抗SARS-CoV-2的抗疟药物再利用疗法的研究进展和临床应用

医学信息学解锁24（2021）100604抗SARS-CoV-2的抗疟药物之旅：综述文章阿马尼A.Sarhan，Nada A.艾哈迈德？阿舒尔Al-Karmalawy*埃及荷鲁斯大学药学院药物药物化学系，New Damietta，34518，埃及A R T I C L EI N FO保留字：COIVD-19抗疟疾药物药物再利用联合疗法A B S T R A C T由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的冠状病毒大流行（COVID-19）最近爆发，极大地影响了全球公共卫生。在新一波疫情开始后，这一大流行病变得世界各地正在积极研究经测试有效的疫苗，以阻止COVID-19感染目前，一些针对COVID-19的特效药已经获得授权，但抗病毒药的改进需要时间。因此，一种更快的治疗方法是通过药物再利用。药物的再利用有望治疗和减轻疾病的症状，并且由于其先前已知的应用，它是解决危机的快速，简单和安全的方法。一些抗疟药物，特别是氯喹和羟氯喹，已被重新利用，因为它们在体外和体内显示出有希望的结果。本文研究了重新利用的抗疟药物，重点是它们的抗病毒作用机制，联合用药的效果，试验结果及其副作用。1. 介绍2019年12月，在武汉市（中国），COVID-19被确定为大量严重肺炎样病例的原因[1，2]。SARS-CoV-2是导致轻度至重度肺炎的原因，伴有咳嗽、发热和呼吸困难等症状，这些症状构成了感染的第一阶段[3]。在第二阶段，产生细胞毒性效应，引起呼吸衰竭，可能是呼吸窘迫综合征。该疾病的第三阶段由高度炎症反应激活，导致全身效应，如致命的心血管效应[4]。它会导致肺泡损伤和呼吸衰竭，严重时会导致死亡[5]。此外，由于持续和强烈的免疫应答，可产生细胞因子风暴，导致病毒进展和死亡[6]。因此，COVID-19已被确定为大流行性疾病[5]。它的发病率很高，这导致了检疫，造成了巨大的经济损失[6]（见图1）。第一章病毒的传播是通过社会交流发生的受打喷嚏、咳嗽和接触影响的COVID-19患者接触受感染的元素，然后接触口，鼻，眼睛，或通过可能的口腔-粪便途径[7研究发现，该病毒在气溶胶中稳定数小时（半衰期约为1小时），在金属和塑料表面上稳定72小时（半衰期约为7小时）[10]。它与严重急性呼吸综合征（SARS-CoV-1）和中东呼吸综合征（（MERS-CoV）。因此，SARS-CoV-2是显示病毒传播能力进展的第三种冠状病毒[ 11 ]。在2002年，有8000人被报告为SARS-CoV-1病例，30%的患者需要机械通气，10%的患者出现致命症状。2012年，超过2500例MERS-CoV患者被报告，第一个报告其存在的地方是沙特阿拉伯，死亡率为35%。SARS-CoV-2被认为是通过中间宿主从蝙蝠-其天然宿主-转移到人类[12]。在SARS-CoV-1和MERS-CoV中，人与人之间的传播主要通过有症状的患者发生，而SARS-CoV-2不同，后者可以通过无症状病例发生传播[4，13]。SARS-CoV-2是一种有包膜的单链RNA病毒[4，11]。 它携带的96%的基因组与蝙蝠冠状病毒相同。其主要靶点是气道中的II型肺泡上皮细胞，其表面含有血管紧张素转换酶2受体（ACE2）。这种受体被病毒用于内化，如SARS-CoV-1。SARS-CoV-2在宿主细胞中快速复制，然后产生大量信号，导致身体的促炎症反应。因此，病毒通过血液快速传播到其他器官，如心脏，肝脏，脾脏和肾脏。然而，SARS-CoV-2的致病性低于MERS-CoV和SARS-CoV-1，它在病例之间传播很大，导致全球封锁，并对全球健康产生不利影响[14]。