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使用单价和多价半乳糖苷系统的广谱抗病毒核苷靶向装置
使用单价和多价半乳糖苷系统的广谱抗病毒核苷靶向装置博士论文来自CY Cergy巴黎大学科学与工程博士学院(SI)实验室BioCIS-ECB由Abdelhakim Ouarti陪审团弗洛里安·加利耶CY Cergy巴黎大学论文的框架斯蒂芬·纪尧姆勒芒大学报告员何塞·科文斯基皮卡第大学儒勒·凡尔纳审查员Nadège Lubin-GermainCY Cergy巴黎大学论文主任作者:玛丽-克里斯汀·舒曼巴黎萨克雷大学报告员Joanne XIEENS-巴黎大学-萨克雷审查员对我的父母和我的小家庭,他们支持我,鼓励我,尊重我的选择,即使有些选择并不容易。我谢谢谢谢首先,我要感谢我的博士生导师Nadège Lubin-Germain教授对我的当我多次怀疑的时候,你此外,我也感谢你的日常支持和跟进,所以,多亏了你,非常感谢我的论文导师Florian Gallier博士,感谢他宝贵的建议、他的可用性、他的倾听,更不用说他每天都给我新的知识,并在困难时期支持我。因此,非常感谢JacquesUziel博士,我还要感谢我的论文评审团成员同意对我还要感谢BIOCIS-ECB实验室主任Thierry Brigaud教授接下来,我要感谢实验室的研究工程师:Karine GUITOT,感谢她在NMR和HPLC方面的帮助,更不用说Olivier Monasson博士了,他几乎每天都在帮助我进行大规模的培训,当然还有他给我的来吧,甘甘所以,安吉丽博士谁是一个额外的支持,所以我感谢你的次数,你我还要感谢我还要感谢ATER的Khoubaib Ben Haj Salah博士和Nina Bozinvovic博士的支持和宝贵帮助。我不忘特别感谢我的博士生同事,我和他们度过了一段美好的时光:弗朗切斯科·泰尔扎尼,他成为了我的兄弟,摩根·德·罗比雄博士,盖伊·古阿林,奥雷利·洪弗罗伊,卡米尔·洛萨达。我还要感谢学员鲁道夫·卡布和乔纳森·马丁斯的欢乐和同情。缩写表 AAD直接抗病毒剂 AC乙酰化 ADME吸收、分布、代谢和消除 AgHB乙型肝炎的抗原 阿拉-坎普腺苷阿拉伯糖一磷酸盐 mRNA信使核糖核酸(信使) ASGP无糖糖蛋白 ASGP-R亚洲糖蛋白受体 Asor非唾液粘液样 Bn苯甲酰 中国银行叔丁氧羧酸 Bz苯甲酰 可以硝酸氢氧化物 Chol胆固醇 Cona刀鞘素A CPP渗透肽的作用 CRD碳水化合物识别域 达斯特三氟乙基氨基硫醚 飞镖DNA组装重组转录 DBU1,8-二氮杂三环[5.4.0]十一碳-7-烯 DCCN,N-二环己基甲二酰胺 DCM二氯甲烷 DC标志细胞特异性细胞间粘附分子-3-结合非整合素 50岁中位效应剂量 迪佩亚二异丙基乙胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DMF二甲基甲酰胺 DME二甲氧基乙烷 DOXO多柔比星 DRC碳水化合物的识别领域 EEDQN-乙氧预示-2-乙氧-1,2-二氢喹诺酮 EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)甲二酰脲 EPR增强的渗透性和保留性 Ec等价物 Fuc岩藻糖 Gal半乳糖 GalnacN-乙酰半乳糖胺 GLC葡萄糖 GlcNAcN-乙酰氨基葡萄糖 GP保护性分组 谷胱甘肽谷胱甘肽 h小时 HepG2人肝细胞 HDL高密度脂蛋白 HTN人体中的核苷转运体 HTNC人浓缩核苷转运蛋白 HTNE人体平衡核苷转运蛋白 IC50中位抑制浓度 IFN干扰素的 湖乳糖 LEAPT凝集素导向酶激活前药治疗 LDL低密度脂蛋白 单克隆抗体单克隆抗体 人甘露糖 MGL巨噬细胞半乳糖凝集素 MO微波 NaBH4四氢硼酸钠 NFE2L 2核因子(红细胞衍生2)-样2 核磁共振成像核磁共振 ON寡核苷酸 ORM口腔粘膜样 PEG聚乙二醇,聚乙二醇 PLE猪肝酯酶 PMO二氨基磷酸守基寡核苷酸 国家行动计划肽核酸 POM新戊酰甲基 PPL猪胰腺脂肪酶 PSMA前列腺特异性膜抗原 Py吡啶 RAFT可逆添加-片段化转移 RBV利巴韦林 RE胞浆网 RDT产量 RGDArg-Gly-ASP RHL大鼠肝凝集素 NMR核磁共振成像 SEM2-[(三甲基甲硅烷基)乙基]甲基 SIRNA小干扰 T温度 TA环境温度 TBAF氟化四正丁基铵 TBAI碘化四正丁基铵 TBDPS叔丁基二苯甲硅烷基 TBS叔-丁基二甲基甲硅烷基 tBu叔丁基 四氢大麻酚四氢呋喃 TFA三氟乙酸 TMS-CN氰三甲基甲硅烷基 TMSOTF三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐 TLC薄层色谱法 特里斯2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇 TTR甲状腺素运载蛋白 艾滋病毒人类免疫缺陷病毒 HBV乙型肝炎病毒 HCV丙型肝炎病毒总结I) 引言.................................................................................................... 1I.1) 向量化...................................................................................................4I.1.1) 矢量化4I.1.1.1) 内化的作用机制...................................................................I.1.2) 矢量化和寻址........................................................................11I.1.2.1) 无地址的矢量化..............................................................11I.1.2.2) 使用寻址进行矢量化...................................................... 