，美国阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2020年9月4日修订2020年10月11日接受2020年11月28日网上发售保留字：COVID-19风险评分死亡风险预测A B S T R A C T2019冠状病毒病（COVID-19）已成为全球大流行病。COVID-19住院患者的死亡率很高，这促使开发方便实用的方法，使临床医生能够及时识别高风险患者。在这里，我们使用来自中国武汉同济医院的1479名住院患者的临床数据（开发队列）开发了一个风险评分，并使用来自其他两个中心的数据进行了外部验证：来自中国武汉金银潭医院的141名住院患者（验证队列1）和来自中国深圳市第三人民医院的432名住院患者（验证队列2）。风险评分基于三种生物标志物，这些生物标志物在常规血液样本中很容易获得，并且可以很容易地转化为死亡概率。风险评分可以提前12天预测个体患者的死亡率，所有队列的准确率均此外，总之，一个简单的风险评分已被证实可预测严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染患者的死亡©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍2019冠状病毒病（COVID-19）是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的疾病，于2019年 1,2月初开始爆发[1，2]。截至9月2日*通讯作者。电子邮件地址：tojizq@126.com（Q. Zhong），yanli008@163.com（L. Yan）。截至二零二零年，全球已确认超过2500万人为COVID-19患者，整体死亡率超过3. 3%[3]。在这些患者中，一些患者发展为肺炎并迅速进展为严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS），预后非常差，甚至死亡率更高[4，5]。除肺炎和ARDS外，SARS-CoV-2还会导致其他器官和系统的损害，如大血管卒中[6]。在一项回顾性队列研究，https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.10.0132095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engY.袁角，澳-地太阳，X. Tang等人工程学8（2022）116117·在中国，26%的住院患者需要重症监护室（ICU）护理[7]。截至2020年4月22日，在纽约5700名出院或死亡的COVID-19患者中，总体死亡率为9. 7%和24. 5%[8]。意大利几乎所有重症患者都需要呼吸支持，其中近十分之九的重症患者需要气管插管[9]。尽管做了这些努力，但死亡率仍然很高[7在护理COVID-19患者（特别是重症患者）的过程中，医疗保健提供者要面对越来越多住院患者的大量实验室结果。识别最重要的决策信息是很困难的，特别是在紧急或紧急情况下。因此，必须确定危险因素和参数，以建立准确的预后模型，以便早期干预和管理。人工智能（AI）技术在医疗领域具有惊人的有效性，其性能超过人类，特别是对于许多图像分类任务[10已经进行了几项基于人工智能的研究，并在应对控制和预测COVID-19传播和死亡人数的挑战方面显示出有希望的结果[13可解释的基于AI的模型（例如，树模型）可以通过帮助医疗专业人员理解机器决策来增强他们的信心。受决策树的可解释性特性的启发，我们之前的工作[19]成功地从常见的血液检测中识别出三个实验室特征，这些特征可以准确预测COVID-19患者的死亡率。已经证明，特定的实验室特征，包括淋巴细胞减少症、乳酸脱氢酶（LDH）、炎性标志物（例如，C-反应蛋白（CRP）和铁蛋白）、D-二聚体（>11 g mL-1）、凝血酶原时间（PT）、肌钙蛋白和肌酸磷酸激酶（CPK）与不良结局相关[7，21，22]。