基于药物副作用的数据集成框架在药物再利用中的应用

医学信息学解锁23（2021）100523基于药物副作用的数据集成框架在药物再利用中的应用Amir Lakizadeh*，Sayed Mohammad Hassan Mir-Ashrafi伊朗库姆大学计算机工程系A R T I C L EI N FO保留字：药物再利用链接预测矩阵分解药物副作用A B S T R A C T在药物开发和发现中，实验方法的最大缺点是耗时且昂贵。研究表明，新药的设计从初级阶段到进入消费者市场需要10至15年的时间。此外，这一过程的成本约为8 - 15亿美元。药物再利用是指为已批准的药物寻找新的适应症。最近，一些方法已经尝试基于结合计算方法来重新利用药物。在目前的研究中，已经提出了一种方法该方法通过考虑药物副作用特征的矩阵分解算法，在多数据源集成的基础上预测药物-疾病关联。实验结果表明，该方法可以提高药物再利用任务的准确性。此外，与最先进的方法相比，AUC和AUPR标准分别提高了1.13%和14.23%。1. 介绍关于药物开发和发现有几种实验方法。然而，这些方法的最显著的缺点之一是，除了昂贵之外，它们是耗时的。根据所进行的研究，设计一种新药从初始阶段到交付给消费者市场大约需要10-15年的时间，这是一个昂贵的过程，耗资约8-15亿美元。然而，尽管在过去的20年中有了所有的投资和进步，但美国食品和药物管理局（FDA）批准的新药数量并不显著。每年约有90%的FDA药物 再利用 （也 称为 药物 重新定位） 指 到批准药物在最初适应症基础上的新适应症的识别过程。在治疗特定疾病时，这种策略比发现新药具有显着的速度优势。在某些情况下，急性疾病（如COVID-19）的传播率非常高，并且设计新药似乎并不及时;因此结果并不可靠。另一方面，为制药公司提供数十亿美元的资金，以便为一种罕见但危险的疾病开发新药，这在经济上是不合理的，因为缺乏受影响的患者。因此，研究人员必须限制自己的有效性评估的药物已经知道，以治疗这些疾病。通过计算方法预测先前已知药物的新应用是评估候选药物-疾病相互作用的方法。然后，通过实验进一步验证过程。可以提到两类方法来评估计算实验。第一类是基于药物与疾病之间的共同基因或蛋白质复合物方面的药物-疾病关系。第二个方面，除了药物、疾病和靶点相互作用之外，还得益于它们之间的相似性。一些方法通过逻辑回归模型、统计模型、稀疏子空间学习或相似性约束矩阵分解来预测新药申请。在研究药物再利用的计算方法中，监督学习可以被认为是一种可行的方法，因为具有相似靶标的药物可能具有一些相似性。监督学习导致了一个合适的分类。然而，分类的准确率和正确率取决于训练数据集。因此，阴性和阳性样本似乎是必不可少的。 然而，有很多问题需要考虑。一是阳性样本少，二是真阴性样本多* 通讯作者。电子邮件地址：lakizadeh@qom.ac.ir（A.Lakizadeh）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100523接收日期：2020年9月24日;接收日期：2021年1月17日;接受日期：2021年1月17日2021年1月28日在线提供2352-9148/© 2021由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuA. Lakizadeh和S.M.哈桑·米尔-阿什拉菲医学信息学解锁23（2021）1005232不可用.因此，在这些方法中随机构建阴性样本。西地那非的商业名称为“威而钢”，这是一个明显的例子，药物的用途改变，导致了成功的结果。西地那非在20世纪80年代末首次被用于治疗胸痛。该药物在临床试验中被发现无效，其发展因此而下降。然而，患者报告了不寻常的副作用，包括勃起时间延长。研究人员然后重新利用药物来治疗勃起功能障碍。为了解决这个问题，可以使用基于网络的模型以及推荐系统来建模寻找药物的新治疗应用的过程。关于Recommender系统的一个基本的最先进的方法是矩阵分解。在该方法中，为每个用户和每个项目提取潜在特征向量。潜在特征向量的长度等于药物或疾病的潜在特征的数量，并且从评分矩阵和潜在疾病特征获得的值取决于用户和项目的内容在矩阵分解方法的初始阶段，药物和疾病被映射到潜在的特征空间。下一步是通过从已知值推断的相应潜在特征向量的内部乘法来估计得分矩阵X关于这一主题的研究可以从两个角度进行审查：数据类型和计算方法。