全球基因组医学数据库的GA4GH标准使用评注

会开放获取评注使用GA4GH标准的国际基因组医学数据库Adrian Thorogood，1，2，*Heidi L.彼得·古德汉德Page，4，5Yann Joly，2Michael Baudis，7乔迪·兰布拉，8，9阿卡迪·纳瓦罗，8，10，11，12托米·H。Nyronen，13，14Mikael Linden，13，14Edward S.鸽子，15马克费登，16迈克尔布鲁德诺，17梅丽莎S。克莱恩，18岁和伊万伯尼19岁1ELIXIR-Luxembourg和Biocore，卢森堡系统生物医学中心，卢森堡大学，Belvaux，卢森堡2加拿大魁北克蒙特利尔麦吉尔大学人类遗传学系基因组学和政策中心3基因组医学中心，马萨诸塞州总医院，波士顿，MA，美国4Broad Institute of MIT and Harvard，Cambridge，MA，USA5Global Alliance for Genomics and Health，Toronto，ON，Canada6 Ontario Institute for Cancer Research，Toronto，ON，Canada7苏黎世大学和瑞士生物信息学研究所，瑞士8基因组调控中心（CRG），巴塞罗那科学技术研究所，西班牙巴塞罗那9Universitat Pompeu Fabra，巴塞罗那，西班牙10进化生物学研究所，实验和健康科学系，庞培法布拉大学，西班牙巴塞罗那11Incubucio'CatalanadeRecercaiEstudisAvancQuarters（ICREA），巴塞罗那，西班牙12巴塞罗那贝塔脑研究中心，帕斯夸尔·马拉加尔基金会，西班牙巴塞罗那13CSC - IT科学中心，生命科学中心，芬兰14ELIXIR-Europe（芬兰），Wellcome Genome Campus，Hinxton，Cambridgeshire，UK15联合王国爱丁堡爱丁堡大学法学院16DNAstack，Toronto，ON，加拿大17加拿大安大略省多伦多大学计算机科学系和大学健康网络18UC Santa Cruz Genomics Institute，Mail Stop：Genomics，1156 High Street，Santa Cruz，CA 95064，USA19欧洲分子生物学实验室，欧洲生物信息学研究所，Wellcome基因组校区，英国* 通讯地址：adrian.uni.luhttps://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100032我们促进共同的愿景和指南，以指导如何以及何时联合基因组和健康相关的数据共享，从而实现独立、安全的数据库之间的连接和见解GA4GH鼓励采用联合方法，其中数据提供商拥有共享的授权和资源，但由于法律或技术原因，数据无法移动我们建议采用联合方法将国家基因组计划连接到全球网络和精准医学资源中。介绍国家规模的基因组测序计划正在全球范围内兴起，以促进个性化医疗保健和创新。这些国家计划将为数以千万计的个人生成基因组数据集，1将这些丰富的数据在国际上连接起来，为提高我们对疾病的理解和应对疾病的能力提供了巨大的潜力然而，基因组和健康相关的数据是敏感的，这意味着测序个体及其家庭的隐私，并且通常会引起对披露和潜在的国际转移的法律 限 制 。 全 球 基 因 组 学 与 健 康 联 盟（GA4GH）是一个标准制定机构，旨在促进基因组学和健康相关数据的国际共享。1它支持多种共享基因组和健康相关数据，同时还保护竞争利益。这些模型跨越了中央数据库和由公共基础设施连接的分布式数据库网络2数据可以与方法、工作流程和计算资源一起托管在云中，以促进安全的国际访问和大规模分析。3数据共享的联邦方法是独立数据提供者维护自己的安全数据库的替代方案。数据提供者是托管基因组和相关健康数据的数据库的任何组织，其愿意与寻求分析数据的数据用户（个人和组织）共享数据通过采用数据和技术标准，它们使用户能够跨多个数据库分析数据并将结果组合在一起。