肠道微生物群与健康：早期生命微生物群对人类健康的影响

工程12（2022）101研究肠道微生物群与健康早期生命微生物群在人类健康和疾病中的发展吕汉英a，b，#，张丽江b，#，韩玉秋a，李武a，王宝宏a，c，李a浙江大学医学院附属第一医院传染病诊疗协同创新中心国家传染病临床研究中心传染病诊疗国家重点实验室b杭州医学院（浙江省医学科学院）安全性评价中心，中国杭州310053c中国医学科学院传染病与微生态研究所，杭州310003阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2020年12月4日修订2020年12月8日接受在线预订2021年保留字：微生物群儿科疾病益生菌神经发育肠道免疫发育A B S T R A C T人类微生物群在生命早期的定植具有长期的健康影响。初始肠道微生物群的状态决定了人类从婴儿到成年的生长和发育，因此代表了我们长期发展的关键窗口。这篇综述旨在总结生命早期共生肠道微生物群的最新发现及其在代谢，过敏和自身免疫疾病相关疾病中的重要作用，包括肥胖，糖尿病，过敏，自闭症，炎症性肠病和发育迟缓。它讨论了肠道微生物群的发育过程和形成肠道微生物群的各种因素，以及肠道微生物群与宿主生理系统（特别是肠道免疫发育和稳态，以及神经发育过程中的中枢神经系统）之间的串扰，在肠道微生物群的早期生命建立期间，以破译与早期生命的肠道微生物群相关的疾病的此外，它还研究了针对微生物的治疗方法，这些方法在治疗这些疾病方面显示出有希望的效果肠道微生物组成熟的真正过程取决于遗传、营养和环境因素，必须仔细检查，以监测健康的肠道微生物组发育，并通过新型益生菌或粪便微生物群移植等方法进行干预，从而纠正不必要的过程。©2021 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍近几十年来，儿童医疗保健问题的患病率和发生率持续增加，包括代谢、过敏和自身免疫疾病相关疾病[1然而，对这些疾病的有效治疗仍然很少.与此同时，抗生素等现代医学技术是一把儿科疾病的发生是多因素的，包括遗传[6，7]、感染[8随着研究的进展，越来越多的证据表明，生命早期的肠道微生物群是导致这些疾病的风险因素之一，这些疾病取决于遗传，营养和其他环境因素[15*通讯作者。电子邮件地址：wangbaohongzju@zju.edu.cn（B. Wang）。#这些作者对这项工作做出了同样的https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.12.014人们普遍认为，人体微生物群在健康和疾病中起着重要作用[18]。现代生活方式因素，如母亲饮食、出生时胎龄、分娩方式、喂养方式和抗生素暴露，可能会干扰生命早期人类肠道微生物群的正常定殖和成熟[19，20]。值得注意的是，微生物群的微生物干预，包括使用益生菌和益生元，已被证明是潜在有效的管理工具，可以优化婴儿和儿童的微生物群[21虽然益生菌在婴儿和儿童中的安全性需要进一步澄清[25，26]，但早期生命微生物群在人类生长和发育中的作用正在成为一个热门话题[27]，但仍不清楚。人类生命早期微生物群是人工干预建立健康微生物群的关键胃肠道（GI）含有人体内最大和最多样化的细菌群落（通常为1011- 1012个它可以促进成熟2095-8099/©2021 The Bottoms.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engH.吕湖，加-地 Zhang， Y.Han等人工程12（2022）101102≥生理发育（例如，维生素K的合成），并在个体的一生中发挥免疫和病原体抵抗力的作用微生物生态失调已被证明会导致代谢异常和免疫紊乱，特别是在婴儿和幼儿中。它会导致代谢、过敏和自身免疫紊乱相关疾病，如肥胖[30]、1型糖尿病（T1D）[31]、过敏[32]、自闭症[33]、炎症性肠病（IBD）[34]和发育迟缓[19]。除了其生理功能之外，微生物群首先，肠道中的串扰，其中最大数量和最多样化的免疫细胞与数万亿微生物相遇[35]，对宿主免疫稳态至关重要。肠道含有多种免疫细胞亚群，宿主的先天免疫在肠道中得到很好的协调其次，肠道微生物群通过微生物群-肠道-脑轴对儿童CNS的贡献研究表明，婴儿期的神经发育易受内部和外部微生物因素的影响[37例如，暴露于病原体（例如，空肠弯曲杆菌或大肠杆菌）可导致幼龄小鼠的异常行为，包括焦虑样行为和记忆障碍[37，38]。