法匹拉韦用于COVID-19的实验性治疗

工程6（2020）1192研究冠状病毒疾病2019-文章法匹拉韦治疗COVID-19的实验性治疗：一项开放标签对照研究q蔡庆贤a，#，杨明辉a，#，刘东静a，#，陈俊a，#，单舒a，夏俊霞a，廖雪娇a，顾远波a，蔡秋娥a，杨杨a，沈晨光a，李晓河a，彭玲a，黄德良a，张静a，张树荣a，王福祥a，刘嘉业a，陈立a，陈淑艳a，王兆琴a，Zheng Zhanga，Ruiyuan Caob，Wu Zhongb，Xiang，Yingxia Liua，Xiang，Lei Liua，Xianga国家传染病临床研究中心，深圳市第三人民b国家新兴药物工程研究中心，北京药物毒理研究所，北京100850阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2020年3月11日修订2020年3月12日接受2020年3月18日网上发售保留字：法匹拉韦COVID-19SARS-CoV-2抗病毒治疗开放标签非随机对照研究A B S T R A C T目前爆发了由新型冠状病毒引起的呼吸道疾病。该病毒已被命名为严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），其引起的疾病已被命名为2019冠状病毒病（COVID-19）。16%以上的患者发生急性呼吸窘迫综合征，病死率为1%没有具体的治疗报告。在此，我们检查了法匹拉韦（FPV）与洛匹那韦（LPV）/利托那韦（RTV）治疗COVID-19的效果。接受口服FPV（第1天：1600 mg，两次）的实验室确诊COVID-19患者每日一次;第2-FPV治疗组（第1-14天：400 mg/100 mg，每日2次）加IFN-α雾化吸入治疗组（500万IU，每日2次），对照组（第1-14天：400 mg/100 mg胸部计算机断层扫描（CT）的变化，病毒清除-比较两组患者的临床疗效及用药安全性。对于FPV组入组的35例患者和对照组入组的45例患者，两组之间的所有基线特征均相当。与对照组相比，FPV组的病毒清除中位时间较短（4天（四分位距（IQR）：2.5与对照组相比，FPV组的胸部CT也有显著改善，改善率为91.43% vs 62.22%（P= 0.004）。调整潜在混杂因素后，FPV组胸部CT的改善率也显著更高。多变量Cox回归分析显示FPV与更快的病毒清除独立相关。此外，FPV组的不良事件少于对照组，在这项开放标签的前后对照研究中，FPV在疾病进展和病毒清除方面显示出对COVID-19更好的治疗反应。这些初步的临床结果为SARS-CoV-2感染的治疗提供了有用的信息©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。q作者Cai等人的工作，2020年3月23日在网上发布了其初始版本，并于2020年4月2日应编辑要求暂时撤回，以防止对某些表达的任何可能的争议。作者未修改数据和结论。经过语言编辑和数字格式更改的更正版本现已于2020年4月16日在线提供作者对由此造成的不便表示歉意。*通讯作者。电子邮件地址：zhongwu@bmi.ac.cn（W. Zhong），yingxialiu@hotmail.com（Y.Liu），liulei3322@aliyun.com（L. Liu）.#这些作者对这项工作做出了同样的1. 介绍由指定为严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的新型冠状病毒引起的2019冠状病毒病（COVID-19）于2019年底爆发。COVID-19的临床特征包括呼吸道症状、发热、咳嗽、呼吸困难和肺炎[1截至2020年2月25日，中国[5]和其他国家已确定至少77785例病例和2666例死亡;特别是韩国和日本分别确定了977例和861例病例。http://dx.doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.0072095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng···Q. Cai等/ Engineering 6（2020）1192-11981193分别疫情已经引起全球恐慌。