每个数据提供程序都维护完整的在安全的计算环境中控制其数据和访问管理。数据提供商可以选择自愿调整通用访问策略和基础设施，以简化用户体验（图1）。4，5联邦方法原则上非常有吸引力，它为数据提供者提供了更多的控制，而不会牺牲协作和开放的机会。这一概念也很灵活，可以适应不同的情况。然而，这种灵活性可能会导致对联邦数据共享在实践中意味着什么的分歧，从而阻碍实现。在这篇评论中，我们提出了一个共同的愿景，即如何以及何时联合基因组和健康相关的数据库。我们回顾了开发这些联邦系统的主要考虑因素，包括关键的设计选择和权衡，CellGenomics 1，100032，November 10，2021 <$2021作者。1这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。会开放获取评注2细胞基因组学1，100032，2021图1.数据共享方法：中央数据库、安全云和联合中央数据库：来自多个来源的数据汇集在中央数据库中。研究人员下载数据副本，并在自己的计算环境中进行分析安全云：来自多个来源的数据汇集在一个中央云环境中。研究人员远程访问数据，在云中运行分析并下载结果。联邦：数据保留在本地控制的数据库和计算环境中，这些环境可能是云环境。研究人员远程访问数据，在每个站点运行分析，并接收本地结果，然后可以汇总。如何整合GA4GH标准和框架。只有在由于法律或技术原因无法汇集或传输数据的情况下，联合方法才有理由优于替代方法。 成功是只有在数据提供者具有重要的资源和明确的共享授权的情况下才有可能联合方法可能涉及不同级别的组织独立性和安全性，并对法律合规性、激励和成本产生影响。数据和技术标准--数据共享的关键推动因素--对于联邦方法尤其重要，确保数据是公平的（可查找、可访问、可互操作和可重用），从而实现大规模分析。6需要像GA4GH这样的标准制定机构将独立数据提供商的网络聚集在一起，以推动这些标准的采用我们建议建立一个联合系统，将国家基因组计划与全球精准医学资源联系起来。将这些资源连接起来将为前所未有的规模的研究提供机会在这种情况下，有必要采取联合这些计划面临着重要的安全性、主权和信任问题，这些问题会影响集中式环境中的数据池。国家计划越来越多地与医疗保健系统相结合，倾向于对机密性和研究的二次使用施加更严格的规则（尽管这在很大程度上取决于上下文）。人口规模的基因组数据库的庞大规模使得它们在技术上难以管理和转移。各国还希望他们对大规模基因组医学计划的投资能够服务于（竞争性的）国家科学、健康和财富目标，而国际研究议程则是次要的。鉴于所有这些问题，很难在不同国家和行为体之间建立信任。联合方法对于国家倡议也是可行的，国家倡议有责任共享和资源，使数据和技术基础设施-遵循GA 4GH标准-可供研究界使用。如果成功，这一国际用例可以为扩展联邦方法提供蓝图，以在全国医院和实验室网络中获得丰富的实时基因组数据。关键设计选择和权衡数据共享的联合方法允许数据提供商保持控制、安全性和问责制，同时（在适当的条件下）仍然允许数据用户大规模运行分析。数据提供者独立性的级别和安全性的级别在不同的联合方法，对法律合规性，激励措施和成本具有重要影响。以下设计考虑和权衡，部分来自人工智能和数字健康环境的经验，7，8为基因组学和健康社区提供了指南。控制数据联邦数据共享方法强调参与数据提供者的独立性。《牛津英语词典》（2015年第三版）将联合会定义为“团体”. .由多个独立的组织组成。. . 各自保留对自己内部事务的控制权数据共享的联合方法通常意味着数据提供者保留对托管在其自己的安全计算环境中的其自己的数据的控制数据提供者还保持对访问管理的控制谁可以访问数据，出于什么目的，以及在什么条件下。更大的控制意味着让数据提供者有信心向更广泛的用户提供更丰富的数据集，前提是他们有这样做的授权和资源5各个组织的独立性和控制程度在不同的联邦方法中有所不同在最独立和定义最松散的一端，联邦可能只是一组独立的数据提供者，他们自愿采用一组基本数据细胞基因组学1，100032，2021年11月10日3评注会开放获取和技术标准。