此外，微生物代谢产物-即短链脂肪酸（SCFAs）-可以促进小胶质细胞的成熟，并帮助小胶质细胞维持其正常功能[40]。此外，营养成分、益生菌、益生元寡糖和某些氨基酸通过调节炎症和感染对脑白质损伤具有神经保护作用，这可能伴随早产[41]。2. 从婴儿到儿童正常的肠道微生物群在人类健康中起着重要作用，包括营养获取、免疫调节、神经发育和行为[18，27，42]。婴儿期和儿童期是肠道微生物群形成和成熟的最重要时期[43]。婴儿和儿童的主要微生物群在出生后的头三年内迅速变化。例如，微生物群在出生后立即定殖在婴儿的肠道中，并且肠道微生物群的轨迹在所有婴儿中显示出多重相似性[43婴儿的肠道微生物群将在一岁时达到成人样组成，婴儿可能需要大约2.5-在儿童体内构建稳定的微生物群之前，有三个不同的阶段：发育阶段（3-14个月），过渡阶段（3-14个阶段(15-30月），和稳定性阶段（31个月）。双歧杆菌是发育阶段的优势细菌[47，48];原细菌门和拟杆菌门的两个门在过渡阶段发生显著变化[46此外，健康儿童富含双歧杆菌、粪杆菌和毛螺菌科，而成人则富含拟杆菌[27]。从功能角度看，基因有重大变化与非成人和成人之间的合成营养素、氨基酸降解、氧化磷酸化和粘膜炎症有关[27]。儿童的肠道微生物群更有可能支持与持续发育和抗炎特性相关的功能，包括维生素B12合成和叶酸代谢[48，50]。成年人的肠道微生物群富含氧化磷酸化、脂多糖（LPS）生物合成、鞭毛组装和类固醇激素生物合成的基因[27，51，52]。成年微生物群的这些特征被怀疑是肥胖和代谢紊乱发生率增加的原因[48，52]。3. 从婴儿到儿童的肠道微生物群形成因素婴儿和儿童的不同微生物群定植模式影响其一生中免疫应答的后续调节和潜在疾病发病率[53越来越多的证据表明，在儿童的建立阶段（2.5-3岁），某些因素可以塑造结构和肠道微生物群的组成，包括母体的产前状况、分娩方式、母乳或奶瓶喂养、早期饮食和产后医疗干预[19，56]。3.1. 分娩方式分娩方式是在生命早期建立健康微生物组的最重要决定因素。通过剖腹产分娩的新生儿首先被来自其母亲的皮肤微生物定殖，并且这些新生儿的所有部分中的微生物与其母亲的皮肤群落相似[57]。同样，阴道分娩婴儿的每个部位的细菌群落与母亲的阴道群落相似[57]。有趣的是，尽管通过剖腹产分娩的婴儿和阴道分娩的婴儿在生命的前六个月内呈现出相似水平的微生物群成熟度，但与阴道出生的婴儿相比，剖腹产出生的婴儿的微生物群成熟在接下来的六个月内停滞[58]。 在随后的一年中，剖腹产婴儿的微生物群多样性逐渐成熟，并与阴道出生的婴儿相似[58]。 然而，在具有不同分娩方式的婴儿的主要微生物群中观察到显著差异。例如，在出生后的前三个月，与阴道分娩的婴儿相比，剖腹产婴儿的放线菌和拟杆菌水平较低，厚壁菌门水平较高，而阴道分娩的婴儿主要由双歧杆菌、拟杆菌、梭菌和乳杆菌定殖[55]。研究表明，与经阴道分娩的婴儿相比，经塞萨尔分娩的婴儿T1D[59]、肥胖[60]、哮喘[61]、乳糜泻[59]和儿童死亡[61]的发病率更高。因此，分娩方式会影响出生后第一年的肠道微生物群3.2. 喂养实践喂养习惯是生命早期肠道微生物组组成的另一个决定因素众所周知，母乳喂养有利于塑造婴儿的肠道微生物群母乳喂养可以直接为婴儿提供来自母亲的益生菌，同时通过给予婴儿母乳低聚糖作为益生元，间接促进肠道中有益双歧杆菌的生长[62母乳喂养的婴儿的微生物组成与配方奶粉喂养的婴儿不同[64，67]。在出生后的前三个月，与母乳喂养的婴儿相比，配方奶粉喂养的婴儿的微生物群的成熟度、系统发育多样性和细菌丰富度的增长率显著降低在此期间，乳杆菌属、葡萄球菌属、巨球菌属和放线菌属在母乳喂养的婴儿中更丰富，而梭菌目和变形菌属在配方奶粉喂养的婴儿中更丰富[58]。研究发现，有益的双歧杆菌、乳杆菌和梭菌的丰度与母乳喂养呈正相关，与配方奶粉喂养呈负相关，母乳喂养的婴儿中功能性毛螺菌科的丰度降低[68，69]。此外，本发明还提供了一种方法，H.吕湖，加-地 Zhang， Y.Han等人工程12（2022）101103大多数母乳喂养婴儿的肠道微生物组显示出合成甲硫氨酸、支链氨基酸、半胱氨酸/丝氨酸、苏氨酸和精氨酸的能力增加[69]。研究表明，在引入固体食物之前，纯母乳喂养（EBF）婴儿的肠道微生物群与非EBF婴儿的肠道微生物群有很大不同，其特征是双歧杆菌丰度较高，拟杆菌和梭菌丰度较低[70]。