几位研究人员设想了新一波冠状病毒的* 通讯作者。电子邮件地址：akarmalawy@horus.edu.eg（A.A.Al-Karmalawy）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100604接收日期：2021年2月25日;接收日期：2021年5月14日;接受日期：2021年5月15日2021年5月19日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuA.A. Sarhan等人医学信息学解锁24（2021）1006042新一波疫情的发生并不准确，但它可能会感染已治愈的COVID-19患者或未感染者。所有关于群体免疫的预测都是猜测[15]。体外和体内研究仍处于确定阶段，迫切需要有效的治疗方法及其恢复方法来克服这种大流行性疾病。此外，开发一种新的有效药物需要时间来检查其生物治疗剂，这是不可接受的，特别是对于目前的困难局面。因此，由于其已知的副作用、药代动力学、安全性和确切的剂量，需要重新利用药物;因此，它们的使用将更快，临床审判[16然而，许多抗病毒和抗炎药物目前还没有一种药物被证实是有效的治疗方法[5]。此外，新的有效药物的开发过程需要花费10到15年的时间，花费超过10亿美元才能生产，成功率仅为2.01%[19]。药物开发包括五个步骤：发现，体外研究，体内研究，FDA审查，最后FDA上市后安全性监测而药物再利用只需要四个步骤：化合物鉴定、化合物获取、临床研究和FDA上市后安全性监测[20]。全球都面临着为这一大流行病找到更便宜、更快的解决办法的压力。此外，还有一个全球性的协议，使用重新用途的药物作为更快的解决方案[21]。重新使用、重新分配或重新分析药物是指使用预先批准的、搁置的、停用的和研究用药物，需要一种快速的治疗方法来终止流行性疾病问题[22再利用有两个概念，第一个是多个靶点与单一药物相互作用，这有助于发现该已知药物的新靶点。第二个概念是，与疾病相关的靶标通常与某些发病机制生物学过程相关，这有助于设计新的适应症[19]。因此，再利用提供了快速，无风险，有效和良好的经济治疗[11，22]。在再利用过程中有三个步骤：第一个是识别特定适应症的候选药物，第二个是在临床前阶段对药物有效性的机械应用，第三个也是最后一个步骤是在II期临床试验中进行疗效评估。这可以通过几种方法来完成：主要是通过计算方法，如分子对接，签名匹配，遗传关联方法、回顾性临床分析、新数据源筛选和途径作图，第二种方法是实验方法，包括用于识别靶相互作用的表型筛选和结合测定[29]。许多临床试验开始检查可用于体外抑制SARS-CoV-2或甚至在治疗中保持治疗益处的再利用药物[6]。重新使用的药物应该是可获得的，便宜的，并且至少一种方案药物具有抗病毒特性，可用于标签外使用[30]。通过跳过第一步，它直接进入临床前和临床测试，从而最大限度地降低风险和成本[11]。然而，在再利用过程中也存在一些挑战：比如大数据问题，包括扩大产生巨大生物医学数据的能力与解释、分析和整合数据的能力之间的差距。此外，这些数据是异构和不相似的，这给数据集成带来了极大的困难[29]。此外，在不同的适应症中选择最佳剂量。然而，药物既往数据（如临床前和X线学数据）的知识可能不适用于新适应症。这些挑战提高了总成本，并在某些情况下使项目不那么有吸引力[31]。抗疟药物是重新利用的有效候选药物，因为它们在预防和治疗框架中得到了广泛的检查，并且也被广泛用于不同年龄组[13，32]。它具有免疫调节和抗炎作用[7]。因此，作者探索了针对SARS-CoV-2重新定位的抗疟药物候选物的总体分析。1.1. 