基于碎片的模型约简

理论计算机科学电子笔记268（2010）77-96www.elsevier.com/locate/entcs基于碎片的模型约简：若干实例研究J'erpuzzomeFeret1，2Laboratoire法国巴黎摘要分子生物学模型通常由戏剧性的组合爆炸产生。事实上，蛋白质形成复合物，可以相互修饰，这导致形成大量不同的化学物质（即蛋白质的非同构连接组分组合复杂性禁止一个显式的定量语义（随机或离散）的描述，因为状态集通常是一个向量空间，其维度是不同化学物种的数量。模型简化的目的是通过提供另一种观测来降低这种复杂性。基于片段的减少包括计算化学物质片段的集合（希望小于化学物质集合），使得这些片段的数量（或集中度）的演变可以用自洽的抽象定量语义学来合理地描述。在本文中，我们提供了几个直观的例子，以便给一些直观的为什么这种方法可能工作，为什么随机语义更难抽象than difficult复杂semantics语义.关键词：基于规则的建模，模型约简，离散语义，随机语义，抽象解释。1介绍信号通路由几种蛋白质组成，这些蛋白质可能通过复合和翻译后修饰（如磷酸化）相互作用。这些相互作用使细胞之间和每个细胞内的通信成为可能：由于这些相互作用，细胞可以接收信号，传播和整合这些信号，从而可以触发特定的细胞反应（细胞死亡，细胞增殖，细胞分化等）。信号通路通常支持化学物种数量的组合爆炸（即在运行时可能发生的非同构连接组件的数量[1]我们要感谢所有在这些主题上与我们合作的人，特别是文森特·达诺斯、沃尔特·丰塔纳、拉塞尔·哈默和让·克里文，感谢他们在ODE碎片框架中的贡献，感谢海因茨·克普尔和塔季扬娜·彼得罗夫在随机碎片框架中的贡献。这项工作部 分 得到了A BENCHMARK C ELLANR卓越主席的支持。2电子邮件：feret@ens.fr1571-0661 © 2010 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2010.12.00778J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77这使得它们的规格化和建模都很困难。通常，即使是EGF受体信号传导网络的简单模型也可以产生超过1023个非同构物种[14]。基于规则的建模[18，2]为描述信号通路（以及其他分子生物学系统）提供了一种优雅而紧凑的解决方案。主要原则是，可以描述潜在的交互，而无需指定启用此交互的应用程序的所有潜在上下文。这样，规则可以被看作是一组（可能无限的）化学反应的符号描述。然而，当人们想要定义和计算模型的行为时，组合的复杂性再次增加。定量语义学通常分为两类：随机语义学和差异语义学。在随机语义学[21]中，连续时间马尔可夫链或加权标记转移系统可以与模型相关联，并用于定义状态占用（密度）分布或迹密度分布（更细粒度）。关于系统状态的描述，必须做出另一种选择，可以用具有已识别代理的图（基于个体的语义）或多组化学物种（基于群体的语义）来表示。由于所有这些分布的计算通常过于复杂，因此通常使用Gillespie模拟方法[5，23，22]对迹线密度分布进行采样在离散语义学[20，16]中，系统的状态被描述为物种浓度的向量，并且离散方程组给出了这些浓度的演变基于物种的数值随机模拟（如[24，19]）和差分语义数值积分都需要预先或实时枚举物种（和反应）。因此，这些方法支持潜在化学物质的组合数使用基于个体的随机模拟方法（如[17]）避免了物种和反应的显式枚举，但它们需要在内存中显式描述系统的每个蛋白质。因此，基于个体的方法在蛋白质的实例太多时不会扩大规模。因此，每种蛋白质的实例数和潜在的不同化学物质的数量是重要的参数。它们定义了我们所说的两道组合墙，超过这道墙就不再可能计算模型的定量性质模型约简[4，11，10，3，9，20，16，21]旨在通过提供另一种观察来减少定量语义中的变量数量基于片段的约简包括计算化学物质的片段的集合（希望小于化学物质的集合在[20，16，21]中，这些简化的系统是从基于规则的模型描述中自动导出的，既没有列举反应集，也没有列举化学物种集。这样得到的约简语义和初始语义之间的关系通过抽象解释形式化[13，12]：约简的离散系统的解是精确的J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）7779初始系统的解与约化随机语义的密度分布的投影也是初始随机语义的密度分布的精确投影。