除母乳喂养外，固体食物的摄入导致微生物组成发生巨大变化，不仅是向相对稳定的群落过渡，而且SCFA产量、维生素生物合成和碳水化合物合成也增加[28]。有趣的是，补充食物的摄入模式也会影响肠道微生物群。细菌多样性和罗斯拜瑞氏菌丰度在12个月大的婴儿引导引入固体组中婴儿较低（即，婴儿引导断奶的改进版本，其中在六个月大时引入固体食物，然后自行喂养家庭食物）比传统摄入方式组（即，父母用勺子喂糊状的食物）[71]。3.3. 环境因素环境因素，特别是早期抗生素的使用，可以延迟肠道微生物群的成熟。例如，接触抗生素的儿童比未接触抗生素的儿童成熟较慢，这在第6个月至第12个月之间最为明显，主要是由于缺乏毛螺菌科和丹毒菌科[58]。此外，使用b-内酰胺或大环内酯类药物的早期脉冲抗生素治疗（PAT）可能影响宿主肠道微生物群的代谢;影响包括减少糖酵解和糖异生途径，增加柠檬酸循环、核苷合成和氨基酸合成[72]。此外，在PAT与低剂量青霉素治疗的小鼠中，乳酸杆菌，Arthromitus和Allobaculum的丰度下降，免疫相关基因表达改变，包括减少分化，激活，粘附，募集和免疫细胞的数量;这些影响被发现导致肥胖，并继续影响肥胖。[73]一生中，此外，早期抗生素暴露诱导的改变使宿主易患疾病，如肥胖[74，75]、T1D[76]和哮喘[77]。4. 肠道菌群对肠道内稳态和神经发育的影响4.1. 肠道菌群及其代谢产物对肠道发育和稳态肠道微生物群是人类健康和福祉的关键因素。首先，肠道微生物群促进肠道成熟[78]。新生儿胃肠道的结构和功能尚不成熟[79]。肠道微生物群通过调节营养代谢、上皮屏障完整性和免疫力，在免疫系统的发育中发挥重要作用，尤其是在肠道内稳态中[79多种肠道细菌和肠道衍生代谢物参与维持肠道稳态，包括抵抗外来病原体入侵和抗炎稳态（图1）。在众多肠道微生物群中，分节丝状细菌（SFB）是调节肠道稳态免疫应答的特别重要的肠道微生物[82，83]。T和B细胞是适应性免疫应答的主要细胞组分。SFB紧密附着于消化道上皮细胞，启动T和B细胞的活化，这有助于稳态免疫应答[82，84，85]。T辅助细胞（Th）是一种受肠道严格调节的效应T细胞。肠道微生物群的早期定殖导致免疫Th细胞亚群的分化和应答，例如Th1、Th17和调节性T（Treg）细胞[80，84]，其在维持肠道免疫稳态中至关重要。例如，SFB定植促进Th17细胞的诱导通过诱导血清淀粉样蛋白A（SAA;一种急性期血浆蛋白，在肝脏中合成）[86]和肠上皮细胞中的活性氧（ROS;由超氧化物和不完全还原产生的短寿命亲电子化学物质）[87][88]。成熟的Th17细胞保护宿主免受细菌感染图1.一、肠道微生物群在免疫发育和稳态维持中的作用肠道微生物群促进适应性免疫系统的发育和成熟，并帮助宿主在抵抗外来病原体入侵和抗炎稳态之间实现平衡SFB：分节丝状细菌; GPR：G蛋白偶联受体; TGF-β：转化生长因子-β; MMP：基质金属蛋白酶; DC：树突状细胞; SAA：血清淀粉样蛋白A; ROS：活性氧; HDAC：组蛋白脱乙酰酶; IL：白细胞介素; Treg：调节性T; Foxp 3+：叉头盒蛋白3; Th：T辅助细胞; IgA：免疫球蛋白A。H.吕湖，加-地 Zhang， Y.Han等人工程12（2022）101104通过分泌白细胞介素（IL）-17、IL-17 F和IL-22，尤其是在小肠固有层中[85]。除SFB外，梭菌还可诱导叉头盒蛋白3（Foxp3+）Treg细胞的发育[89]。梭菌属物种激活基质金属蛋白酶（MMP）的产生，其产生生物活性转化生长因子-b（TGF-b），导致Foxp 3+ Treg细胞的发育和维持[90]。Foxp 3+ Treg细胞被激活后可分泌IL-10[91]。IL- 10通过抑制IL- 12和IL-23来抑制Th 1和Th 17的分化，进而驱动巨噬细胞发挥免疫耐受以维持免疫稳态[91]。小肠Peyer集合淋巴结中的生发中心活化的B细胞（即，浆细胞）可以通过血淋巴循环迁移回肠粘膜;然后循环的浆细胞分泌免疫球蛋白A（IgA，粘膜表面产生的主要抗体同位素，其有助于肠微生物群的发育和维持）[93]。此外，IgA分泌可以防止SFB粘附到上皮细胞，从而抑制免疫激活[82]。除了与宿主直接相互作用之外，共生微生物群还可以通过肠源性代谢物（例如SCFA，包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐）来调节免疫系统[94，95]。SCFA通过G蛋白偶联受体（GPR）促进机体免疫力的发展[80，90，96，97]。