2020年1月30日，世界卫生组织（WHO）宣布SARS-CoV-2疫情构成国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC），并根据《国际卫生条例》（IHR）以临时建议的形式发布建议研究发现，SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列有75%-80%的同源性，与几种蝙蝠冠状病毒的同源性SARS-CoV-2是冠状病毒科（Coronaviridae）中报道的第七个感染人类的成员，该科还包括SARS-CoV 和中东呼吸综合征（ MERS ） -CoV 。它已被确定为COVID-19的病原体。COVID-19患者的临床和流行病学特征均表明，SARS-CoV-2感染可导致重症监护室（ICU）治疗和高死亡率。在中国，约16%然而，没有针对新病毒的特异性治疗方法。因此，寻找有效的抗病毒药物对抗该病，探索抗病毒药物的临床疗效是迫切需要的。发现有效药物的一个有效方法是测试现有的抗病毒药物是否有效治疗其他相关的病毒感染。几种药物，如利巴韦林，干扰素（IFN），法匹拉韦（FPV）和洛匹那韦（LPV）/利托那韦（RTV），已被用于SARS或MERS患者，尽管一些药物的疗效仍存在争议。最近证明，FPV作为前药，（EC50 ）= 61.88lmolL-1 ，半数最大细胞毒浓度（CC50 ）> 400lmolL-1，选择性指数（SI）> 6.46），有效地抑制了细胞毒作用。在Vero E6细胞（ATCC-1586）中感染SARS-CoV-2[7]。此外，其他报告表明FPV可有效保护小鼠免受埃博拉病毒攻击，尽管其在Vero细胞中的EC50E6细胞的最高浓度为67 lmol L-1[8]。因此，临床研究迫切需要评估这种抗病毒药物的有效性和安全性用于COVID-19治疗的Ral核苷。在这项研究中，我们对深圳市第三人民医院治疗COVID-19患者的临床疗效进行了全面评估我们的目的是比较FPV和LPV/RTV治疗患者的临床结局。这些发现将为SARS-CoV-2感染的治疗提供有用的2. 方法2.1. 研究设计关于COVID-19的紧急疫情，我们在中国深圳国家传染病临床研究中心（深圳市第三人民医院）的隔离病房进行了一项开放标签、非随机、前后对照研究2020年1月30日至2月14日，连续筛查实验室确诊的COVID-19患者，合格患者纳入研究的FPV组筛选2020年1月24日至1月 30日期间最初接受过LPV/RTV抗病毒治疗的患者，符合条件的患者纳入研究对照组。本研究按照赫尔辛基宣言指导原则和药物临床试验质量管理规范原则进行，并获得深圳市第三人民医院伦理委员会批准获得所有患者的书面知情同意书。该研究根据临床试验报告统一标准指南进行报告，并在中国临床试验注册中心（ID：ChiCTR 2000029600）注册2.2. 资格标准对所有进入FPV和对照组的患者进行合格性标准评估。入选标准包括：年龄16-75岁;鼻咽拭子样本检测新型冠状病毒RNA阳性;从发病到入组的时间小于7 d;在研究期间和治疗后7 d内愿意避孕;吞咽药丸没有困难。排除标准包括以下内容：重度临床状况（符合以下标准之一：静息呼吸频率大于30/min，氧饱和度低于93%，氧合指数（OI））<300 mmHg（1 mmHg = 133.3 Pa）、呼吸衰竭、休克和/或需要ICU监测和治疗的其他器官合并衰竭）;慢性肝肾疾病并达到终末期;既往FPV或LPV/ RTV过敏反应史;妊娠或哺乳期女性;妊娠试验阳性、哺乳、流产或分娩后2周内的育龄妇女;目前或过去28 d内参加过另一项SARS-CoV-2治疗临床试验。2.3. 试验治疗浙江海正药业有限公司有限公司、中国;每片200 mg第1天的剂量为1600 mg每日两次，第2-14天为600 mg每日两次。LPV/RTV（AbbVieInc.，USA;每片200 mg/50 mg）口服给药。剂量为LPV 400 mg/RTV100 mg，每日2次。FPV和LPV/RTV均持续至病毒清除或14 d过去了此外，所有参与者接受IFN-α1b 60μg （北京 Tri-PrimeGene Pharmaceutical Co.