随机语义的约简本质上比离散语义的[20，16]中用于减少差异语义的框架因此，这些化学物质很容易被切割成碎片。事实证明，随机语义可以观察到更多的相关性，这使得在[20，16]中提出的方法对于减少随机语义是无效的。在[21]中，为了确保规则不能强制化学物种的某些已识别部分的状态之间的相关性，使用了向后互模拟[8]，以表明随机系统是弱集总的[7，26]。然而，只有当初始时刻碎片的状态之间不存在相关性时，诱导还原才是正确的在本文中，我们提供了几个直观的例子，以给出一些直观的为什么基于片段的约简可能工作，为什么它是更困难的抽象随机语义比离散语义。节中2，我们解释了EGFR途径的早期事件的模型，为什么应该有可能将化学物质分裂成更小的片段，以减少基于规则的模型的定量语义。在第3节中，我们详细介绍了一个模型的例子，它可以被分成两个独立的子系统（或模块），我们使用这个属性来减少离散性和随机语义。在第4节中，我们展示了一个耦合半反应的例子，其中给定的反应应用程序同时对两个片段进行操作。我们表明，它提出了没有问题时，减少的离散语义，而它禁止一些减少的情况下的随机语义。在第5节中，我们表明，在随机语义中，一个蛋白质可以控制另一个蛋白质的行为，即使它们不在反应左侧的相同连接组件中。在第6节中，我们报告了一些路径的状态空间的维数和简化系统的状态空间的维数（对于离散语义和随机语义），并得出结论。2组合墙在本节中，我们以EGF途径的早期事件为例[1]，说明为什么可以通过考虑化学物质的片段来减少定量语义的维度。在EGF途径的早期事件中，一些膜受体EGFR被一些配体EGF激活，这引发了级联相互作用，最终导致受体EGFR招募一些蛋白SOS。SOS蛋白由一些转运分子GRB 2携带。这些转运分子可以通过两种不同的途径被受体募集。蛋白质组和这些蛋白质之间的潜在键总结在接触图中，如图1（a）所示。蛋白质之间的相互作用可以用Kappa [18]描述，80J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77EGFEGFGrb2RB一LDY68RSOSY7EGFRY48CGrb2RB一LDY68RSOSY7EGFRY48pSHC(a) 联系地图。SHC(b) 联系地图Fig. 1. EGF的早期应用39条规则（25条单向规则和7条双向规则），如图所示二、我们不提供动力学速率，但我们对这些速率没有特别的假设。这样，当两个规则描述相同的交互但具有不同的应用上下文（例如规则（r12）和（r13））时，这意味着这些交互的动力学可能是上下文相关的。首先，我们描绘了第一种情况（EGFR受体募集蛋白SOS）。图3（a）中描绘了这种情况。受体EGFR可以募集配体EGF（r 01-步骤1），并结合另一个活化的EGFR，从而形成二聚体（r 03-步骤2）。当受体EGFR与另一受体结合时，位点Y 48可以被磷酸化（r 05-步骤3）。然后，EGFR可以招募称为SHC的衔接分子（r 07，r 08，r 09或r10 -步骤4）（以取决于SHC状态的速率）。然后，EGFR可以磷酸化SHC（r11-步骤5）。然后SHC可以募集转运分子GRB 2（r14、r15、r16或r17 -步骤6）。然而，每个受体都有一个更短的方式来招募转运分子。第二种情况如图所示3（b），并简述如下。EGFR的位点Y 68可以被磷酸化（r20 -步骤3），然后直接募集GRB 2最后，转运分子GRB 2可以结合蛋白SOS（r25- 步骤1J）独立于其它交互。此外，所有的相互作用都是可逆的（有时在特定的情况下）。我们想要追踪（间接地）与受体结合的蛋白SOS的数量。一种可能性是计算每种化学物质的出现次数（在随机语义学中）或浓度（在差异语义学中），通过与该物种中的受体结合的蛋白质SOS实际上有356种化学物质。然而，可以观察到每个二聚体中有四个位点，可以招募蛋白SOS。此外，这些网站彼此之间没有任何控制权。因此，直观地，应该可以抽象出每个二聚体中这四个位点的状态之间的相关性。事实上，一个给定的二聚体已经招募了几个SOS，J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）7781r09：EGF R. Y48ppaclitaxel，GRB2.a1，b2，SHC。Y71，pi←→EGF R. Y482英尺，GRB 2。a1，b2，SHC。Y71，pi2μ mp.