例如，Th1和Th17细胞的发育是由醋酸盐通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性而触发的[98]。醋酸盐可通过抑制大肠杆菌O157：H7志贺毒素的转运、诱导ROS产生和促进Th17细胞发育来保护宿主免受致命感染，从而维持肠上皮屏障的完整性[99]。丁酸盐可通过刺激GPR109A信号转导促进Foxp3+Treg细胞的分化。丁酸盐和丙酸盐通过GPR43抑制HDAC活性，可促进Foxp3+Treg细胞的积累及其抑制活性[89，90]。因此，肠道微生物群促进适应性免疫系统的发育和成熟，并帮助宿主实现对外来病原体入侵的抵抗力和抗炎稳态之间的平衡。肠道衍生的LPS是另一个重要因素，在发展-先天免疫系统。LPS被认为是宿主先天免疫系统最有效的刺激物之一例如，研究人员已经证明LPS可能影响肠道相关淋巴组织中Treg细胞的成熟[101此外，LPS可通过派伊尔斑管腔表面上的微折叠细胞转运至上皮下圆顶此外，低内毒素LPS的优势可能会诱导和改变先天免疫系统的激活，诱导Treg细胞或阻止Th 1/Th 17应答，所有这些都是调节肠道免疫平衡所必需的[101]。因此，LPS对肠道免疫细胞至关重要4.2. 神经发育期间的肠道微生物群和CNS肠道微生物影响神经发育的能力使它们对人类发育产生另一个重大影响这些发现已通过幼龄无菌（GF）动物的行为和认知评估得到证实[106]。众所周知，大脑的海马体、纹状体和杏仁核区域与学习、记忆、运动和情绪有关（图2）。海马体主要负责记忆和空间导航。研究发现，低聚果糖（FOS）GF小鼠海马中的活性、5-羟色胺受体1A（5-HT1A）水平和脑源性神经营养因子（BDNF）表达降低，导致其工作记忆受损[107，108]。纹状体整合运动和情绪反应，并与运动相关的基底神经节和边缘系统密切相关[109]。GF小鼠纹状体中多巴胺、5-羟色胺神经递质和突触囊泡蛋白（突触发生的间接标志物）增加导致焦虑样行为[110]。此外，GF小鼠杏仁核（“情绪脑”边缘系统的一部分）中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、5-羟色胺受体1（5-HT1）和BDNF水平的降低，微生物群-肠道-脑轴（大脑和肠道通过其进行双向通信）的确切机制两种主要类型的神经细胞参与肠道微生物群和CNS之间的串扰[113，114]。这些神经细胞类型之一是小胶质细胞，其是CNS中最丰富的先天免疫细胞，占脑中胶质细胞的10%小胶质细胞参与生命早期CNS的发育，并在人的一生中参与抗原呈递、微生物代谢物，包括 SCFA 、 组 胺 和 色 氨 酸 代 谢 物 ， 是 轴 中 的 基 本 信 使 [97 ，117SCFAs在促进小胶质细胞成熟和维持其正常生理功能方面发挥重要作用[40]。组胺是小胶质细胞的另一个重要发育信号，据报道，组胺可调节宿主行为和认知[120，121]。除了食物来源的[122]，肠道中分泌组胺的细菌还包括大肠杆菌、迷走乳杆菌和摩氏摩根菌[123]。微生物来源的组胺影响小胶质细胞的活化和小胶质细胞分泌促炎因子，这有助于神经发育期间的免疫稳态[124]。星形胶质细胞是一组具有多种功能的神经胶质细胞，中枢神经系统中另一种重要的免疫细胞。除了在神经炎症中发挥重要作用外，星形胶质细胞还参与离子稳态、神经递质清除、糖原储存、血脑屏障维持肠腔中大多数未消化的膳食色氨酸转化为吲哚，然后可通过微生物和肝酶进一步代谢或修饰，产生对芳烃受体（AhR）具有不同亲和力的吲哚衍生物[36]。来自膳食色氨酸的微生物代谢物可以激活AhR以减轻星形胶质细胞中的炎症此外，已知5-羟色胺（5-HT）（通过形成5-羟色胺衍生自色氨酸）在CNS发育期间作为调节神经元分化和迁移以及轴突生长、髓鞘形成和突触形成的关键神经递质[126，127]。研究还表明，肠道微生物群梭菌在调节源自肠嗜铬蛋白的5-HT水平方面发挥重要作用[118]。最近，发现自闭症谱系障碍（ASD）小鼠模型中肠道微生物群的改变与肠道5-HT产生受损相关[128]。有趣的是，与正常饮食喂养的小鼠相比，营养丰富饮食喂养的小鼠微生物多样性显著改善;伴随着肠道微生物组的明显改变，营养丰富饮食喂养的小鼠表现出改善的记忆力，学习和焦虑行为[129]。这一证据表明，饮食引起的微生物组的短暂变化可以影响行为，这是一个有吸引力的问题，需要进一步调查。H.吕湖，加-地 Zhang， Y.Han等人工程12（2022）1011055. 