老年也被证明是与死亡率增加有关[8，23识别死亡率的风险和预后因素对于在早期阶段识别患者结局至关重要，在这项研究中，我们建立了一个人工智能模型，可以生成实时风险评分，并帮助在危重患者发病前识别出死亡风险较高的患者，从而进行及时的此外，我们的评分允许临床医生监测疾病进展并相应调整治疗。2. 材料和方法2.1. 研究设计和支持本研究已获得同济医院伦理委员会的批准。两个单独的COVID-19患者队列用于模型开发和验证。使用中国武汉同济医院于2020年1月10日至3月8日收治的1479例COVID-19病例的电子病历来训练模型。此外，我们使用中国武汉金银潭医院141名住院患者于2019年12月29日至2020年3月28日期间的电子病历及中国深圳市第三人民医院432名住院患者于2020年1月11日至4月12日期间的电子病历从电子病历中提取流行病学、人口统计学、临床、实验室、药物、护理记录和结局数据。以相同的方式对两个队列进行数据监测和记录。临床结局随访至2020年3月8日，如表1所示。COVID-19患者的诊断基于中华人民共和国国家卫生健康委员会的以下诊断标准表1研究患者的临床特征。总体特征年龄（岁），中位数（Q1，Q3）62.0（48.5，70.0）性别（比例）男性753人（50.9%）女性726人（49.1%）流行病学史（比例）S成果（比例）存活率1222（82.6%）死亡率257（17.4%）实验室检查，中位数（Q1，Q3）乳酸脱氢酶（U·L-1）209.0（176.0，289.5）淋巴细胞24.65%（15.00%，32.20%）超敏C反应蛋白（mg·L-1）3.6（1.1，27.5）白细胞（×109L-1）5.84（4.72，7.87）嗜酸性粒细胞（×109L-1）0.08（0.02，0.14）嗜碱性粒细胞（×109L-1）0.02（0.01，0.03）中性粒细胞（×109L-1）3.64（2.66，5.51）淋巴细胞（×109L-1）1.34（0.88，1.76）单核细胞（×109L-1）0.48（0.36，0.61）红细胞（×1012L-1）4.02（3.61，4.44）血小板（×109L-1）213.00（159.00，275.75）丙氨酸转氨酶（U·L-1）24.0（15.0，39.0）天冬氨酸转氨酶（U·L-1）22.0（17.0，32.0）白蛋白（g·L-1）36.1（32.1，39.2）总胆红素（1mol·L-1）8.6（6.4，12.4）血清肌酐（1mol·L-1）69.0（57.0，85.0）血尿氮（mmol·L-1）4.50（3.54，6.00）钠（mmol·L-1）140.4（138.4，142.2）氯（mmol·L-1）101.9（99.7，104.0）钾（mmol·L-1）4.34（4.01，4.69）Q1和Q3为第一和第三分位数。在呼吸道或血液样本中检测到的病毒序列与SARS-CoV-2的已知序列之间的同源性。2.2. 开发基于AI的风险评分系统应用逻辑回归（LR）分类器训练模型，以拟合三个预测因子的结果，包括LDH浓度（CLDH）、高敏CRP浓度（hs-CRP;Chs-CRP）和淋巴细胞比例（P淋巴细胞），这些都是在先前的研究中选择的[19]。这些因素经常被视为COVID-19患者的关键风险因素[28所有患者输出分类定义为ICU时间后患者的结局-死亡或存活LR模型旨在根据住院患者风险评分的不同水平预测其风险组（低、中或高风险）：在开发和验证队列中，0-30定义为低风险，30-50定义为中等风险，50-100定义武汉居民1 063人（71.9%）与确诊或者疑似病人57人（3.9%）家族簇123人（8.3%）卫生工作者8人（0.5%）华南海鲜市场Huanan7人（0.5%）未定义的联系历史320人（21.6%）症状发作（比例）肌痛或关节痛11例（0.7%）疲劳82人（5.5%）腹泻46人（3.1%）腹痛4人（0.3%）头痛4人（0.3%）胸痛7人（0.5%）喉咙痛12个（0.8%）呼吸短促141人（9.5%）昏迷1人（0.1%）发烧1 072人（72.5%）Y.