抗SARS-CoV-21.1.1. 氯喹氯喹（CQ）是奎宁的一种形式，用于治疗疟疾[8]。在北京医院进行了检查，根据结果，推荐将其作为中国治疗COVID-19的第一种药物，特别是磷酸氯喹[10，12]。其抗病毒作用已通过1960年的体外研究显示[12，13]。与洛匹那韦和利托那韦相比，它对肺部放射学检查的改善更明显，并且还缩短了住院时间Fig. 1. SARS-CoV-2的生命周期和CQ/HCQ的几种抑制机制。A.A. Sarhan等人医学信息学解锁24（2021）1006043[33 ]第33段。一些研究显示CQ和羟氯喹（HCQ）在细胞培养中的有效性，但HCQ的毒性低于CQ [34]。CQ和HCQ具有几乎相同的化学结构和作用机制[35]。CQ在体外和动物模型上进行了测试，显示出有希望的结果，但HCQ的动物模型尚未得到证实[36]。CQ已用于治疗超过100名COVID-19患者，并显示出良好的结果[37]。研究发现，COVID-19轻、中、重度肺炎患者无CQ禁忌症，可连续10天服用，500 mg每日2次，在恢复时间和体温方面显示出较高的疗效[10，21]。此外，这两种药物治疗无症状病例，可用于预防性治疗[38]。体外研究表明，CQ可以阻断冠状病毒感染EC50为1.13μ m，CC50大于100μ m [39]。1.1.1.1. 氯喹的临床试验。氯喹未引起任何并发症的患者口服磷酸CQ500 mg（300 mg CQ），每天两次，最多10天。这一持续时间为避免严重副作用，体重超过50 kg且年龄范围为18-65岁的患者的治疗时间缩短至7天。此外，对于相同年龄范围的50 kg以下患者，持续时间缩短至2天，然后在接下来的5天里每天服用一次药物。观察到CQ的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、咳嗽、瘙痒和呼吸缩短，但在治疗期间不排除[10，15]。一些试验表明，超过100例服用CQ磷酸盐的COVID-19病例显示肺部成像恢复，疗程持续时间缩短，尽管X线和治疗剂量之间的界限很窄[12，30]。1.1.2. 羟氯喹羟基氯喹（HCQ）与CQ的不同之处在于羟基。该基团使化合物更具水溶性，这可能导致大范围的构象和较少的副作用[29，30]。其分子内疏水活性表明CQ比HCQ更致密[40]。它被用于疟疾和自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和狼疮，目前，体外研究表明，它能够阻碍COVID-19病毒[12，33]。在中国，发现HCQ和CQ对冠状病毒患者有效[41]。在长期使用中，HCQ的安全性和疗效高于CQ，因此可以获得低药物相互作用和高日剂量，耐受性良好[11，21，42]。其最大耐受剂量为1200 mg，因为其在组织中的蓄积水平较低，因此每天400 mg被认为是安全剂量，因此在长期治疗中预计会出现轻微的副作用。它具有较大的肺浓度和分布容积[43]。此外，它对孕妇也有安全性[13，44]。携带鼻咽病毒的冠状病毒病例可通过HCQ的适应症在3至6天内清除，HCQ具有快速的肾脏消除和快速的胃肠道吸收[11，21]。中国研究小组的结果表明，HCQ抑制了在体外对冠状病毒的EC50为0.72μ m，效力高于CQ的EC50为5.47μ m [41]。1.1.2.1. 羟氯喹的临床试验。一些评估HCQ、remdesivir、干扰素和lopinavir/ritonavir对SARS-CoV-2有效性的团结试验显示，对总死亡率、住院时间和通气启动没有影响或影响很小。他们的时间试验结果显示，与标准记录相比，HCQ和洛匹那韦/利托那韦对住院病例死亡率的影响很小或没有影响。