从婴儿到儿童的临床意义和肠道微生物群了解从婴儿期到儿童期健康肠道微生物群的特征可以提供新的治疗靶点，并允许早期检测易患疾病的婴儿。它还可以为预防和治疗这些疾病提供新的策略，包括干预生命早期的微生物群“许多研究表明，某些微生物特征与儿科疾病甚至成人疾病的风险增加有关。5.1. 肥胖在过去的几十年里，超重和肥胖儿童的患病率在大多数国家持续上升，这是一个重大的全球健康挑战[131]。最近的报告估计，2016年有4000万5岁以下儿童和超过3.3亿5-19岁的儿童和青少年肥胖通常始于儿童或青少年时期，是许多主要慢性疾病的最大风险因素之一，如2型糖尿病和冠心病[133]。有趣的是，儿童早期反复接触抗生素与较高的平均体重指数（BMI）和肥胖倾向有关[75]。与人类基因组的遗传组分一起，人类微生物组在肥胖的发展中起着重要作用[6]。最近的一项研究表明，三岁超重儿童的胎粪微生物组与正常体重儿童的胎粪微生物组不同，因为其具有更高比例的拟杆菌属[134]。同一项研究提出了肠道微生物群与婴儿在怀孕和出生期间超重（首过胎粪）之间的关联。一项针对比利时儿童的研究表明，肥胖儿童厚壁菌门/拟杆菌门的比例较高，乳酸杆菌的水平也较高，金黄色葡萄球菌的比例分别与炎症标志物和能量摄入呈正相关[135]。此外，在出生后的最初几个月，链球菌和双歧杆菌的定植可以预测BMI的变化，对BMI的影响取决于未来抗生素的使用[136]。值得注意的是，Stanislawski et al.[137]I'm sorry.证实了两岁婴儿肠道微生物组分类和α多样性测量与以后生活中的BMI有很强的相关性，这可以作为识别高危儿童的指标。最近，在肥胖儿童中发现布劳特氏菌属（尤其是卢蒂布劳特氏菌和韦克斯勒布劳特氏菌）耗竭，可能导致代谢性炎症和胰岛素抵抗[138]。改变的肠道微生物群可能通过代谢物如SCFA促进肥胖的发展。SCFA是可以与回肠和结肠的肠内分泌L细胞以及脂肪细胞和免疫细胞中的GPR41和GPR43结合的配体[139，140]。SCFAs在肥胖发展中的作用是有争议的。研究表明，富含纤维的饮食与较低的肥胖和代谢综合征发病率相关[141]。这可能是由于由可发酵膳食纤维转化而来的SCFA可以通过激活游离脂肪酸受体（FFAR），促进肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放来预防肥胖，这两种肽具有促食欲作用，分别可以增加饱腹感和预防肥胖[140]。然而，与此形成鲜明对比的是，其他研究表明，富含纤维的饮食实际上可能会促进肥胖的发展，而不是预防肥胖。例如，肥胖儿童体内有大量厚壁菌门/拟杆菌门，它们会促进SCFA和GPR 41/GPR 43的结合[142];脂肪细胞中GPRs的激活会触发肠道内分泌细胞分泌PYY[143]。反过来，PYY可以减慢肠道通过时间，增加能量提取效率，并导致肥胖[144]。其他研究结果也表明，过量的SCFA可扰乱能量调节平衡，并可同时与FFAR相互作用，参与胰腺B细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌和食欲控制肽激素的释放[145]。因此，SCFA在肥胖和相关疾病中的作用仍然是一个重要的问题。由革兰氏阴性菌产生的LPS是另一个重要的，肥胖的重要因素[146]。在脂肪生成中，LPS参与免疫反应;它们介导炎症和免疫细胞浸润，从而干扰肠道屏障和随后的细菌或细菌产物移位[142]。此外，肠道微生物组的改变可导致肝脏、心脏和肾脏中胆汁酸池的变化，图二.神经发育期间肠道微生物群和CNS之间的神经免疫串扰。NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体; 5-HT1A：5-羟色胺受体1A; 5-HT1：5-羟色胺受体1; BDNF：脑源性神经营养因子;FOS：果寡糖。H.吕湖，加-地 Zhang， Y.Han等人工程12（2022）101106然后影响法尼醇X受体核拮抗剂，导致肥胖和胰岛素抵抗[147]。5.2. 1型糖尿病T1D是一种靶向胰岛b细胞的自身免疫性疾病[148]。随着时间的推移，它已成为全球主要的公共卫生问题[15]。根据国际糖尿病联合会的数据，1110100名儿童和青少年年龄在20个国家患有T1D，全球T1D的总体年增长率约为3%[149]。研究表明，T1D与自身抗体有关，这些抗体可以从出生后的第一年开始发现，并且那些年轻时患有T1D的人病情更严重[150]。