- 是的- 是的R1r15：GRB2（a，b），SHCY7，pi←→GRB2a，b，SHCY7，p ippppp.- 是的−−r12：SHCY7，pi−→SHCY7，p ipp.−→pu.−→pu.- 是的- 是的←→pu u.- 是的- 是的- 是的←→p.p.- 是的←→.- 是的- 是的Σ.- 是的- 是的- 是的←→pr18：GRB 2。a、b、SHC。. Y7，π，SOS（d）←→GRB 2。a、b、SHC。Y7，P1，SOS.dp.−→pup.- 是的- 是的←→p.- 是的- 是的- 是的←→p.- 是的- 是的- 是的- 是的Σ.- 是的Σr01：EGF（r.），E→EGF。r1，EGF R.l1r03：EGF R.l −，r−，EGF R.l −，r−→EGF R.l −，r1−，EGFR.l −，r1r05：EGFR Y48u，r−−→EGFR Y48p，r−r19：GRB 2。a1、b，SH<$CY71，p i−. ，SOS（d）→GRB 2.a2，b1，SHC。Y72，pi−1，SOS。d1−→EGFR Y68p，r−ppr20：EGFR Y68u，r−r02：EGFR l-，r−→EGFR（l，r）r04：EGF R. r −n−→E<$GF R（r）. Σr06：EGFR Y48 EGFR（Y48）r07：EGFR Y48，SHC（Y7，pi）EGFR Y481，SHC Y7，pi1Y48p100，SHC. Y7p，piβ←→EGF R. Y481英尺，SHC。Y7p，pi1μ mr10：EGFRY48，GRB 2a1，b−，SHCY71，piEGFRY482，GRB2a1，b−，SHCY71，pi2r11：EGFRY481，r −1，SHC。Y7u，pi1β−→EGF R. Y481，r −1，SHC。Y7p，pi1μ mr13：SHC Y7，pi SHC（Y7，pi）r14：GRB 2（a，b），SHC. Y7p，p i−→GRB 2。a1，b2，SHC。Y71，pi−1r16：GRB2a，b-，SHCY7，piGRB2a1，b-，SHCY71，pir17：GRB2a，b−，SHCY7，pi−GRB2a1，b−，SHCY71，pi−1 1 2 1 2 1r21：EGFR Y68 EGFR（Y68）r22：EGFRY68，GRB 2（a，b） EGFRY681，GRB 2a1，br23：EGFRY68，GRB 2a，b−EGFRY681，GRB2a1，b−r24：EGFRY681，GRB 2a1，b，SOS（d）←→EGFRY682，GRB2a2，b1，SOSd1r25：GRB 2（a，b），SOS（d）←→GRB 2a，b1，SOSd1图二、Kappa中早期EGF途径的模型(a) 长臂。（b）短臂。图3.第三章。EGF的早期应用EGFEGF1124EGFREGFR5SHC361SOSEGFEGF112EGFREGFR341'SOSGrb2Grb282J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77RRlEGFR EGFRlR ruY68Y48Y48Y68RL EGFRRY48RL EGFRRuY68REGFRLRY48REGFRLRY68EGFEGFEGFEGFEGFEGFpp普普乌（a）化学物种。（b）其碎片。见图4。 一个化学物种及其作为（多）组碎片的抽象。重要的是，如果我们只关心受体招募的SOS的总数。这种抽象归结为将二聚体视为四个独立的部分（或片段）。因此，我们不计算每个物种的出现次数，而是计算通过将二聚体切割成四部分而获得的物种片段的数量。我们在[20，16]中已经表明，这种抽象在不同的语义中是合理和有效的。实际上，蛋白SOS的浓度可以从38个片段的双酶系统获得。碎片集和微分系统可以从规则集自动计算，而不必显式地生成物种集或反应集。为此，我们考虑一个带注释的接触图（例如，参见图1（b）），其从规则集自动计算。这个带注释的接触图包含了解释如何将化学物质切割成碎片的指令。在这个地图中，每个代理都有一个覆盖它的站点集合，而且一些边是点的。在图4中，我们通过一个例子说明了化学汤（图4（a））如何分解为（多）组碎片（图4（b））。直观地，带注释的接触图中的每个实边都被保留，而每个虚边都被剪切。在后一种情况下，我们只保留位点被结合的信息（例如受体的位点r）。然后对于每个蛋白质，我们仅保留与注释的接触图中的覆盖类匹配的一组位点（这样，对于每个受体，我们保留位点组{l，r，Y 48}或位点组{l，r，Y 68}），并且我们考虑任何这样的组合。