所以，他们的调查员以快速的效果破坏了试验。此外，暂时的结果没有给出死亡率增加的有力证据;因此，该决定仅涵盖住院病例中的团结试验行为。此外，它不影响其他研究对HCQ或洛匹那韦/利托那韦的估计在暴露前和暴露后预防和非住院患者中[45]。1.1.2.1.1. 羟氯喹单用及与阿奇霉素合用的临床试验。法国的一项研究表明，与未服用HCQ的对照组相比，26名COVID-19患者每天三次服用200 mg HCQ，导致治疗第6天的病毒携带减少[10，46]。通过在80例患者的治疗方案中加入阿奇霉素（ATM），鼻咽部的病毒载量在第8天快速降低93%。一项中国研究将62例患者按1：1的比例分为两组，第一组在标准治疗的基础上每日两次服用HCQ-硫酸盐200 mg，共5天， 对照组采用抗菌药物、抗病毒药物、免疫球蛋白联合糖皮质激素或不联合糖皮质激素及氧疗。 研究结果表明，HCQ缩短了咳嗽持续时间、恢复正常体温所需的时间，并改善了肺部图像[33]。1.1.2.1.2. 羟氯喹试验与锌补充剂。 锌是重要的生理抗病毒作用。它是我们身体的重要微量营养素，它的缺乏可能发生在患有慢性肺部问题，心血管问题或糖尿病的老年患者中。有一种假设表明锌与CQ或HCQ将比单独的CQ/HCQ更有效。体外研究表明，锌除了对戊型肝炎等病毒有抗病毒作用外，还能抑制冠状病毒的RdRp，阻止其复制。将锌补充物作为离子载体添加到CQ或HCQ中可以产生协同或累加效应[47，48]。此外，锌可以激活抗病毒免疫力，这对老年人尤其重要。增加细胞内特别是溶酶体中的锌水平可以降低病毒RdRp活性，从而减少病毒复制。它可以每天服用45毫克，持续一年，作为补充，以减少老年人的感染率，考虑到膳食津贴，它具有良好的耐受性和安全性。根据一些治疗实验，联合使用抗生素，因此建议服用HCQ 200 mg每日两次，阿奇霉素500mg每日一次和硫酸锌220 mg每日一次，持续5天[48]。1.1.2.1.3. 羟 氯 喹 联 合 硝 唑 尼 特 、 洛 匹 那 韦 或 利 托 那 韦 。Padmanabhan报道了HCQ和硝氮甲酰胺的协同组合，通过HCQ抑制病毒复制和硝氮甲酰胺调节先天免疫。在印度还有另一种组合，表明HCQ与洛匹那韦或利托那韦具有有希望的活性，因为洛匹那韦和利托那韦作用于病毒3CLpro蛋白酶，其在病毒复制周期中引起蛋白水解[49]。1.1.2.1.4. 羟氯喹联合伊维菌素。伊维菌素是一种具有广谱活性的抗寄生虫药物，代表了COVID-19治疗的第二个药物线。它通过体外研究被FDA批准具有广谱抗病毒作用。研究发现，在适应症48小时后，它可以使SARS-CoV-2复制减少99.98%[50]。虽然其作用机制尚不清楚，它被认为通过抑制宿主蛋白和病毒核输入而具有对抗其它病毒的相同机制。此外，它在任何时候都没有副作用[51]。对于COVID-19妊娠病例也是安全的，并且只有一项关于伊维菌素和HCQ组合的临床研究证明其疗效[50]。1.1.2.1.5. 暴露后羟氯喹痕迹。使用HCQ进行COVID-19的暴露后预防能力有限[52]。 有一项研究登记了821名没有症状的患者，他们职业性暴露于确诊的COVID-19病例，距离小于6英尺，在10分钟内没有戴眼罩或面罩（高风险）或戴面罩但没有戴眼罩（中等风险），接受HCQ或安慰剂800 mg，然后600 mg持续6-8 h，随后每天600 mg持续4天。在患者暴露于中度至高度冠状病毒感染风险后，HCQ并不能阻断感染[ 53 ]。1.1.2.1.6. 羟氯喹和其他一些药物在临床试验中失败。 