，中国; 30升克/安瓿），每日两次雾化吸入。标准治疗包括吸氧、口服或静脉补液、电解质校正、解热药、镇痛药和止吐药。2.4. 疗效指标通过病毒清除时间和治疗后第14天胸部计算机断层扫描（CT）改善率评估治疗疗效分别于治疗后第4、9、14天进行胸部CT扫描，波动2 d。由两名对分组不知情的医学诊断放射线照相师使用先前描述的方法[9，10]CT表现按三分量表分级：1为正常衰减，2为磨玻璃样衰减，3为实变。根据受影响肺实质的分布情况，使用从先前描述的方案[10]修改的方法，对每个肺区（每个患者共6个肺区）在以下量表上进行评分：0为正常，1为25%异常，2为异常25%~ 50%者3例，50%~ 75%者3例，75%者4例。然后将肺实质分布的五分量表乘以上述放射学量表。将所有区域的分数相加，得到最终的总累积分数，数值范围为0 - 72（图1）。胸部CT“改善”的变化定义为总累积评分低于用药前;“恶化”的变化定义为总累积评分高于用药前;“不变”的变化定义为总累积评分与治疗前相同（图1）。①的人。如前所述，通过实时定量聚合酶链反应（qPCR）方法检测SARS-CoV-2 的 存 在 [5] 。 使 用 QIAamp RNA 病 毒 试 剂 盒 （ Qiagen ，Germany）从样品中提取病毒核糖核酸（RNA），并使用商业试剂盒进行定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR小行星1194蔡 et al. / Engineering 6 （2020）1192图1.一、FPV组一例56岁女性COVID-19患者的胸部CT扫描评分（（d-f）显示FPV治疗后第12天获得的部分CT图像，评分为6。特异于SARS-CoV-2检测（GeneoDX Co.，有限公司、中国），并获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准（自2018年起更名重组为中华人民共和国国家市场监督管理总局国家药品监督管理局）。‘‘Viralclearance” was defined as the presence of two consecutive negativeresults with qPCR detection over an interval of 242.5. 安全性分析通过不良事件标准化问卷和实验室检查评估安全性。2.6. 统计分析定量数据描述为平均值±标准差或中位数（四分位距（IQR））。定性资料按病例数（比例，%）描述患者特性是相比使用的 v2测试或分类数据的Fisher求和检验或连续数据的学生应用二分类Logistic回归分析影响胸部CT改变的因素。使用Kaplan-Meier方法计算病毒清除时间分析，使用对数秩检验计算不同治疗下病毒清除时间的差异分析。通过单因素和多因素Cox回归模型分析病毒清除的潜在影响因素。统计学显著性要求P值低于0.05。所有分析均采用SPSS软件包进行22.0 GraphPad Prism 7.03. 结果3.1. 患者和基线分析从1月30日起，对56名实验室确诊的COVID-19患者进行了筛查，其中35人符合研究FPV组的资格。共筛选了91名在2020年1月24日至1月30日期间开始接受LPV/RTV治疗的实验室确诊的COVID-19患者所有入组患者均完成治疗，并在治疗开始后随访14 d（图2）。比较FPV组和对照组的所有基线特征。如表1所示，两组的基线特征无显著差异。所有患者均为中华人民共和国国家卫生健康委员会定义的中度病例图二. 本试验的流程图。(FPV：LPV/RTV）。Q. Cai等/ Engineering 6（2020）1192-11981195表1SARS-CoV-2感染患者的基线特征。谷氨酰转肽酶（U·L-1）BMI：体重指数; WBC：白细胞; ALT：丙氨酸氨基转移酶; AST：天冬氨酸氨基转移酶; GGT：c-谷氨酰转肽酶; CRP：c-反应蛋白; IL：白细胞介素; Ct：循环阈值。3.2. 抗病毒治疗的病毒应答两种抗病毒治疗的直至病毒清除时间长度的Kaplan-Meier生存曲线见图。3.第三章。FPV治疗患者的病毒清除中位时间FPV组的2例患者分别在第18天和第21天鼻咽拭子中的病毒RNA检测结果变为阴性。