我们注意到，由于我们使用覆盖而不是分区，片段可能会重叠。这一性质是必要的，以便实现有效的减少。由于位点Y48和Y68不属于相同的覆盖类，并且由于蛋白EGFR中的位点r与其自身之间的边缘在注释的接触图中是点状的，因此与每个二聚体中的四个可磷酸化位点连接的位点之间的相关性被抽象掉。这导致良好的缩减因子。实际上，在初始语义中二聚体的变量的数目为mn（mn+ 1）/2的形式，而在简化语义中二聚体的片段的数目为m+n的形式（其中m代表包含结合有位点r的受体并且证明位点Y 48的片段的数目;并且n代表包含结合有位点rJ. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）7783DD−−−−−−DD−−−−−−DDDDDDDDDDDD并且其记录了站点Y68）。[3]最后，我们可以注意到，尽管短武器和长武器共享一些共同的资源，但这种削减是可能的。他们都使用蛋白质GRB2为例。 这说明了一个事实，即并发不是我们的约简框架的问题：我们可以减少一些系统的语义，而不需要识别完全独立的模块。然而，在随机语义学的情况下不能实现同样的简化，因为作用于受体片段的半反应是耦合的（如见第4节）：例如，当两个受体之间的键被释放时，在随机语义学中，两个受体被修饰。 它就不可能在保持迹的密度分布的情况下，通过多个片段集合来抽象系统的状态。3两个独立模块在这一节中，我们考虑一个模型，它可以分为两个独立的子系统（或模块），我们表明，这个属性可以用来减少随机和离散语义的这个模型。假设蛋白质B有两个独立的位点：一个结合蛋白质A，一个结合蛋白质C。A和B之间以及B和C之间的缔合/解离通过以下反应描述：kABA+B7~ABkABkABA+BC7~ABCkABkBCB+C7~BCkBCkBCAB+C7~ABCkBC重要的是，我们假设无论B是否与C结合，结合和解离速率kAB和kAB都是相同的;B和C的结合/解离速率kBC和kBC也是相同的。该模型的离散语义由以下离散方程系统定义：[A]J=kAB（[AB]+ [ABC]）−kAB（[B]+ [BC]）[A][C]J=kBC（[BC]+ [ABC]）−kBC（[B]+ [AB]）[C][B]J=kAB[AB]+kBC[BC]−（kAB[A]+kBC[C]）[B][AB]J=kAB[A][B]+kBC[ABC]−（kAB+kBC[C]）[AB][BC]J=kAB[ABC]+kBC[B][C]−（kBC+kAB[A]）[BC][ABC] J=kAB[A][BC]+ kBC[AB][C]−（kAB+kBC）[ABC]。3在下面的例子中，似乎没有减少。这是因为例子的规模很小在这些例子中，变量的数量是n 2的形式，而片段的数量是2 × n的形式，这对于n = 2没有给出约简。84J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77DDDDDDDDDDDD我们注意到，我们可以抽象出每个蛋白质B的两个结合位点的状态之间的相关性。实际上，我们可以检查以下等式：[A] J= kAB [AB？] − kAB [A][B？]B？J= kAB [AB？] − kAB [A][B？]【AB？】J= kAB [A][B？] − kAB[AB？][C] J=kBC[？BC]− kBC[？[C][？B] J=kBC[？BC]− kBC[？[C][？BC] J=kBC[？B][C]− kBC[？BC]其中4[A B？] =Δ[A B]+[A BC]，[B？] =Δ[B]+[BC]，[？BC]=Δ[BC]+[ABC]，以及[？B]=Δ[B] +[A B]，满足。注意，在这种特定情况下，每个蛋白质B的两个结合位点的状态是独立的，这可以通过分析来确定。 我们引入X=Δ[ABC][？B？] -[AB？] [？BC]。表达 式 X 测 量 B 的 两 个 结 合 位 点 之 间 的 独 立 程 度 结 果 是 ： XJ=−X（kAB[A]+kBC[C]+kAB+kBC）;因此，性质X= 0是系统的不变量。由此可见，如果两种结合状态在时间t= 0时是独立的，则可以仅使用化学物质A、C、B？部分的浓度来表示给定时间t时任何物质的浓度，AB？？B、？在时间t。现在，我们专注于随机语义，特别是我们研究的状态占用分布的模型。