在这种方法中，没有全球数据访问委员会，数据提供者可以独立制定自己的数据访问政策。这种方法对于数据提供者来说是轻量级的，但是它要求数据用户为每个数据库创建单独的访问应用程序，并导航不同的访问标准。虽然用户面临更多的文书工作，但他们仍然能够分别访问和分析多个数据库，然后将结果集成。在更协调的联邦模型中，数据提供者积极协作以调整数据标准并简化用户访问。它们甚至可以商定共同的访问规则，或通过中央数据访问门户或委员会协调其访问过程。共享主权限制了访问管理的独立性，尽管数据提供者仍然保持对数据的直接控制。这使他们在以后条件变得不太有利时，可以更灵活地撤回（某些类型的）用户可以通过单个应用程序访问多个资源，并相信他们的分析将在不同的环境中可靠地运行在可互操作的数据效用一方面，联邦方法可以增强数据效用。它们提供了一种将数据集组合成虚拟群组的方法，从而能够对更大规模和统计能力的数据集进行分析。由于数据提供者对其数据集保持严格的控制，他们可能更愿意并且能够共享更丰富，更经常更新的数据。去识别不需要那么严格，因为数据不被披露，保留了效用。另一方面，数据集的效用取决于需要大量资源和专业知识的数据提供者对数据和技术标准的采用一些数据质量问题，如重复数据删除，只能在数据提供商之间协作解决。这可以通过保密记录链接安全地完成。对数据访问受限的用户无法评估数据质量或比较不同来源的数据，从而加剧了一般数据科学挑战。他们更依赖数据提供者来协助数据管理、分析和解释。数据池和直接交换长期以来，它一直是数据元素、模型和质量优化的催化剂。由于没有中央存储库来促进一致性，独立数据提供商联盟可能需要补偿措施来积极推动标准化，例如标准制定机构、认证或可信的第三方管理服务。这些挑战可以通过API（应用程序编程接口）和容器来解决。API是允许用户查询数据库的接口，即使数据库具有不同的底层数据格式。容器是将软件管道及其依赖项捆绑在一起的工具，因此它们可以在不同的计算环境中可靠地运行。安全在联邦数据共享模型中，每个数据提供者授权授权用户远程访问其自己的计算环境中的数据。 访问可以是直接或间接的。9.被授予直接访问权的用户可以单独分析每个数据库，离开时只带走汇总统计数据。这限制了数据的复制和传输，降低了安全风险，并允许持续监控用户活动。工作流类似于集中汇集数据的上下文，其中用户出于分析原因仍然需要隔离数据集（例如，应用不同的协变量并进行显著性的独立估计）。为了获得更高的安全性，可以将用户限制为间接访问到数据。数据始终隐藏在安全的防火墙后面。用户提交算法或查询，由数据提供者审查和执行，数据提供者返回摘要或性能统计数据。4联合分析意味着在多个隐藏数据库中运行相同的分析。这已经在人工智能环境中得到了证明，其中模型在医院10或个人智能手机上进行训练。只有在理想化的愿景中，联邦分析才能对用户完美无缝;数据提供者可能会很好地坚持对他们的独立控制对自己的数据和计算环境的访问。更高的数据安全性是有代价的.它限制了用户与数据交互的能力。数据和技术标准变得至关重要，确保互操作性。最重要的是，标准化和安全性的重大成本都落在了数据提供商身上。联邦数据共享模型也引入了新的安全风险。当外部用户或其软件被引入本地计算环境时，数据提供商面临IT安全风险这些风险可以通过仔细监测用户活动和气闸来控制外部软件的引入（额外费用）来缓解。联合方法还可能为用户带来安全风险，因为用户将他们的研究问题或代码暴露给数据提供者网络。当用户查询和代码的风险严重时7依法合规和联邦方法可以减轻数据共享引起的法律和伦理问题，尽管它们不是万能药。欧盟《通用数据保护条例》2016/679（GDPR）为个人数据的稳健保护设定了全球标准，其中包括强制限制在欧盟/欧洲经济区以外的个人数据国际传输它还引发了大型科学数据基础设施向联合方法的强烈转变，如欧洲基因组-表型组档案，欧洲开放科学云，欧洲1+百万基因组计划和欧洲健康数据空间等项目。安全的本地数据托管可以提高问责制，信任和个人强大的安全防护为数据保护提供了强有力的保证，即使数据被国际研究人员访问。