对照组患者病毒RNA检测均在27 d内转阴3.3. 2019冠状病毒病患者治疗反应的胸部CT变化使用非参数同时比较两组治疗后第4、9、14第4天和第8天两组的改善率差异无统计学意义（P> 0.05）。但是，在治疗后第14天，FPV组胸部CT改变的改善率显著高于对照组（91.4% vs 62.2%，32/35 vs 28/45，P= 0.004）。此外，根据病毒清除时间将患者分为两组治疗后第14天，治疗7 d内病毒清除组的胸部CT改变改善率高于治疗7 d后病毒清除组（图14）。 4）。3.4. 胸部CT改变的多因素分析在多变量分析之前，使用v2检验、t检验或Wilcoxon秩和检验进行单变量分析;单变量分析中的显著变量（P采用多因素Logistic回归分析确定影响胸部CT改变的独立因素。我们选择胸部CT的变化（0 =无变化或恶化，1 =改善）作为因变量，在单变量分析中具有显著性或具有专业意义的变量（包括年龄、基础疾病和基线疾病严重程度）作为自变量。结果显示，模型中有两个这意味着在控制混杂因素后，抗病毒治疗和发热是影响胸部CT的独立因素接受FPV治疗的患者胸部CT改善更大（表3）。3.5. 病毒清除在多变量分析之前，使用对数秩检验和单变量Cox回归进行单变量分析;单变量分析中的显著变量（P0.10）如下：抗病毒治疗、血小板（PLT）、T淋巴细胞计数和从发作到治疗的时间。采用多因素Cox回归模型探讨影响病毒感染特性COVID-19患者总计（N= 80）FPV（N= 35）LPV/RTV（N= 45）P值年龄，中位数（IQR）47（35.7543（35.549（360.61年龄亚组15–4436人（45.0%）18人（51.4%）18人（40.0%）-45–6433人（41.3%）13人（37.1%）20人（44.4%）-≥6511人（13.7%）4人（11.4%）7人（15.6%）0.47男性35人（43.8%）14人（40.0%）21人（46.7%）0.55BMI，中位数（IQR）22.9（16.222.7（16.223.1（16.40.51流行病学访问武汉市46人（57.5%）20人（57.1%）26人（57.8%）-没去过武汉市34人（42.5%）15人（20.0%）19人（17.8%）0.95发病症状发烧59人（73.8%）22人（62.9%）37人（82.2%）0.11咳嗽22人（27.5%）12人（34.3%）10人（22.2%）0.23头痛/肌痛8人（10.0%）3人（8.6%）5人（11.1%）1.00寒意1人（1.3%）0（0%）1人（2.2%）1.00腹泻1人（1.3%）1人（2.9%）0（0%）0.44鼻塞/喉咙痛8人（10.0%）6人（17.1%）2人（4.4%）0.13实验室检查，中位数（IQR）WBC（×109 L-1）中性粒细胞（×109 L-1）淋 巴 细 胞 （ ×109 L-1 ）ALT（U·L-1）AST（U·L-1）6.0（3.52.8（2.11.3（0.922.2（15.025.1（18.025.5（148.1（3.83.0（2.11.5（1.021.6（15.024.1（18.026.9（14.04.3（3.42.6（2.11.2（0.922.6（15.525.8（19.024.4（14.40.210.430.060.540.470.48CRP（mg·dL-1）IL-6（ng·L-1）T淋巴细胞计数CD4+ T淋巴细胞计数CD8+ T淋巴细胞计数18.6（5.013.4（4.4973.8（594.3562.3（382.5354.4（206.515.0（3.014.0（3.51046.7（600.8593.3（369.0397.8（212.321.4（5.012.9（5.3925.2（572.8542.3（388.0326.4（207.50.330.770.400.540.76Ct值，中位数（IQR）30.0（26.530.7（28.029（26.00.38胸部CT评分，中位数（IQR）9.5（4.012（4.09（4.50.78··小行星1196蔡 et al. / Engineering 6 （2020）1192-1198见图4。