由于携带T1D相关人类白细胞抗原风险等位基因的个体的发生率仅为50%，因此非遗传因素在T1D的发展中很重要[7]。最近的研究强调了肠道微生物群在T1D中的作用。Leiva-Gea等人[151]发现，T1 D患者肠道微生物群（包括拟杆菌属、瘤胃球菌属、韦荣氏球菌属、布劳特氏菌属和链球菌属）富集，与脂质和氨基酸代谢、ATP结合盒转运、LPS生物合成、花生四烯酸代谢、抗原加工和呈递以及趋化因子信号传导途径相关的代谢基因表达增强。此外，Vatanen等人[148]发现T1D患者中参与细菌发酵和SCFA生物合成他们还发现，健康儿童可能有大量的益生菌，如乳酸杆菌，而T1D儿童的微生物群可能以拟杆菌为主[148]。值得注意的是，肠道微生物代谢物SCFA的减少与糖尿病易感性密切相关[152，153]。由于饮食、感染、药物等因素的影响，粪便SCFAs尤其是乙酸盐和丁酸盐的减少，导致胰岛中Treg细胞减少，自身免疫T细胞增加，最终诱导T1D的发生[154，155]。更具体地说，缺乏丁酸盐会减少肠上皮细胞的附着，增加肠通透性，并增加细菌抗原暴露，从而诱导免疫反应，T1D中的自身免疫[156]。除SCFA外，在早期PAT治疗的小鼠中证明了使宿主易于发生T1D的微生物群，其特征在于拟杆菌和放线菌减少，变形菌增加和粘蛋白阿克曼氏菌-phila[76].5.3. 过敏性疾病：哮喘和食物过敏哮喘是一种慢性炎症性疾病，影响全球超过3亿人[157]。食物过敏在婴幼儿中很常见[158]，儿童的总体患病率为12%[130]。微生物群假说表明，肠道微生物群将环境变化与免疫系统[159]联系在一起，如过敏和哮喘[32]等免疫疾病。各种研究已经研究了肠道微生物群与儿童过敏性疾病之间的关系。Zimmermann等人[160]使用荟萃分析确定儿童过敏和哮喘的发生率与拟杆菌科、梭菌科和肠杆菌科的富集以及双歧杆菌科和乳杆菌科的耗竭密切相关。另一项针对加拿大婴儿的研究发现，粪杆菌属、毛螺菌属、韦荣氏球菌属和罗氏菌属的低丰度与三个月大的婴儿过敏和哮喘的高风险相关[157]。同样，一项对美国1-11个月大婴儿进行的纵向监测研究4岁时哮喘发病率更高[161]。此外，在使用大环内酯类的婴儿中发现了微生物群的长期改变这一发现强调了早期肠道微生物组对健康的贡献[77]。此外，微生物代谢产物，如高浓度的12，13- diHOME，会影响过敏的发生率[162]。牛奶研究表明CMA与肠道微生物群之间存在密切关系例如，Berni Canani等[164]发现CMA婴儿肠道菌群多样，主要表现为毛螺菌科和瘤胃球菌科菌群的富集，双歧杆菌和埃希氏菌的减少。Bunyavanich等人[165]还对牛奶过敏的婴儿进行了一项纵向研究，其中他们分析了3-有趣的是，富含梭菌和厚壁菌门的婴儿与牛奶过敏症状有关，这些症状在他们达到8岁时消退。值得注意的是，发现虽然大多数早期儿童食物过敏将在儿童后期自愈，但对某些过敏原（例如，花生或坚果）可能会持续到成年[130]。根据不同的基础病理生理学，食物反应可分为食物不耐受（非免疫介导）和食物敏感（免疫介导）[166]。除免疫机制外，现有研究已将食物过敏与可能由肠道感染或肠道菌群变化引起的各种微生物信号联系起来[167，168]。例如，双歧杆菌通过产生乙酸盐促进肠上皮完整性并防止致死性感染，然后通过诱导肥大细胞凋亡减轻食物过敏[99]。此外，SCFA或色氨酸衍生代谢物可直接调节粘膜免疫功能和肠屏障完整性，从而影响身体此外，丁酸盐通过调节转录因子Foxp3 + Treg细胞的比例和功能来调节宿主有趣的是，丁酸盐的存在可导致食物过敏，而细菌代谢产物的缺乏可能会损害肠道内稳态，然后导致宿主对食物过敏敏感[173]。5.4. 发育迟缓发育迟缓是一种严重的生长障碍疾病，影响着全世界1.55亿5岁以下的儿童[174]。发育迟缓与反复的肠道感染、卫生条件差和营养缺乏有关，后者与肠道微生物群改变有关[175]。重要的是，发育不良的儿童表现出大肠杆菌/志贺氏菌的相对丰度很高，弯曲杆菌属，和变形菌，但梭菌减少[45，176]。在另一项关于印度南部儿童的研究中，发现发育迟缓的儿童体内含有丰富的拟杆菌门、弯曲杆菌目和脱硫弧菌属[177]。发育迟缓的原因可能是环境性肠道功能障碍（EED）[178，179]。还假设以口咽部菌种为特征的小细菌过度生长导致EED，因为这种过度生长可引起局部炎症，导致肠道吸收和消化功能受损[177]。发育迟缓时肠道微生物群的紊乱与免疫反应的变化有关[180，181]H.