12I.2) 地址......................................................................................................14I.2.1) 凝集素的定义I.2.2) 凝集素的类型15I.2.3) 凝集素C................................................................................ 17型I.2.4) ASGP-R 18的结构和功能...................................................I.2.4.1) ASGP-R 18的结构..........................................................I.2.4.2)ASMPR 21的功能............................................................I.2.5) ASGP-Rs的半乳糖苷配体I.2.5.1) 单价共轭.......................................................................... 物24I.2.5.2) 多价共轭......................................................................... 物26I.2.5.2.1) 二价配....................................................................... 体27I.2.5.2.2) 三价配........................................................................体28I.2.5.2.3) 4价配..........................................................................体32I.2.6) ASGP-R33的矢量化示例I.7)设想的战略和目标37II) 结果和讨论..................................................................................... 40II.1) C-半乳糖基化SRO-91单结合物(Gal/SRO 91)1:1II.1.1) SRO-91的合成41a) C-核苷.....................................................................42的合成方法a.1)通过糖和杂环43.........................................................................a.1.1) 替换......................................................................................43a.1.2) D-核糖内酯..................................................... 44的添加/还原a.1.3) 钯催化偶联..........................................................................45a.1.4) 路易斯酸..........................................................45催化的偶联a.2) 由杂环前体构建........................................................................a.3) 从C-D-核苷构建a.3.1) 丁腈途径..............................................................................48a.3.2) 羧化途径............................................................................. 49a.3.3) 维蒂格-霍纳............................................................51号公路a.3.4) 通往formyle............................................................ 52的道路a.3.5) 烷基化途径......................................................................... 54b) SRO-91的合成优化................................................................... 58-关键中间体C-十九烷基核黄素的制备2......................................58a) 偶氮苯并[59]环加成....................................................................b) 使用SEM-N3................................................... 61进行环加成c) POM作为保护基...................................................................... 