在30个国家的405家医院进行的团结试验，A.A. Sarhan等人医学信息学解锁24（2021）1006044-+11，330名成人被分配到随机试验中，2750名患者接受了Remdesivir，954名患者接受了HCQ，1411名患者接受了不含干扰素的洛匹那韦，2063名患者接受了干扰素，最后4088名患者没有接受试验药物。的依从性约为94所有病例的死亡总数为1253例，最高死亡人数出现在第8天。2743例瑞德西韦治疗病例中记录了301例死亡，2708例接受其控制的病例中记录了303例死亡，947例HCQ治疗病例中记录了104例死亡，906例接受其控制的病例中记录了84例死亡，1399例洛匹那韦治疗病例中记录了148例死亡，1372例接受其控制的病例中记录了146例死亡，干扰素治疗组2050例死亡243例，对照组2050例死亡216例。这表明没有药物被批准具有降低死亡率的能力[54]。1.1.3. 氯喹和羟氯喹药代动力学口服CQ和HCQ的生物利用度在2-4 h内可达80%。因此，胃肠外途径可能明显优于口服途径，这代表了患者间的较大可变性。他们的半衰期为30 - 60天，分布容积为200-800 L/kg。这些药物中超过60%以原形经尿液排泄，其余40%通过肝脏、皮肤和粪便清除[55]。CQ在肾脏排泄中有51%的原型药物，HCQ有21%[43]。1.1.4. 氯喹和羟氯喹的作用1.1.4.1. 作用于ACE2受体。它们可以通过占据S（刺突）病毒蛋白可以结合的细胞受体（ACE2）来抑制病毒进入前阶段，并防止内吞作用[34，46，55]。计算机模拟研究支持CQ强烈阻断S-神经节苷脂。SARS-CoV-2S蛋白的N端结构域（NTD）是一个附着界面，其末端是连接界面。此外，S蛋白含有与ACE2受体结合的受体结合结构域（RBD）。这项研究支持了双重受体结合的方法：RBD在识别ACE 2受体中发挥作用，NTD在细胞表面发现脂筏（富含神经节苷脂的着陆点）中的人神经节苷脂（GM 1）不能同时与NTD和CQ或HCQ结合，因为它们的相互作用方式相同（CH-π堆积相互作用和H-键合）。这项研究代表了竞争力-抑制CQ/HCQ结合ACE 2的活性[40]。1.1.4.2. 增加细胞PH值。这些药物是弱二元碱，因此它们可以通过快速增加内体PH值（碱化）来破坏病毒复制，如脱壳和融合。该过程可以通过它们在溶酶体和内体中的积累来进行，因为它们像弱碱一样起作用，干扰病毒蛋白质修饰（翻译后），并损害病毒抗原识别，这需要内体的酸化以使病毒正常发挥功能[56，57]。1.1.4.3. 与唾液酸相互作用。CQ与发生在细胞跨膜蛋白（细胞的神经节苷脂）糖链末端的单唾液酸的相互作用可以增加药物的抗病毒谱，因为一些病毒如正染色体核型多角体病毒和人冠状病毒O 43（HCoV-O 43）结合唾液酸作为受体，最近证明SARS-CoV-2能够结合唾液酸[3，40，42]。以本研究中的人神经节苷脂GM1为例，通过计算机模拟研究发现唾液酸通常存在于神经节苷脂和糖蛋白中。通过氢键的形成，羟基可迫使HCQ与唾液酸结合，两分子CQ或两分子HCQ可同时与GM 1极性头结合，说明HCQ与GM 1极性头的结合强于CQ。GM 1有两个结合位点，第一个在GM 1的糖部分尖端，第二个较大，包括糖部分和神经酰胺-糖的连接处。这一计算机模拟研究支持CQ和HCQ与分离的唾液酸具有良好的结合能，并且与GM也具有良好的亲和力，因此SARS-CoV-2S蛋白与被药物占据的神经节苷脂被阻断。此外，这些药物对9-O-SIA（9-O-乙酰基唾液酸）-唾液酸的一种亚型-具有很大的亲和力，SARS-CoV-2可以结合。9- O-SIA与CQ之间存在较好的相互作用，其能量为45 kJ/mol。在这种情况下，CQ的含氮环上的阳离子基团与唾液酸结合，酸式羧酸酯基团和OH-π和范德华相互作用状态，[40]第40话1.1.4.4. 