在这种语义中，化学汤由自然数（在N中）的6元组nA，nB，nC，nAB，nBC，nABCn表示，其中nX是化学汤中X的实例的数量，对于任何X∈{A，B，C，AB，BC，ABC}.系统处于给定状态的概率Pt（σ）时间t处的σ由以下主方程给出：Pt（nA，nB，nC，nAB，nBC，nABC<$）J=kAB（nA+1）（nB+1）Pt（<$nA+1，nB +1，nC，nAB− 1，nBC，nABC<$）+kAB（nAB+1）Pt（<$nA−1，nB− 1，nC，nAB +1，nBC，nABC<$）+kAB（nA+1）（nBC+1）Pt（）+kAB（nABC+1）Pt（<$nA−1，nB，nC，nAB，nBC− 1，nABC+1<$）+kBC（nB+1）（nC+1）Pt（<$nA，nB+1，nC +1，nAB，nBC− 1，nABC<$）+kBC（nBC+1）Pt（<$nA，nB−1，nC− 1，nAB，nBC +1，nABC<$）+kBC（nAB+1）（nC+1）Pt（<$nA，nB，nC+1，nAB +1，nBC，nABC− 1<$）+kBC（nABC+1）Pt（<$nA，nB，nC−1，nAB− 1，nBC，nABC+1<$）J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）7785-kABnA（nB+nBC）Pt（nA，nB，nC，nAB，nBC，nABC）4一个问号“？”在左边（resp.右）的B代表“无论蛋白质B结合到蛋白质A（相应地） C），或不”。86J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77DD不不不⟩ ⟨⟩不不不D不D不D不— kAB（nAB+nABC）Pt（nA，nB，nC，nAB，nBC，nABC<$）— kBC（nB+nAB）nCPt（nA，nB，nC，nAB，nBC，nABC）— kBC（nBC+nABC）Pt（nA，nB，nC，nAB，nBC，nABC）在这个特殊的例子中，我们可以抽象出每个蛋白质B的两个结合位点的状态：给定状态σ=<$nA，nB，nC，nAB，nBC，nABC<$，我们用βA（σ）表示三元组<$nA，nB+ nBC，nAB+nABC，用βC（σ）表示三元组nC，nB + nAB，nBC + nABC。系统在时间t处于状态σ使得βA（σ）=σA的概率PA（σA）和系统在时间t处于状态σ使得βC（σ）=σC的概率PC（σC）满足以下主方程：PA（nA，nB？，nAB？（j）J=kAB（nA+1）（nB？+ 1）PA（nA +1，nB？+1，nAB？-1）+kAB（nAB？+ 1）PA（nA− 1，nB？-1，nAB？+1）—（kAB nAnB？ + kAB nAB？）PA（nA，nB？，nAB？）DtPC（nC，n？B，N？BC）J=kBC（n？B+1）（nC+1）P C（nC +1，n？B +1，n？BC−1）+kBC（n？BC+1）P C（nC− 1，n？B− 1，n？BC+1小时）—（kBC n？BnC+ kAB n？BC）P C（nC，n？B，N？BC省）。统计独立性可以在随机语义的上下文中重新讨论如下。我们说蛋白质B的两个结合态是统计独立的，当且仅当对任意态σ1和σ2，Pt（σ1）=Pt（σ2），使得βA（σ1）=βA（σ2）和βC（σ1）=βC（σ2）.我们可以通过分析来检验，在这个特定的例子中，蛋白质B的两种结合状态在统计学上是独立的。4耦合半反应在一个模型中，两个模块几乎不会完全独立（就像上一节中的例子那样在本节中，我们展示了一个耦合半反应的例子，即一个物种的两个片段同时进行的反应。我们将看到，这种耦合的半反应并不阻止减少的差异语义，但他们禁止减少的随机语义。我们考虑两种蛋白质，A和B。每种蛋白质可以是未磷酸化的或磷酸化的。此外，蛋白质A和蛋白质B可以形成复合物J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）7787−~−A+−−−−B+级公司简介B+−7−−~−AB−−−−AB.当蛋白质被磷酸化时，我们用符号*作为上标。这样，一个完全磷酸化的复合物用AB表示。化学汤的行为可以通过以下一组反应来描述：kA+A−7−~−AkB+B−7−~−BkABA+B7ABk A..BkA−kB−阿斯克AB公司KAB−7−~−ABKAB−7−~−ABA+B7~A Bk A..BkA−kAB−−~ABkB−kAB−−~ABA+B ٨kABkA.. B7−−7−−٨ ٨kAB٨٨kA−kB−A+B7~A Bk A.. B我们假设当两种蛋白质都被磷酸化时，两种蛋白质形成复合物的可能性可能不同（如果我们取kAB/=kAB <$）（见第三列，直接方式）。