吕湖，加-地 Zhang， Y.Han等人工程12（2022）101107[2018 - 02 - 18][2018 - 02 - 18]具有特定生物学特性和功能的微生物制品可能影响儿童对EED的敏感性。例如，发现啮齿类柠檬酸杆菌可减少赞比亚儿童EED的两种体征-即肠绒毛高度和肠通透性增加[184]。发育迟缓儿童的微生物群可以减少一些代谢途径，如氨基酸、碳水化合物利用和B族维生素代谢途径，从而导致EED[185]。5.5. 自闭症谱系障碍ASD是一种神经发育障碍，发生在出生后的前三年，其特征是社交障碍、兴趣有限和狭隘以及重复行为[186]。ASD影响美国2.24%的儿童[187]，中国ASD的患病率为11.8/10000儿童[188]。除了认知方面，GI障碍是ASD儿童常见的非神经系统症状[189]。在一份关于中国ASD儿童的报告中，发现拟杆菌门/厚壁菌门的比例较高，Sutterella属、Odoribacter属和Butyricimonas属的相对丰度较高，而Veillonella和Streptococcus的比例较低[190]。此外，某些肠道微生物群可能参与ASD的发病机制。例如，与健康对照组相比，在患有胃肠道疾病的ASD儿童的胃肠道活检中发现了更高的Sutterella种的患病率[191]。此外，Sandler等人[192]发现，使用6周的口服抗生素万古霉素（一种抗梭菌的抗生素）治疗ASD儿童，10名儿童中有8名儿童的神经行为症状和GI症状得到显著改善。这些研究有力地表明，细菌如Sutterella和Clostridia在自闭症的发病机制微生物群也可能参与免疫，ASD的炎症反应例如，ASD中已报告了小胶质细胞失调[193]，其体内平衡、成熟和功能受到肠道微生物群（如Distasonis拟杆菌、唾液乳杆菌和Clostridium clus XIV）的影响[40]。此外，微生物代谢物SCFA可通过抑制HDAC来抑制单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的成熟，然后改变其捕获抗原的能力并减少促炎细胞因子的产生[194]。SCFA还可以调节肠道中激素的分泌，包括PYY、GLP-1、胰岛素、生长激素释放肽和瘦素，所有这些都已被证明与ASD有关[195]。ASD患儿肠道微环境中芳香族化合物、谷氨酸代谢和胆汁酸代谢的变化也非常重要。例如，在ASD小鼠模型中，肠道双歧杆菌和布劳特氏菌的减少与胆汁酸和色氨酸代谢的缺乏以及社会互动受损有关[128]。此外王等人[187]发现ASD患者谷氨酸代谢的变化与低水平的普通拟杆菌和高水平的有害的迟缓埃格特菌和肉毒梭有关。学者们还将肠道2-酮-谷氨酸盐减少确定为ASD的潜在生物标志物;其与肠道激素11-脱氧人前列腺素F（PGF 2）直接相关，并影响神经递质谷氨酸盐抑制/兴奋失衡[187]。5.6. 炎性肠病近年来，儿童IBD的全球发病率一直在上升[196]。在美国和加拿大，发病率约为每10万名儿童10例，并继续上升[196，197]。在儿童IBD病例中，4%出现在5岁之前，18%出现在10岁之前，高峰出现在青春期[197]。IBD，包括克罗恩在环境危险因素中，肠道菌群在儿童IBD的发病中起着重要作用。患有小儿IBD的儿童的微生物多样性显著降低[200]。在UC中，发现肠道中已知阳性细菌（如直肠真杆菌和普氏粪杆菌）的丰度显著降低，而已知病原体（如大肠埃希菌）富集[200]。CD与α-多样性降低有关;肠杆菌科、巴氏杆菌科、披衣菌科和梭杆菌科丰度增加;丹毒毛菌属、拟杆菌目和梭菌目丰度减少[201]。另一项使用元蛋白质组学的研究报告，儿科IBD：变形菌门、疣微菌门、子囊菌门和螺旋体门[202]。与小儿IBD最明显相关的属是类杆菌减少和粪杆菌增加[202]。肠源性代谢产物也参与了小儿IBD的发生[200，203例如，在小儿IBD中，SCFA产生菌的数量和丁酸盐的浓度降低，这与肠粘膜中促炎免疫细胞的数量显著增加有关，甚至与IBD的出现和严重程度有关[203]。6. 微生态干预：益生菌/益生元和粪便微生物群移植6.1. 益生菌/益生元：儿科疾病的治疗和安全性问题通过提供益生菌或益生元对肠道微生物群进行干预，可以有效改善这些代谢、过敏和自身免疫紊乱相关儿科疾病的症状[206益生菌和益生元是有益于宿主健康的微生物群管理工具益生菌的共识多项研究调查了益生元对儿科疾病的影响。