然而，欧洲数据中心的国际访问仍然是一种国际传输必须进一步开发明确的法律途径和增强隐私的技术，才能将访问扩展到欧洲以外。11即使在数据不移动的情况下，数据共享一般仍需要适当的知情同意和持续的透明度。数据主体需要知道谁在访问数据以及访问数据的目的。对联合方法来说，研究伦理的监督可能比其他方法更大，4细胞基因组学1，100032，2021会开放获取评注因为数据是在许多不同的机构和国家进行分析的为了应对这一挑战，GA4GH伦理审查等效政策促进了伦理审查的国际标准，以及跨境协调和认可机制。1激励缺乏提供数据的激励措施是众所周知的数据共享障碍。虽然联邦方法不能解决这个障碍，但它们确实为数据提供者提供了更好的控制和安全性，这可能会增加他们共享的意愿。持续的控制也可能意味着数据提供者有更多的筹码来谈判积极的合作、适当的科学认可或分享商业产出。然而，更多的条件和交易成本阻碍了数据的重用，特别是当它们在数据提供者之间堆积时。 对数据提供者的间接好处包括有机会发展当地在数据基础设施、管理和分析方面的能力和专门知识。然而，最终必须通过更广泛的政策举措、基础设施投资和文化变革来继续解决激励问题。持续性对于考虑联邦方法的数据提供者来说，最重要的考虑因素是成本。数据提供商承担了重大的安全、数据管理和计算成本，包括与采用和维护标准相关的成本。这些费用很可能在数据提供者之间重复，因此总体上高于中央数据库。联合方法确实可以在数据提供商之间更平均地分摊这些成本。降低成本的一种方法是通过优化网络设计。通过汇集国家一级的数据，建立了一个基因组数据库的国际联合会全国联营可能会引起更少的法律和信任问题，同时也提供了效率。赋能标准联邦方法的一个关键挑战依靠自愿采纳社区指导方针可能过于软弱。建立正式的伙伴关系协议可能过于强大。GA4GH作为一个开放的标准制定机构，中 庸 之 道 它 提 供 了 一 个 灵 活 的 和participatory模型，以推动国际上采用共识标准，与全球基因组学界的驱动项目和成员组织网络合作。GA4GH开发并支持数据和技术标准，这些标准可用于实现一般的数据共享和具体的联邦方法（有关这些标准的详细信息，请参阅本期的Alfrem等人1）。数据和元数据标准是任何数据发现和再利用的关键推动因素标准文件为基因组数据提供了标准结构。表型本体提供用于表达表型数据的语义本体联邦方法还需要技术标准来确保分布式数据库和计算设备的互操作性。GA4GH Beacon和Data Connect API允许研究人员在数据库中找到具有相关基因型或表型的搜索接口可以接受结构化查询作为输入，发布结构化搜索结果作为输出.联合搜索是指用户提交一个查询，该查询在多个独立的数据库上运行并得到回答，即使底层结构不同。每个组织可以确定搜索结果的特异性（例如，简单的是/否、概要统计、与变体相关联的最小健康信息）以及其自身的访问控制和安全防护。联邦搜索已经成功地通过GA4GHAPI进行了演示。12需要身份验证和授权标准来协调用户对多个数据库的访问。OAuth 2.0和OpenIDConnect是有用的工具，可以帮助数据提供商确认寻求访问权限的用户是否已获得批准。即使在数据提供者对访问决定保持独立控制的情况下，他们也可能同意协调用户认证协议。CanDIG是一个GA4GH驱动程序项目，使用基于OpenID Connect的身份验证方案，其中每个数据提供者验证其自己员工的身份，并且该身份验证反过来被其他参与节点接受。13每个数据提供者继续根据当地政策作出自己的授权决定。甚至因此，在数据提供者以标准方式表达其本地 数 据 访 问 并 使 用 凭 证 的 情 况 下 ，GA4GH护照建立在身份验证标准的基础上，允许数据提供商确认用户具有标准凭据。14数据使用本体（DUO）允许数据提供者确保访问请求与标准数据使用条件相匹配联邦分析特别需要计算环境之间的互操作性，因为工作流是代表隐藏数据库上的数据用户执行GA4GH Cloud API可以帮助进行联合分析，这些接口允许用户查找数据和工具，并执行便携式工作流，从而推动更大规模和更强大的分析。