治疗后第14天病毒清除和胸部CT扫描改善的时间。3.6. 用药后不良事件图 三 . Kaplan–Meier survival curves for the length of time until viral clearance forboth kinds of antiviral therapy (表2COVID-19患者治疗后胸部CT变化。COVID-19患者胸部CT改变（N= 80）较差8（25.00%）16（35.55%）-常数6（18.75%）13（28.90%）0.11在治疗改进32人（91.43%）28人（62.22%）-更糟1人（3.23%）9人（20.00%）-恒定2人（6.45%）8人（17.78%）0.004a对于FPV组的3例患者，未在给药后第6-9天进行胸部CT扫描间隙将病毒清除时间设定为TIME变量，将病毒清除（0 =否，1 =是）设定为状态，并设定在单变量Cox回归分析中具有显著性（P作为独立变量。结果表明，模型具有显著性意义（P= 0.003）。显著性因素为T淋巴细胞计数（HR = 1.002，95%CI = 1.000- 1.000，P <0.01HR = 3.434，95%CI = 1.162这表明在控制了其他混杂因素后，治疗和 T 淋 巴 细 胞 计 数 是 影 响 病 毒 清 除 的 独 立 因 素 结 果 表 明 ， 与LPV/RTV相比，FPV对病毒清除的作用更大（表4）。研究FPV组的不良事件总数为4起（11.43%），显著少于对照组的25起不良事件（55.56%）（P0.001）。FPV组有2例患者出现腹泻，1例出现肝损伤，1例饮食不良。同时，对照组有5例患者出现腹泻，5例出现呕吐，6例出现恶心，4例出现皮疹，3例出现肝损伤，2例出现胸闷和心悸（表5）。4. 讨论在这项针对COVID-19患者的开放标签比较对照研究中，接受FPV治疗的患者似乎比接受LPV/RTV治疗的患者具有更快的病毒清除和更好的胸部CT变化。由于这不是一项随机、双盲、平行试验，因此需要进一步进行设计良好的大规模确证性试验。然而，鉴于传播造成的巨大影响，我们的研究结果可能为这种新兴疾病的治疗提供有用的信息。FPV是一种前药，是一种新型的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，已被证明可有效治疗流感和埃博拉病毒[8，11最近，Wang等[7]的一份报告显示，FPV和Remdesivir均能有效降低SARS-CoV-2感染离体条 件 下 ，EC 50= 61.88lmolL-1，CC 50> 400 lmolL-1，SI>6.46。这项研究强调FPV作为一种潜在的临床干预措施，2019冠状病毒病。本研究的准实验设计可能在患者招募中存在选择偏倚然而，鉴于大量患者同时出现，且疾病的传染性非常高，将患者分配接受不同的试验药物在伦理上是不可接受的，随机化过程也不可行。此外，在谣言和不信任医院隔离的背景下，一开始就使用随机设计可能会导致更多的患者拒绝隔离。因此，我们选择进行一项前后设计的试验，在该试验中，表3胸部CT改变的Logistic回归分析。因素偏回归系数标准误WaldP值OR OR 95%CI年龄-0.019 0.018 1.167 0.280 0.9810.947抗病毒治疗1.160 0.572 4.121 0.042 3.190 1.041发热1.287 0.630 4.177 0.041 3.622 1.054-12.442基础疾病基线严重程度21.080 40192.970 0 1.000 1.43× 1090-1固定0.036 1.040 0.001 0.973 1.036-FPV（N= 35）LPV/RTV（N= 45）P值治疗后第4天8人（22.86%）8人（17.78%）-更糟9人（25.71%）15人（33.33%）-恒定18人（51.43%）22人（48.89%）0.42治疗后第9天a改善18人（56.25%）16人（35.55%）-Q. Cai等/ Engineering 6（2020）1192-11981197表4病毒清除率的Cox回归。