干扰糖基化。CQ通过抑制gp120包膜糖蛋白糖基化而具有抗逆转录病毒活性，并且新合成的病毒颗粒无感染性[42，55]。体外研究表明，它们阻碍病毒受体的N-糖基化[58]。CQ和HCQ使不同的酶如糖基转移酶失活，导致糖基化抑制。这种抑制也可能是产生宿主适应性免疫应答和阻断融合和ACE2受体的结果[5]。1.1.4.5. 氯喹和羟氯喹作为抗炎药。结果表明，CQ是一种免疫调节剂，可间接减少促炎信号的产生，抑制白细胞介素-2（IL-2）的分泌，通过抑制IL-β mRNA的表达和释放，还可抑制白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。 因此，它阻断了导致急性呼吸道疾病的事件级联，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[59]。它可以增加可溶性抗原向树突状细胞胞质溶胶的表达，并改善人细胞毒性T淋巴细胞（CD8 T细胞）对病毒抗原的应答[40，46，56]。HCQ显示其通过降低CD154（CD40配体）的表达来阻碍细胞因子风暴的能力[35]。它还降低T细胞分化、活化、表达，并阻止主要组织相容性复合物（MHC）向T细胞的呈递。它还可以破坏DNA/RNA、toll样受体和核酸传感器环GMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）之间的相互作用，因此促炎基因转录不能被激活[35，60]。1.1.4.6. 抑制丝裂原活化蛋白激酶和出芽。建议CQ可抑制激酶如p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK），改变内质网高尔基中间区室膜（ERGIC）中出现的病毒出芽，其中病毒包膜蛋白可通过产生成熟病毒体注入[58]，干扰M蛋白蛋白水解过程，并可能抑制S蛋白裂解所必需的组织蛋白酶[41，46]。1.1.5. 氯喹和羟氯喹的一般副作用CQ是一种人醚a-go-go相关基因（hERG）抑制剂，由于其抑制内向心脏钾电流而具有促心律失常作用，因此可引起致死性室性心律失常并延长QT间期[60，61]。它还可以与黑色素结合，长期使用可产生不可逆的视网膜病变[43]。其他不良反应可能包括呕吐、恶心、头晕、眩晕和肌病。这些给药引起了对自我管理的恐惧，严重的给药，过量和流行新闻报道中的死亡[62]。1.1.5.1. QTc间期延长。通过HCQ蓄积和质子化，它阻碍溶酶体磷脂酶作用，导致骨骼肌和心肌空泡化[56]、QTc间期延长，并增加了尖端扭转型室性心动过速（TdP）的发生率。其他药物如大环内酯类药物可能会增加这种风险[43]，这取决于剂量。研究表明，服用600 mg的志愿者QTc增加6.1 ms，服用1200 mg的志愿者QTc增加28 ms [63]。一些研究表明，HCQ和ATM联合使用比单独使用HCQ具有更多的QTc间期变异，并增加了心血管问题[64]。用HCQ或CQ和ATM治疗的病例没有报告过致瘤性或TdP死亡[65]，但心脏病患者A.A. Sarhan等人医学信息学解锁24（2021）1006045应通过QTc间期评估监测问题[63]。1.1.5.2. 高血压/低血压。冠状病毒合并糖尿病的死亡率为7.6%，而非合并症冠状病毒的死亡率为0.9%。据称，高血糖症是由胰岛细胞短暂性炎症超过SARS-CoV-2与胰岛细胞中的ACE 2结合而产生的，因此产生短暂性胰岛素依赖型糖尿病，其随着COVID-19的消退而恢复。鼻气道、口咽、舌和肺中的高ACE2糖基化，且高血糖不受控制，可能增加感染和疾病的严重程度。