袁角，澳-地太阳，X. Tang等人工程学8（2022）116118≥≥2.3. 业绩评估和比较我们的评分系统与使用其他机器学习方法开发的几种最先进的模型进行了基准测试，并使用标准指标来量化不同模型的性能。使用特定日期的受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）评价模型有效性。此外，引入了相关累积AUC评分[31]作为时间依赖性指标，以评价个体患者的死亡风险，从出院或死亡之日起向后计算我们的系统的性能也与其他标准模型的性能进行了比较，例如开发和验证队列中的意识模糊、呼吸率、血压（qSOFA）;意识模糊、尿素氮、呼吸率、血压、年龄65岁（CURB 65）;以及意识模糊、呼吸率、血压、年龄65岁（CRB 65）[323. 结果3.1. 患者共有1479名COVID-19患者符合本研究的条件，并收集和分析了他们的相关临床信息。包括临床特征、流行病学史、症状发作、结局和实验室检查结果（表1）。中位年龄为62岁，49.1%的样本为女性。大部分患者（71.9%）为武汉本地居民。 此外，1479例患者中8.3%为家族聚集性，3.9%有密切接触史。值得注意的是，21.6%的患者没有已知的密切接触或暴露史，表明存在其他无法追踪的传播途径。COVID-19患者表现出不同的临床症状：72.5%的患者表现为发热，其次是呼吸道症状，如咳嗽（35.7%），呼吸急促（9.5%）和疲劳（5.5%）。还报告了胃肠道和神经系统症状。患者同时抱怨不止一种症状。同济医院和金银潭医院接收了大量重症和危重症患者，因此，这些医院的死亡率较高，早期分别为17.4%和58.1%。相比之下，深圳市第三人民医院在总共432名患者中只有4人死亡。 因此，本文主要研究同济医院和金银潭医院。深圳市第三人民医院的数字3.2. 模型开发和性能使用以下简单且可解释的LR模型预测个体患者的死亡风险，如第2.2所述：r¼0： 0085×CLDH试剂盒 0： 0204×Chs-CRP- 0： 1500×P淋巴细胞-2： 3000× 1 ×死亡概率<$rr2其中CLDH、Chs-CRP和P淋巴细胞是LR模型的输入预测因子，r是风险评分，r是S形函数;也就是说，rr1=1 e-r3为了简化模型在临床环境中的使用，附录A中的表S1因为不同的患者具有不同的入院日期和不同的住院时间，预测性能在时间上向后评估;即，作为血液样品和最终结果之间的天数的函数（即，死亡或出院）。其可预测性如附录A中的图1和图S1所示。模型对同济医院（金银潭医院、深圳市第三人民医院）提前20 d的累积AUC值达到95%以上（90%，98%）附录A中的图2和图S2绘制了存活和死亡患者的评分分布以及死亡概率，使用患者出院后10天内进行的测量风险评分明确区分了所有数据集中存活和死亡患者的血液样本，包括未用于模型开发的两个外部验证数据集。根据特定的血液样本，医生可以很容易地计算出死亡的概率;分数越高，患者的这种概率和风险就越高。3.3.风险评分接下来，风险评分可用于在入院时将患者分为不同的风险组，如Kaplan-Meier生存曲线所示Kaplan-Meier曲线描述了在给药后存活的COVID-19患者也将在最终结局中存活的概率。我们应用患者入院时的风险评分，并根据评分将患者分为三组：低风险组（65.6%），中危组（5.9%）和高危组（28.5%）。在发展队列中，观察到低、中、高风险组的30天死亡率分别为1.8%、12.5%和53.7%，显示死亡率的显著差异。外部验证队列中低、中和高风险组的30天死亡率图2所示为附录A中的图S3。结果表明，危险评分可在患者入院时就预测患者的死亡率3.4. 与其他标准分数的在开发和外部验证队列中，将拟议模型的评分与先前报告的其他常用模型（如qSOFA、CURB 65和CRB 65）不同评分的最低要求是开发队列中有829例患者具有可用测量值。如图4所示，我们的模型、CRB65、CURB 65和qSOFA的评分的AUC分别为0.9551、0.7393、0.8130和0.9551。0.7480。外部验证数据集的ROC和AUC如图1A和1B所示。