64d) 使用TMS-N3...................................................................................... 65进行环加成II.1.2) 地址器C-GAL 70的合成a) C-糖苷....................................................................70的合成方法a.1) C-通过阳离子亲电................................................................ 71a.2) C-通过有机金属配合............................................................ 72a.3) C- 自由基途径....................................................................... 74a.4) C-通过分子内转座的糖基化/循环形成..............................75a.5) C-半乙二醇76上...................................................................b) 反向合成...................................................................................... 77- 根据Lubineau........................................................................................ 78制备半乳糖基丙烷b.1) 还原胺....................................................................................80b.2) 烷基化82b.3) 皂化83II.1.3) 酯化................................................................................ 84A) 使用化合物5(受保护的SRO-91)................................... 84B) 使用含有游离三唑的SRO-916................................................... 85II.1.4) 取消保护........................................................................86A) 偶联物的脱羧27/27...............................................................B) 去保护半乳糖化核苷28/28..........................................................II.2) O-Gal/SRO 91 1:1偶联物的合成II.3) 多价共轭物的合成94II.3.1) 三价共轭C-Gal/SRO 1:3A) 半乳糖苷43三醇与SRO-91结合物之间酯键的形成30..... 96B) 三酸半乳糖苷50和C-核苷SRO-91 5.................................................................101C) 半乳糖苷酸25和核苷块55之间酰胺键的形成.................II.3.2) 三价C-Gal/SRO 3:1109III) 第112章...........................................................................................1I) I内导管药物在人体内经历不同的阶段(吸收、分布、代谢、排泄),当存在对靶器官缺乏特异性的情况时,可能会观察到蓄积。这可能导致毒性和不良反应的发生。此外,活性成分必须具有足够的物理化学性质以获得最佳功效,例如允许良好的膜渗透性。利巴韦林RBV是一种以三唑作为核碱基类似物的核苷,由Sidwell和Witkowski于1972年合成并发现(图1)。1这种核苷已被证明对RSV(呼吸道合胞病毒)具有多种抗病毒活性,2RSV主要感染2岁以下婴儿的肺部和气道此外,自20世纪90年代以来,这种核苷已显示出对丙型肝炎(HCV)的活性4.5事实上,这种核苷被认为是一种抗几种病毒感染的活性分子,被认为是广谱的,但其作用机制6-11.图1:利巴韦林RBV后来,Friedet al.表明,使用利巴韦林与干扰素α联合治疗,导致丙型肝炎治疗的病毒应答改善40%的持续SVR病毒应答(丙型肝炎病毒RNA水平检测不到的患者比例)。12此外,在存在聚乙二醇化干扰素α的情况下,观察到SVR13,14相比之下,从2000年代开始,开发了一种针对丙型肝炎病毒(HCV)的新治疗方法,与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合治疗相比,该方法显示RSV增加,15这种新的治疗方法基于2Simeprevir(图2),蛋白酶抑制剂(PI)。事实上,几项研究表明,在与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的三联疗法中使用这些蛋白酶抑制剂,导致HCV病毒患者中60 - 80%的16图2:蛋白酶抑制剂(PI)这些使用利巴韦林和DAA抗病毒药物的多种治疗方法是有效的,对几种感染具有一致的持续应答。另一方面,它们受到诸如治疗价格和不希望的副作用(例如心律失常引起的疲劳)等问题的限制。17-19然而,这些问题可以通过改善核苷活性来控制核苷上最常用的结构修饰之一是在2 ′位引入甲基。