我们还假定所有其他反应都是纯局部的。也就是说，蛋白质A（见第一栏）和蛋白质B（见第二栏）的磷酸化和去磷酸化的动力学既不取决于蛋白质是否处于复合物中，也不取决于（如果它处于复合物中）复合物中另一个蛋白质的磷酸化状态。此外，复合物解离的动力学不依赖于给定复合物中两种蛋白质的磷酸化状态（参见第三列，反向方式）。在这个例子中，我们想抽象的蛋白质的磷酸化状态之间的相关性，在复杂的。这可以通过将每个复合体分成两个部分，并抽象出连接在一起的部分来有了这样的抽象，解离反应可以被视为两个半反应：一个是使（结合的）蛋白A（磷酸化的或未磷酸化的）解结合，另一个是使（结合的）蛋白B（磷酸化的或未磷酸化的）解结合。这两个半反应是耦合的。事实上，蛋白质A的磷酸化状态的选择和蛋白质B的磷酸化状态的选择被这两种磷酸化状态之间的相关性纠缠在一起。我们将在本节中看到，它在抽象的随机语义中没有提出任何问题，但是这种相关性在随机语义中不能被抽象掉。该模型的离散语义由以下离散方程系统定义：[A]J=kA−[A] +kA.. B（[A B] +[A B<$]）−（kA++kA B（[B] +[B<$]））[A][A] J= kA +[A]+ kA.. B（[A<$B]+[A <$B<$]）−（kA −+ kAB [B]+ kAB <$[B<$]）[A<$][B]J=kB−[B] +kA.. B（[A B] +[A<$B]）−（kB++kA B（[A] +[A <$]））[B][B] J= kB +[B]+ kA.. B（[AB <$]+ [A<$B<$]）−（kB −+ kAB [A]+ kAB <$[A<$]）[ B <$]88J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）770.450.40.350.30.250.20.150.10.0500 0.5 1 1.5 2 2.5 3不（一）0.050.0450.040.0350.030.0250.020.0150.010.00500 0.5 1 1.5 2 2.5 3不（b）第（1）款图五.在左边，蛋白质浓度的变化A s B s.在右边，蛋白质A s B s浓度与表达（[AsB]+[AsBs]）（[A Bs]+[AsBs]）/（[A B]+[AsB]+[A Bs]+[AsBs]）之间差异的演变。 所有速率都被设置为1，除了被设置为10的k A B s。在时间0，A的浓度被设置为2，B的浓度也被设置为2，并且任何其他化学物质的浓度被设置为0。[A B]J=kA−[A<$B] +kB−[A B <$] +kA B[A][B]−（kA++kB++kA.. B）[A B][A<$B]J=kA+[A B] +kB−[A<$B<$] +kA B[ A <$][B]−（kA−+kB++kA.. B）[A<$B][A B<$]J=kA−[A<$B<$] +kB+[A B] +kA B[A][B <$]−（kA++kB−+kA.. B）[AB<$][A<$B<$] J= kA +[AB <$]+ kB +[A<$B]+ kAB <$[A<$][B<$] −（kA −+ kB−+ kA.. B）[A<$B<$]。我们还可以注意到，与第3节中的例子不同，复合物中两种蛋白质的磷酸化状态通常是相关的。我们在图5（a）中显示了蛋白质A和B的浓度随时间变化的轨迹示例，在图5（b）中显示了蛋白质A和B的浓度随时间变化的轨迹示例。5（b）该浓度与以下表达式的值之间的差异（[AB<$]+ [A<$B<$]）（[A<$B]+[A<$B<$]）.[AB] +[AB] +[AB] +[AB]然而，即使复合物中蛋白质的磷酸化状态是相关的，这种相关性也可以被抽象掉。