Nicolucci等人[206]观察到菊粉治疗显著降低了肥胖儿童的体脂和躯干脂肪，并与双歧杆菌增加和普通拟杆菌减少有关。在小鼠模型中，长链菊粉显示通过调节肠-胰腺免疫、屏障功能和微生物稳态来抑制T1 D[21]。此外，Prebiotic Bimuno®低聚半乳糖用于治疗自闭症儿童6周，并导致GI功能和反社会行为改善，毛螺菌科显著增加，粪便和尿液代谢物发生明显变化[207]。最近的一项研究发现，在ASD儿童中，给予四种益生菌菌株（双歧杆菌Bi-26、鼠李糖乳杆菌HN 001、乳酸双歧杆菌BL-04和副干酪乳杆菌LPC-37）与FOS的混合益生菌后，自闭症和GI症状的严重程度显著缓解[212]。当给予嗜酸乳杆菌益生菌补充剂时，印度发育不良儿童的体重、身高和腹泻、发热、咳嗽和感冒的发病率均有所改善[213]。H.吕湖，加-地 Zhang， Y.Han等人工程12（2022）101108益生菌对自身免疫性疾病的功效是一个热门话题，尽管是一个有争议的话题。例如，Savilahti et al.[208] 为孕妇（其中一方或双方都有医生诊断的过敏症）提供混合益生菌帽，乳杆菌GG（ATCC 53103）、鼠李糖乳杆菌LC 705（DSM7061 ）、 短双 歧杆 菌Bb99 （DSM 13692 ）和 费氏 丙酸 杆菌亚 种（Propionibacterium freudenreichiissp.） 谢氏JS(DSM 7076），从妊娠第36周开始直至分娩。这些婴儿被给予同样的胶囊六个月，分别在2岁3岁和15岁的时候然而，益生菌治疗对自身免疫性疾病的发生没有影响[208]。相反，Huang等人[23]评估了的副干酪乳杆菌（LP）、发酵乳杆菌（LF）及其组合（LP + LF）治疗儿童哮喘，发现益生菌干预可有效降低哮喘的严重程度，LP + LF组合似乎比单独使用LP或LF更有效此外，Buffington et al.[209] 表明益生菌罗伊氏乳杆菌纠正了氧-在母体高脂饮食诱导的肥胖小鼠脑腹侧被盖区的催产素水平和突触功能障碍，并选择性逆转社会缺陷，即与肥胖小鼠后代败血症的发生是益生菌补充的风险之一，尤其是在新生儿和孕妇中[214]。例如，在婴儿中报告了由鼠李糖乳杆菌GG引起的脓毒症，包括1例右心室双出口和肺动脉狭窄修复术后并发症的病例和2例短肠综合征的病例[215，216]。也有报道称，婴儿服用乳酸菌后过敏反应增加至于有害的代谢活动，在使用益生菌的重症监护儿童中观察到感染并发症的增加趋势[220]。其他代谢问题包括益生菌产生的D-乳酸的影响和胆汁盐的去结合[221]。尽管理论上可以在益生菌和肠道或其他器官之间进行横向基因转移，但迄今为止尚未报道抗生素耐药性转移的临床证据[214，222]。为了提高益生菌干预措施的安全性，迫切需要对益生菌活性的潜在机制进行研究。益生菌的理论风险也必须根据所用微生物的特性进行评估此外，应合理使用微生物群小生境工程化的类器官和相关动物模型，以更好地探索益生菌的作用机制。6.2. 粪便微生物群移植：儿科疾病的治疗和安全性问题粪便微生物群移植（FMT）是一种耐受性好、简单且有前途的儿科 疾 病 治 疗 方 法 FMT 已 用 于 治 疗 儿 科 疾 病 ， 如 ASD[223] 、IBD[224]、艰难梭菌感染[225]和难治性腹泻[226]。与成人的结果一致，患有艰难梭菌感染的两岁儿童的症状通过FMT缓解，并且在随访的六个月内没有复发[225]。两名患有难治性腹泻的儿童也通过FMT缓解[226]。有趣的是，在给予初始高剂量FMT，随后每日低剂量维持7 -8周后在IBD中也发现了FMT的积极作用：在10-17岁的儿童中进行两周的FMT治疗在最近的一项研究中，FMT，7名剖腹产婴儿接受了母亲的FMT;其微生物组成逐渐显示出与阴道分娩婴儿相似[227]。本研究表明，产后母亲的FMT可以恢复剖宫产婴儿的微生物群落，为预防儿科疾病提供了新的方向。最近，30名剖腹产婴儿口服母体阴道细菌样本;然而，相关的测试结果尚未公布[228]。然而，一些研究报告了不良反应[229]。因此，应建立标准方案以维护FMT安全性。7. 婴儿和儿童肠道微生物群的结论和展望肠道菌群与人体生长发育密切相关。在人类生命的前三年中，微生物群的定殖和菌群是建立微生物群和可能的医学干预的极其重要的“窗口”阶段。然而，肠道微生物组的动态变化及其与婴幼儿疾病的因果关系需要澄清，以促进高度专业化的治疗。虽然现有研究的结果是基于大样本量的长期随访研究，但由于肠道微生态存在多种影响因素，这些研究的效果受到单因素样本分组设计的