因素偏回归系数标准误WaldP值HRHR 95%CI白细胞-0.866 0.602 2.072 0.150 0.421 0.129-1.368血红蛋白0.002 0.017 0.011 0.917 1.002 0.969-1.0360.011 0.006 2.818 0.093 1.011 0.998-1.024中性粒细胞0.805 0.657 1.500 0.221 2.236 0.617-8.105T淋巴细胞计数0.002 0.001 5.165 0.023 1.002 1.000CD 8+ T淋巴细胞-0.003 0.002 1.557 0.212 0.997 0.993发病至治疗时间0.196 0.102 3.675 0.055 1.217 0.996FPV对LPV/RTV 1.234 0.553 4.980 0.026 3.434 1.162年龄0.015 0.988 1.000 0.971-1.029基础疾病-0.785 1.006 0.609 0.435 0.456 0.064表5用药后不良反应统计特色治疗FPV（N= 35）LPV/RTV（N=45）P值停止FPV治疗。这些结果提示，必要时可延长FPV治疗时间。所有患者均在连续2次RNA检测阴性（间隔24 h以上）且临床症状改善后出院，并在指定隔离点隔离，随访14 d不良反应总数4（11.43%）25（55.56%）0.001腹泻2例（5.71%）5例（11.11%）0.46呕吐0（0%）5（11.11%）0.06恶心0（0%）6（13.33%）0.03皮疹0（0%）4（8.89%）0.13肝肾损伤1例（2.86%）3例（6.67%）0.63其他1（2.86%）2（4.44%）1.00两个不同时期住院患者分别分为两组。由于两组的基线特征相当，并且在调整潜在混杂因素后结果仍保持不变，因此混杂偏倚（如有）的影响不应成为主要问题。本研究还发现，早期病毒清除有助于第14天胸部CT的改善。这一发现表明，疾病的改善可能依赖于SARS-CoV-2的抑制，FPV通过抑制SARS-CoV-2来控制COVID-19的疾病进展。直到最近，COVID-19的发病机制还没有得到很好的阐明。由于SARS-CoV-2感染被认为是自限性的，以全身炎症反应为特征，因此WHO和中华人民共和国国家卫生委员会主要推荐对症这种描述与MERS-CoV相似，后者通常采用非特异性治疗干预来预防严重的发病和死亡[16]。抗病毒药物如何有助于控制这种疾病是有争议的。尽管目前已有多项针对COVID-19抗病毒药物的注册临床试验，但时间、治疗持续时间和研究终点尚未统一。本研究引入病毒清除时间作为主要终点，以评价FPV对SARS-CoV-2的抗病毒作用，并成功确定FPV的优先性。病毒清除时间与胸部CT改善之间的关系表明，病毒清除是临床终点的理想替代物。本研究的一个局限性是病毒滴度与临床预后之间的关系没有很好地阐明。未来的研究可以更多地关注这一点。对照组不良事件发生率高于对照组。FPV组，不良事件发生率与既往在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中进行的LPV/RTV研究相似。值得一提的是，本研究中FPV的治疗持续时间是用于治疗流感的治疗持续时间的两倍然而，实验组的不良事件很少见，并且可以耐受，没有患者需要出院后SARS-CoV-2感染在全球范围内迅速蔓延;而具体药物暂时尚未整合。目前的任务是进行一项精心设计的试验，以确定基于高水平证据的有效治疗方法。然而，在本研究开始时，某些条件不允许患者随机接受标准治疗或实验药物。在这项前后对照试验的初步研究中，我们发现FPV在COVID-19患者的疾病进展和病毒清除方面显示出更好的治疗效果本研究结果为SARS-CoV-2感染的治疗提供了此外，我们还引入了病毒清除时间，该时间可用作抗病毒治疗试验的主要终点，也可能是设计研究COVID- 19相关治疗方案的有用替代结果。确认作者非常感谢李松教授在研究设计和临床研究中的指导本工作得到了国家科技重大专项（2017ZX10204401，2018ZX10711001，2017ZX10103011，2018ZX）的09711003 、 2020YFC0841700 ） ， 深 圳 医 药 三 明 项 目（ SZSM201412003 和 SZSM201512005 ） ， 深 圳 市 科 技 研 发 项 目（202002073000001），中国博士后科学基金（2019M660836），2020年广东省科技创新战略专项资金，和广东省科学技术厅新型冠状病毒防控科技应急项目（2020 B111105001）。