附录A中的S4和S5。可以看出，所提出的评分系统在预测COVID-19患者的结局方面4. 结论在住院的COVID-19患者中，危重或致命病例的比例相当高[8，37]。 尽管基于大规模流行病学研究，死亡率仅为1.4%-2.3%[5]，但约三分之一至四分之一的住院患者已入住ICU [4，8，37，38]，71.0%-97.3%的重症患者最终需要呼吸支持[8，37 -39]，而15.0%的ICU患者需要体外膜氧合（ECMO）[4]。尽管有许多实践，包括呼吸支持、不同的药物治疗方案，甚至ECMO，但这些危重患者的病死率仍然非常高[4，8，37 -39]。回顾性研究表明，呼吸困难的发生相对较晚（症状发生后中位数6.5天），但在以下患者中，随后可迅速进展为ARDS（呼吸困难发生后中位数2.5天）：Y.袁角，澳-地太阳，X. Tang等人工程学8（2022）116119Fig. 1.对于（a）开发队列（同济医院）和（b）外部验证队列1（金银潭医院）中的所有患者，拟定模型的性能（AUC评分和累积AUC评分）作为直至结局的天数的函数。图二.（a）同济医院和（b）金银潭医院在患者结局后10天内采集的血液样本中存活和死亡患者的评分分布。（c）同济医院和（d）金银潭医院的死亡概率与风险评分的函数关系模型（红色曲线）几乎完全遵循直接从数据计算的死亡概率图3.第三章。 在外部验证队列1中，23.4%的患者属于低风险组，9.9%属于中风险组，66.7%属于高风险组。Y.袁角，澳-地太阳，X. Tang等人工程学8（2022）116120见图4。对来自开发队列的829例患者的不同评分系统的ROC进行比较分析，这些患者在入院时具有可用的测量值（对不同评分的最低要求），结果表明所提出的模型具有比先前报告的其他模型更大的AUC。严重的疾病[38此外，武汉早期的高死亡率，以及世界其他一些地区的死亡率，超出了当地医疗资源的能力。这些发现表明，及时识别可能预后不良和危重风险较高的患者至关重要。尽管COVID-19是一种多方面的疾病，有效治疗的不确定性以及临床病程和预后的广泛差异，但多种实验室特征，包括淋巴细胞减少症、LDH、炎症标志物、D-二聚体、PT、肌钙蛋白和CPK，与预后不良相关[28-30]。我们的研究表明，使用仅从三个预测因子计算的风险评分可以预测COVID-19患者的死亡风险：CLDH，Chs-CRP和P 淋 巴细胞。 如附录A中的图S6所示，这三个预测因子在患者结局后10天内采集的血液样本中提供了存活和死亡患者之间的良好分离。一线临床医生可以通过将建议的风险评分应用于可用的血液样本来监测患者的疾病进展。这将使临床医生能够实时监测和筛选出高风险患者，并获得实验室数据总的来说，该模型可作为早期发现和干预的准确指标，以降低死亡率，并可能用于监测疾病的进展，以便允许医疗保健提供者有效地检查和调整临床管理。我们工作的意义有五个方面。首先，模型可以及早识别高危病人，为他们提供替代疗法，例如尽快使用适当的呼吸支持和其他治疗。其次，该模型提供了一个连续的死亡概率，而不是像以前的研究那样基于阈值对风险进行分类。当风险分数接近阈值时，风险持有在极端值上是有用的，但可能会产生误导。相反，结果的概率提供了预测的置信度。第三，该模型提供了一个简单的公式，可以从血液样本的三个特征中精确快速地量化死亡风险。第四，这三个关键特征可以在任何医院方便地收集，即使是在医疗资源有限的地区。这些特征是客观和定量的，因此避免了主观临床判断的任何偏差。COVID-19疫情在全球范围内爆发，导致许多国家和地区的医疗资源短缺--尤其是呼吸专科医生和ICU专科医生的缺乏。我们的算法可以作为一个简单的工具，为非专科医生在早期阶段的高风险患者的疾病的严重程度进行分类。最后但并非最不重要的是，我们的研究已经构建了一个多变量预测模型的跨父报告，为个人预后或诊断（TRIPOD）[41]指导，使用来自多个中心的内部和外部验证数据集，并且我们的模型的验证已被来自不同医院的两组患者证实。然而，该模型有几个局限性首先，开发队列中的患者来自同济医院，并且大多数为重度或危重型。