CQ和HCQ作为降血糖剂，服用这些药物中的一种用于治疗糖尿病患者的风湿性疾病，与甲氨蝶呤相比，糖尿病患者的血红蛋白A1 c减少;因此，降低了COVID-19高血糖症，这是疾病的危险因素。一项计算机模拟研究表明，这些药物与UDP-N-乙酰葡糖胺-2-差向异构酶活性位点结合，激活唾液酸生物合成途径中的速率决定步骤，因此这些药物干扰高尔基体内的蛋白质糖基化[66]。1.1.5.3. 神经精神影响。CQ和HCQ可引起躁狂、失眠、精神错乱、激越、抑郁、偏执、精神病、紧张症和自杀念头。它可以发生在不同的年龄，通过急性或慢性治疗，有或没有精神疾病史。恢复被认为是发生在药物停止时，尽管症状的恢复可能不会很快发生[63]。1.1.5.4. 药物相互作用。CQ和HCQ均通过竞争机制抑制CYP2D6活性。例如，这些药物将口服美托洛尔的峰浓度提高到75%，全身暴露提高65%。这些药物还增强了更多的CYP2D6底物，如卡维地洛，并削弱了前药的疗效，这取决于CYP2D6的活化，如曲马多和可待因。与阿奇霉素不同，阿奇霉素显示CyP 450或P-糖蛋白（药物转运蛋白）略有下降[63]。其他不应服用或应在高度监测下服用的药物包括抗癫痫药、地高辛、环孢素、抗酸剂、莫氟沙星、胺碘酮、胰岛素、阿奇霉素、吡喹酮、他莫昔芬和抗生素[67]。1.1.5.5. 过量的副作用。CQ和HCQ都非常敏感，尤其是在过量服用时，表现出CNS敏感性导致的昏迷和癫痫发作、心血管性虚脱导致的QT间期延长和QRS增宽以及低钾血症。可通过服用活性炭、血管加压药、静脉注射苯二氮卓类药物、高渗盐水、碳酸氢钠治疗QRS增宽和相关心律失常，以及明智的低钾血症管理以避免过度矫正来治疗用药过量[63]。1.1.6. 安全利益副作用是空泡性肌病、视网膜病、限制性心肌病和神经病。这些副作用在COVID- 19治疗中可以忽略不计，但当我们将其用作预防药物时，它们可能会出现[63]。这些副作用的表现因病例而异，因为肌病至少可在CQ或HCQ治疗开始后的前6个月内出现[68]，视网膜病变可在CQ或HCQ治疗5年后出现，HCQ在视网膜病变中的毒性低于CQ[69，70]。此外，心脏问题出现在这些药物治疗的中位7年[70]，HCQ治疗后6个月可诱导神经肌病[71]。这些副作用和剂量调整被认为是这些药物的巨大挑战[72]。1.2. 用于治疗COVID-19的新批准的抗疟类药物盐酸卤泛群的EC50等于0.33μ m，峰浓度（近似值X. Cmax）等于1μ m [2]。甲氟喹用于COVID-19管理[1]，但使用它治疗的病例惊厥的危险增加[56]。N1-（7-chloroquinolin-4-yl）（AQ-13）是另一种处于II期临床试验的抗疟药物，SARS-CoV-2的EC50等于1.07，口服约X. Cmax等于10μ m [2]。此外，咯萘啶是一种具有广谱抗病毒活性的抗疟药物，它可以与主要蛋白酶（Mpro）结合口袋非常匹配;因此它可能是一种很有前途的COVID-19再利用药物[73]。此外，青蒿素是一种抗疟疾药物，对病毒复制和炎症性疾病具有重叠的免疫调节作用。它被用来治疗发烧，可以是一个合适的药物，83.3%的COVID-19患者患有发热。它可以抑制TNF-α和IL-6，这是ARDS的介质，这些介质使COVID-19患者的病情状态它可能是一种有前途的治疗方法，因为它具有安全的X线特征;因此，高剂量可以以较小的损害服用。此外，它可以替代其他具有较高副作用的药物，如CQ和HCQ。此外，它还可以抑制细胞因子风暴[74]。2. 结论高死亡率使COVID-19成为一种流行性疾病，也是当今研究人员的关键目标，特别是在新一波疫情到来之后。目前，一些复杂的药物方案可用于治疗SARS-CoV-2慢性患者。