GA4GH联邦分析系统项目（FASP）将所有这些部分整合到端到端的测试场景中，旨在模拟研究人员如何在现实世界的项目网络中搜索，访问和分析基因组数据。1结论数据共享的联邦方法是灵活的，涉及数据提供者独立性和安全访问机制的设计选择。这些选择影响数据可访问性、数据实用性、法律合规性和成本。GA4GH鼓励联合方法，其中数据提供者有意愿和资源共享，但由于法律、技术或机构政策原因，数据无法流动。联邦方法带来了成本和限制，但它们也提供了改善隐私保护、可访问性和互操作性的机会。推进基因组学中的联合方法也将使该领域与数字健康和人工智能中的数据共享实践保持一致。需要创造性的机制来推动数据和技术标准在独立数据提供商网络中的采用。作为一个标准制定机构，GA4GH具有独特的地位，可以帮助基因组学界应对这些挑战，并将基因组学和人类生物医学数据共享的联合方法的愿景变为现实，从而实现每个人从科学进步中受益的权利。细胞基因组学1，100032，2021年11月10日5评注会开放获取补充信息补充信息可以在https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100032 上 找到。WEB资源欧洲基因组-表型组档案，联邦EGA，https://ega-archive.org/federated欧盟委员会，欧洲1+百万基因组计划，https：//digital-strategy 。 ec.europa.eu/en/news/eu-countries-will-cooperate-linking-genomic-databases-cross-borders欧 洲 委 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A.J.H.P. 承 认 在 NIHU41HG006834和U24HG011025下的资助M. Baudis感谢瑞士生物信息学研究所（SIB）和瑞士个性化健康的生物医学网络（SPHN）。M.L.感谢CINECA项目（H2020No 825775）的资助。MSC确认NIH/NCI U 01 CA 242954、NIH/NHLBIFellowship 5118777下的资助。M. Brudno 是 CIFAR 加 拿 大 AI 主 席 。 P.G. 获 得CIHR、加拿大基因组、惠康信托基金和NIH的资助T.H.N.该项目由芬兰科学院拨款319968和ELIXIR欧洲2019-2023计划资助作者贡献A.T.：概念化;写作（原始草案）。HR PG E.B.：概念化;监督;写作（评论编辑）。AJ HP Y.J. M.包迪斯，J.R.，A.N.，T.H.N. M.L.，E.S.D. MF.，M.Brudno和M.S.C.：评论编辑（Review Editing）申报利益M. Brudno持有PhenoTips的财务权益E.B. 是牛津纳米孔技术公司和Dovetail公司的顾问也是细胞遗传学顾问委员会的成员H.L.R.是CellGenomics顾问委员会的成员。所有其他作者都没有利益可申报。引用1. H.L.，Page，A.J.H.，史密斯湖，亚当斯，J.B.，Alterovitz，G.，Babb，L.J.，巴克利议员Baudis，M.，博韦，M.J.S.，Beck，T.，等人（2021年）。GA4GH：基因组研究和医疗保健数据共享的国际政策和标准。细胞基因组学1，100029-1-100029-33。2. Contreras ， J.L. ， Reichman ， J.H. （ 2015年 ）。设 计共 享： 数据 和去 中 心化 共 享。Science 350，1312-1314.3. 格罗斯曼（2019年）。数据湖、云和共享：分析和共享基因组数据的平台综述。遗传学趋势35，223-234.4. Popovic， J.R. （ 2017 年 ）。 分 布式 数据 网络：大数据共享和医疗保健分析的蓝图。Ann.N Y Acad. 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