因此，队列可能无法准确代表无症状或轻度或中度COVID-19病例的患者，样本可能存在选择偏倚。其次，我们没有对不同治疗的效果进行建模，因为治疗不受控制，并且因患者而异。最后，这项研究提供的证据表明，风险评分可以帮助临床医生在三家中国医院确定对COVID- 19患者的早期干预需要进一步的调查和验证，涉及其他医院和国家。特别是，不同的医院可能有不同的实验室，治疗和出院协议，这些可能会影响血液样本，从而影响风险评分的解释。另一个局限性是本研究的患者在早期阶段主要来自中国大陆。由于地理位置多样性有限，全球患者的人口统计覆盖率仍然不足。然而，所提出的模型可以是一个基线风险预测模型，当来自其他国家的新样本可用时，该模型可以动态更新。总之，基于LR分类器开发了一个简单的预后风险评分系统，用于预测COVID-19患者的死亡风险，并在多个中心的独立队列中进行了验证。这种风险评分系统可以帮助医疗服务提供者及时识别预后不良的患者，并尽早采取适当的干预措施，以改善预后。致谢本研究 得到了湖北省 科学技术厅 新型冠状病毒 肺炎专项基 金（ 2020FCA 035 ） 和 华 中 科 技 大 学 中 央 高 校 基 础 研 究 基 金（2020kfyXGYJ023）的支持。叶远、李岩构思研究，李岩、钟强收集资料，叶远、孙传、唐秀川发现模型，Chenyu Sun、Li Yan、Hai-Tao Zhang、Yang Xiao、Laurent Mombaidu、Hui Xu、Ioannis Ch. Paschaldis、Jorge Gon-calves和Ye Yuan起草了手稿;所有作者都对手稿进行了严格审查，并批准了最终草案以供发表。数据和代码可用性：代码实现可从叶远处获得。遵守道德操守准则Ye Yuan 、 Chuan Sun 、 Xiuchuan Tang 、 Cheng Cheng 、Laurent Mombaidu、Maolin Wang、Tao Hu、Chenyu Sun、YuqiGuo、Xiuting Li、Hui Xu、Tongxin Ren、Yang Xiao、Yaru Xiao、Hong ling Zhu、Honghan Wu、Kezhi Li、Chuming Chen、YingxiaLiu、 Zhichao Liang、 Zhi-Tao Zhang 、 Ioannis Ch. Paschaldis 、Quanying Liu、Jorge Goncalves、Qiang Zhong和Li Yan声明他们没有需要披露的利益冲突或财务冲突附录A.补充数据本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.10.013上找到。Y.袁角，澳-地太阳，X. Tang等人工程学8（2022）116121引用[1] 王C，霍比PW，海登FG，高GF。 一种新型冠状病毒爆发的全球健康问题。柳叶刀2020;395（10223）：470-3。[2] OstuzziG，Papola D，Gastaldon C，Schoretsanitis G，Bertolini F，AmaddeoF，et al. 精神药物在COVID-19患者中的安全性：证据审查和实用建议。BMCMed2020;18：215.[3] 世界卫生组织冠状病毒病（COVID-19）仪表板[互联网]。日内瓦：世界卫生组织;c2020 [引自2020年9月2日]。可从以下网址获得：https://covid19.who.int/[4] Huang C，Wang Y，Li X，Ren L，Zhao J，Hu Y，et al.中国武汉2019新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020;395（10223）：497-506。[5] Guan W，Ni Z，Hu Y，Liang W，Ou C，He J，et al. 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