已经在该途径中进行了几项研究,20,21并显示核苷的抗病毒活性增加C’est pourquoi, cette modification a été étudiée aussi ausein du laboratoire, par la synthèse de différents 2’-méthyl- C-nucléosides analogues de 223图3:实验室合成的2 '-甲基-C-核苷在利巴韦林和类似物如SRO-91的三唑修饰中这种改性也在实验室中进行了研究,用酸官能团或取代的酰胺代替它23另一种修饰是通过钯催化偶联官能化三唑或24该修饰的目的是图4:SRO-914提高核苷活性的另一种方法这意味着I.1) 矢量化I.1.1) 矢量化载体化被认为是通过将活性成分与载体结合来调节或可能完全控制物质在体内分布的操作。这允许特异性靶向受感染细胞,如肝细胞(图1)。载体/活性成分对可以与提供寻址器功能的第三伙伴相关联。L’association de ces différents éléments définit lavectorisation active ou无矢量化带矢量化图1:药物向肝脏的被动载体化被认为是目前治疗肝细胞癌或慢性丙型肝炎等肝脏疾病最常用的方法。26-28向该器官的矢量化通过其各种功能得到促进,例如:5代谢,胆汁的分泌,维持循环的平衡例如,通过增强的渗透性和保留(EPR)效应将药物载体化到肝细胞癌中该技术于1994年、27、29年在日本获得批准,药物Smancs®就是证明。这种效应是一个有争议的概念,即小分子刺激血管的产生,使肿瘤细胞迅速生长。此外,这种EPR效应利用了血管的渗透性以及大分子和脂质颗粒在癌细胞周围的滞留(图5)。30另一方面,该技术只能用于治疗肿瘤。图5:Haveri,J等人报告的EPR(增强渗透性和保留性)效应30D’autres types de vectorisation de la RBV sont utilisés en thérapie contre les hépatites B et Csous le nom de Pegasys®, utilisé dans le traitement de l'HCB (Hépatite chronique B) AgHBepositif (antigène de l’hépatite B) ou le Pegintron®,这些疗法利用PEG(聚乙二醇)提供的长循环时间。然而,这些疗法对细胞类型不是特异性的另一种类型的载体化被称为活性载体化,并且被认为是最有吸引力的,因为它允许靶向特定位点,例如器官,甚至细胞内隔室或受体。它使用所选靶点的特异性配体,并且必须具有特征性生理参数,如分子量和亲脂性。这些配体可以是抗体、肽、低聚糖、由货物系统如脂质体携带的病毒蛋白,其具有与质粒融合并允许活性成分内化的能力。266大多数膜受体已成为合理的生物靶点,33-36因为大多数受感染细胞具有这些受体,允许与病原体相互作用。这些受体具有识别特异性配体的特性最后,这些配体通常通过这些膜受体内化,这使得它们容易穿过膜并到达感染细胞的内部。I.1.1.1)内化作用机制L’internalisation peut utiliser différents mécanismes comme le passage à travers la membranecellulaire par diffusion passive, le passage par des pores, à travers les transporteursnucléosidiques ou par endocytose (Figure 37图6:通过直接渗透/内吞作用的作用机制377被动扩散被认为是简单的膜转运,允许离子或小极性分子如糖苷、核苷、水和其它通过简单扩散或通过转运蛋白转运。这种转运在没有能量输入的情况下沿着浓度梯度穿过细胞膜,直到平衡。或者,转运蛋白可以是渗透酶,如葡萄糖转运蛋白或通道38,其形成具有受控开口的穿过膜的孔,用于具有适当尺寸和电荷的分子。例如,前面引用的药物Smancs®的载体化使用该方法30。D’autre part, plusieurs études ont été faites au cours de ces dernières années,它们是完整的膜蛋白,可作为活性化合物的转运体,但在细胞生理学中也具有多种功能。这些人核苷转运蛋白(hTN)来源于编码人SLC28和SLC29的基因,并且由两个家族组成:人浓缩核苷转运蛋白(hTNC)和人平衡核苷转运这两个家族在结构上没有联系,但它们具有共同的特征,如活性底物的选择性和通常在组织中的定位。这些人浓缩核苷转运蛋白(hTNC)被认为是与钠离子流入偶联的核苷单向摄取的中间体,hTNC1和hTNC2的比例为1:1,hTNC3的比例为1:2。39,40这些载体的差异与它们对底物的选择性有关。41例如,hTNC1转运嘧啶,hTNC2转运嘌呤,而hTNC3转运蛋白可允许此外,Mangravite等人42已经证明,浓缩核苷受体在极化上皮中显著表达,因此,这些转运蛋白的过量促进核苷的跨上皮流动。43-44平衡核苷转运蛋白(hTNE)与hTNC具有共同的特征,例如分布在多种细胞和组织中,但hTNC3在细胞内膜中特异性表达,特别是在溶酶体和线粒体中。45、46这些运输工具在8具有不同特异性的核碱基的转运。D’après Young 三种转运蛋白hTNE1、2和3具有广泛的选择性,能够像hTNC3一样转运嘌呤和嘧啶,但亲和力较低(图7B)。事实上,与其底物的亲和力和作用方式的这种差异图7:根据Pastor-Anglada等人的研究,核苷转运蛋白的结构:hTNC和hTNE。39已知核苷转运蛋白在几种抗癌药物的生物利用度中起主要作用。因此,已经对癌细胞进行了几项研究,47-51并且已经表明
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cpongm
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