这些潜在药物的安全性和有效性最有可能在COVID-19的治疗中进行研究。重新利用具有抗病毒活性的药物，如抗疟疾药物，可能是克服这一流行病危机的合适解决方案，特别是当生产新疫苗需要很长时间才能确认对人类的有效性和安全性时。CQ和HCQ通过干扰病毒的内吞、出芽和繁殖等多种机制阻碍SARS-CoV-2在有症状和无症状病例中的复制，这些机制已通过临床前和临床研究进行了验证。临床研究表明，100多例患者在最长10天内迅速恢复，肺部影像学显示恢复。这两种药物可以与补充剂一起服用以增加其疗效，如阿奇霉素、硝唑尼特、伊维菌素、洛匹那韦或利托那韦，以及锌补充剂。阿奇霉素与HCQ仅在8天内就将鼻咽病毒载量降低了93%，这代表了良好的联合疗效。伊维菌素是一种有效的组合，因为它在治疗方案中被代表为第二个药物线。此外，锌是一种重要的补充剂，特别是对老年患者，因为它阻碍宿主组织中的RdRp活性。然而，HCQ显示出更大的它比CQ更有效，毒性更低，因为它具有更好的活性，改善的安全性，并且可以耐受高的每日剂量。此外，对孕妇给药是安全的，其在肺中的积累大于其在其他宿主组织中的积累;因此，它表现出良好的肺活性，副作用低。具有抗SARS-CoV-2活性的其他抗疟药可能是CQ和HCQ的有希望的替代品，因为它们具有较低的毒性。这些发现表明，抗疟药物是治疗COVID-19的重要类别。伦理批准不适用因资金来源这项研究在任何阶段都没有得到资助竞合利益提交人声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，可能会影响A.A. Sarhan等人医学信息学解锁24（2021）1006046本文报道的工作确认作者非常感谢Ass。Shimaa Hassanin教授，埃及Damietta荷鲁斯大学物理治疗学院英语系副教授，感谢她在审查和编辑最终手稿方面所做的巨大努力引用[1] Rodrigues-DiezRR，et al. 他汀类药物：老朋友能帮助对抗COVID-19吗？英国药理学杂 志 2020;177（21）：4873-86。[2] Bakowski MA，et al.口服药物重新定位候选人和协同Remdesivir组合用于预防和治疗COVID-19。BioR X iv 2020.[3] Ciliberto G，Mancini R，Paggi MG.针对COVID-19的药物再利用：专注于抗癌药物。 J E X p临床癌症研究2020;39：1-9。[4] LangJP，et al. 心血管专家对COVID-19的最新评论2020年美国心脏杂志。[5] Tripathy S等人，《氯喹/羟氯喹可能的作用模式：针对SAR-CoV-2（COVID-19）大流行的再利用》。Int JAntimicrobAgents 2020;56（2）：106028.[6] Martinez MA SARS-CoV-2再利用抗病毒药物的临床试验。抗微生物剂Chemother2020;64（9）。[7] Altay O，et al. COVID-19疗法和药物重新定位应用的现状。2020年：101303。[8] 放大图片作者：Stojkovic-FilipovicJ，Bosic M.治疗COVID19-再利用药物常用于皮肤科。Dermatol Ther2020;33（5）：e13829。[9] Tan W，AboulhosnJ. 2019冠状病毒病（COVID-19）的心血管负担，重点是先天性心脏病。 国际心脏病学杂志2020;309：70-7。[10] VanDoremalen N，et al. 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