实际上，我们可以注意到以下等式：[A]J=kA−[A] +kA.. B[A Bo]−（kA++kA B（[B] +[B<$]））[A][A] J= kA +[A]+ kA.. B [A<$Bo] −（kA −+ kAB [B]+ kAB <$[B<$]）[A<$][B]J=kB−[B] +kA.. B[AoB]−（kB++kA B（[A] +[A]））[B][B] J= kB +[B]+ kA.. B [AoB<$] −（kB −+ kAB [A]+ kAB <$[A<$]）[ B <$][A Bo]J=kA−[A<$Bo] +kA B[A]（[B] +[B<$]）−（kA++kA.. B）[A Bo][A<$Bo] J= kA +[ABo]+ kAB [A][B]+ kAB <$[A][B] −（kA −+ kA.. B）[ABo][AoB]J=kB−[AoB] +kA B[B]（[A] +[A]）−（kB++kA.. B）[AoB][AB]（[As B]+[ As Bs]）（[ ABs]+[ As Bs]）[A B]−[AB]+[ ABs]+[ As B]+[ AsBs]٨ ٨J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）7789[AoB] J= kB +[AoB]+ kAB [A][B]+ kAB [A][B] −（kB −+ kA.. B）[AoB]，90J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77⟨⟩⟨⟩⟨⟩联系我们不⟨⟩⟨⟩其中[ABo]=Δ[AB]+ [AB]，[ABo]=Δ[AB]+ [AB]，[AoB]=Δ[AB]+ [AB]，并且[AoB]=Δ[A B] +[A<$B]，满足。然而，这种相关性禁止减少的随机语义。让我们解释一下原因。在随机语义学中，一个化学汤罐用自 然 数 的 8元组nA，nAs，nB，nBs，nAB，nAsB，nABs，nAsBs表 示 ，其中nX是X在化学中的实例数。卡尔汤，对于任何XA，A，B，B，AB，AB，AB，AB。系统在时间t处于给定状态nA，nAs，nB，nBs，nAB，nAsB，nABs，nAs Bs的概率P t（n A，nAs，nB，nBs，nAB，nAsB，nABs，nAsBs）由以下主方程给出：Pt（<$ nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy <$）′=kA+（nA+1）Pt（<$nA+1，nAy−1，nB，nBy，nAB ，nAyB，nABy，nAyBy<$）+kA+（nAB+1）Pt（<$nA，nAy，nB，nBy，nAB+1，nAyB−1，nABy，nAyBy<$）+kA+（nABy+1）Pt（）+kA−（ nAy+ 1） Pt（<$ nA−1，nAy+1，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy <$）+kA−（ nAyB+ 1） Pt（<$ nA，nAy，nB，nBy，nAB−1，nAyB+1，nABy，nAyBy <$）+kA−（ nAyBy+ 1） Pt（<$ nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy−1，nAyBy+1 <$）+kB+（nB+1）Pt（<$nA，nAy，nB+1，nBy−1，nAB，nAyB，nABy，nAyBy<$）+kB+（nAB+1）Pt（<$nA，nAy，nB，nBy，nAB+1，nAyB，nABy−1，nAyBy<$）+kB+（nAyB+1）Pt（<$nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB+1，nABy，nAyBy−1<$）+kB−（ nBy+ 1） Pt（<$ nA，nAy，nB−1，nBy+1，nAB，nAyB，nABy，nAyBy <$）+kB−（ nABy+ 1） Pt（<$ nA，nAy，nB，nBy，nAB−1，nAyB，nABy+1，nAyBy <$）+kB−（ nAyBy+ 1） Pt（<$ nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB−1，nABy，nAyBy+1 <$）+kAB（ nA+ 1）（ nB+ 1） Pt（<$ nA+1，nAy，nB+1，nBy，nAB−1，nAyB，nABy，nAyBy<$）+kAB（ nA+ 1）（ nBy+ 1） Pt（<$ nA+1，nAy，nB，nBy+1，nAB，nAyB，nABy−1，nAyBy<$）+kAB（（ nAy+ 1）（ nB+ 1）） Pt（<$ nA，nAy+1，nB+1，nBy，nAB，nAyB−1，nABy，nAyBy <$）+kABs（（ nAy+ 1）（ nBy+ 1）） Pt（）+k A.. B（n AB− 1）P t（<$n A−1，n Ay −1，n B，n By，n AB+1，n AyB，n ABy，n Ay By<$）+k A.. B（n ABy − 1）P t（<$n A−1，n Ay，n B，n By −1，n AB，n AyB，n ABy +1，n AyBy <$）+k A.. B（n AyB − 1）P t（n A，n Ay −1，n B−1，n By，n AB，n AyB +1，n ABy，n Ay By<$）+k A.. B（n A y B y − 1）P t（<$n A，n A y − 1，n B，n B y − 1，n AB，n A y B，n AB y，n A y B y +1 <$）— kA+（nA+nAB+nABy）Pt（nA，nAy，nB，nBy，nAB ，nAyB，nABy，nAyBy）<$— kA−（nAy+nAyB+nAyBy）Pt（<$nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy <$）— kB+（nB+nAB+nAyB）Pt（nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy）<$— kB−（nBy+nABy+nAyBy）Pt（<$nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy <$）— kAB（（nA+nAy）（nB+nBy）−nAynBy）Pt（<$nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy <$）— kABs nAy nBy Pt（ nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy）— kA.. B（nAB+ nABy + nAyB + nAyBy）Pt（nA，nAy，nB，nBy，nAB，nAyB，nABy，nAyBy）如在第3节的例子中，我们想抽象出属于同一复合物的蛋白A的磷酸化状态和蛋白B的磷酸化状态之间的相关性。 给定一个状态σ = nA，nAs，nB，nBs，nAB，nAsB，nABs，nAsBs，我们用β（σ）表示八元组nA，nAs，nB，nBs，nABo，nAsBo，nAoB，nAoBs（这样的元组称为抽象元组州）。 系统处于状态σ使得β（σ）= σ的概率P（σ）J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77915 上标o代表92J. Feret/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 268（2010）77不|不在时间t，满足以下等式：P（n A，n Ay，n B，n By，n AB. ，n AyB. ，n A. B，n A. By）′=kA+（nA+1）Pt（nA+1，nAy−1，nB，nBy，nA B . ，nAyB. ，nA.B，nA.By）+kA+（nA B . +1）Pt（nA，nAy，nB，nBy，nAB . +1，nAyB. −1，nA.B，nA.By）+k A−（n Ay +1）Pt（n A−1，n Ay +1，n B，n By，n AB.，n AyB.，n A. B，n A. By）+k A−（n AyB. +1）Pt（n A，n Ay，n B，n By，n AB.−1，n AyB.+1，n A. B，n A. By）+kB+（nB+1）Pt（nA，nAy，nB+1，nBy−1，nA B . ，nAyB. ，nA.B，nA.By）+kB+（nA.B+1）Pt（nA，nAy，nB，nBy，nAB . ，nAyB. ，nA.B+1，nA。By−1）+k B−（n By +1）Pt（n A，n Ay，n B−1，n By +1，n AB. ，n AyB. ，n A. B，n A. By）+k B−（n A. By +1）Pt（n A，n Ay，n B，n By，n AB. ，n AyB. ，n A. B−1，n A. By+1）+ k AB（n A+1）（n B+1）Pt（n A+1，n Ay，n B+1，n By，n AB.−1，n AyB. ，n A. B−1，n A.By）+ kAB（nA+1）（nBy+1）P