5. 作者Lei Liu 、 Yingxia Liu 、 Qingxian Cai 、 Minghui Yang 、 WuZhong和Jun Chen对研究设计做出了贡献。Qingxian Cai、MinghuiYang 、 Dan Shu 、 Junxia Xia 、 Xuejiao Liao 、 Dongjing Liu 、Yuanbo Gu 、 Qiue Cai 、 Xiaohe Li 、 Jiaoye Liu 、 Ling Peng 、Deliang Huang 和 Jing Zhang 对 临 床 数 据 的 收 集 做 出 了 贡 献 。Qingxian Cai，Minghui Yang，Shurong Zhang，Fuxiang Wang，Li Chen，Shuyan Chen，Zhaoqin Wang，and Zheng Zhang对数据分 析 有 贡 献 。 Qingxian Cai ， Minghui Yang ， Jun Chen ， YangYang，Chengguang Shen，Ruiyuan Cao，and Wu Zhong对手稿的准备做出了贡献。所有作者都已阅读并批准了手稿。小行星1198蔡 et al. / Engineering 6 （2020）1192遵守道德操守准则Qingxian Cai，Minghui Yang，Dongjing Liu，Jun Chen，DanShu，Junxia Xia，Xuejiao Liao，Yuanbo Gu，Qiue Cai，YangYang ， Chengguang Shen ， Xiaohe Li ， Ling Peng ， DeliangHuang ， Jing Zhang ， Shurong Zhang ， Fuxiang Wang ， JiayeLiu，Li Chen，Shuyan Chen，Zhaoqin Wang，Zheng Zhang ，Ruiyuan Cao，Wu Zhong，Yingxia Liu，及刘磊声明彼等并无利益冲突或财务冲突须予披露。引用[1] 王丹，胡乙，胡丙，朱锋，刘X，张杰，等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染的肺炎138例住院患者的临床特征。JAMA2020;323（11）：1061-9.[2] Huang C，Wang Y，Li X，Ren L，Zhao J，Hu Y，et al.中国武汉2019新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020;395（10223）：497-506。[3] LiQ，Guan X，Wu P，Wang X，Zhou L，Tong Y，et al. 新型冠状病毒感染的肺炎在中国武汉的早期传播动态。新英格兰医学杂志2020;382：1199-207。[4] ChenN，Zhou M，Dong X，Qu J，Gong F，Han Y，et al. 中国武汉2019年99例新型冠状病毒肺炎病例的流行病学和临床特征：一项描述性研究。柳叶刀2020;395（10223）：507-13。[5] 中华人民共和国国家卫生健康委员会。中国新型冠状病毒病例每日北京：中华人民共和国国家卫生健康委员会; c2020 [更新于2020年3月12日;引用于2020年;c2020年2月25日]。可用形式：http://en.nhc.gov.cn/DailyBriefing。HTML.[6] Lu R，Zhao X，LiJ，Niu P，Yang B，Wu H，et al.2019新型冠状病毒的基因组特征和流行病学：对病毒起源和受体结合的影响。柳叶刀2020;395（10224）：565-74。[7] WangM，Cao R，Zhang L，Yang X，Liu J，Xu M，et al. 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