随着计算技术在生物学中的快速发展，已经创建了一些药物数据库，如ChemBank，OMIM，Pubmed，DrugBank以及广泛的基因组数据库，如GenBank和MIPS。这些数据库包含与药物、蛋白质、疾病和基因等一个或多个类别相关的数据[3]。大多数生物活性分子都是通过与蛋白质相互作用而发挥其活性的.可以使用靶蛋白和药物的3D结构的计算机建模来分析相互作用。这个过程被称为分子对接，用于药物发现策略。在2019年，Arochi等人使用分子对接来重新利用已知药物用于Pim-1蛋白靶点，该蛋白靶点已知会导致前列腺癌和急性骨髓白血病[4]。生物数据不完整，在某些情况下受到限制，但它们能够表达补充概念。因此，使用不同数据源的组合可以导致更准确和精确的预测。到目前为止所讨论的方法都是基于特定的生物学概念。在下文中，简要回顾了具有不同计算方法的各种技术。支持向量机、最小最小二乘法和逻辑回归算法是用于药物再利用的主要机器学习方法。2017年，Peng等人开发了一种名为NDTISE的方法，用于彻底检查药物-疾病对的未标记样本（尚未报告相关）[5]。将样本分为两类，将不确定样本从实例中分离出来，将不确定样本定义为不相关的确定样本。在下一步中，只有阴性样本被提供给执行决策任务的备份分类器。2020年，Kodia等人提出了一种基于非负矩阵分解的方法，该方法在乘法和更新操作期间对因子化矩阵施加非负约束[6]。分别计算网络各层节点之间的最短路径，并用于初始化特征和相似度矩阵。最近，Yu et al.设计了一个名为BioNEV的综合软件包，它可以执行两类方法，包括生物网络中的链接预测和多类分类[7]。在链接预测任务中，实现了三个问题，即药物-疾病、蛋白质和药物-药物相互作用。然而，在分类任务中，实现了蛋白质功能的预测和各种医学术语的分类。在努力中，节点的拓扑和结构特征已被用于计算网络结在下一步中，节点的相似性矩阵作为深度学习方法的输入，以提取次级复杂特征，预测潜在的相互作用。在深度学习方法中，每种药物、疾病、基因、蛋白质等的特征，可以给出为原始二进制向量，而不向模型提供任何附加信息。DeepDR是Zheng等人提出的药物再利用模型，2019年[8]。在该模型中，使用随机游走来提取代表网络属性的特征向量。然后，他们使用自动编码器来整合数据和降维。最后，DeepDR使用cVAE来预测新的链接，结果AUC和AUPR值分别为0.90和0.92。基于非负矩阵分解，Xuan等人[9]开发了一种称为DisDrugPred的方法，该方法捕获药物和疾病之间的内部和相互关系。然而，它并没有受益于低维特征向量，其也是映射向量的本文提出了一种基于药物副作用（DRSE）和其他信息资源的药物再利用方法。它使用重新启动随机游走（RWR）来合并药物和疾病特征，包括药物副作用数据。此外，它预测药物-疾病的关联，通过应用矩阵分解方法。结果表明，基于药物副作用相似性的多数据源集成方法能够提高药物推荐任务的准确性。与Xuan等人[9]相比，所提出的方法可以通过整合多样化和嘈杂的生物数据来提取更多信息和低维向量。它还预测了新的药物-疾病相互作用可能受益于映射向量文章的其余部分分为三个部分。第二节详细说明了所提出的方法。第三节给出了所提方法的评价结果，并与以前提出的方法进行了比较.最后，对部分预测关联进行了案例分析，以进一步考察模型的性能。最后，第四部分总结了本研究的主要内容，并提出了结论和对未来工作的建议。2. 材料和方法2.1. 数据源本研究中使用的一些数据来自Liang等人[10]。他们从PubChem，InterPro，UniProt和DincRNA等常见数据库中获取并清理所需数据。该数据集由三种类型的药物特征矩阵、综合相似性矩阵和药物-疾病关联矩阵组成，其特征如下：药物的化学结构已从PubChem数据库中获得[11]。从InterPro数据库中收集与靶蛋白相关的基因的本体特征[12]。从UniProt数据库下载靶蛋白的3D和球形结构[13]。每种疾病的相关基因取自DincRNA数据库[14]。通过分析网络上与每种疾病相关的药物-疾病关联矩阵下载自Liang et al.[10].本研究中使用的数据集和如上定义的数据集可在表（1）中审查，表（1）说明了相关组中每个数据的数量。为了提高所提出的方法的性能，另一种类型的药物特征的基础上的药物副作用也被计算。此外，下载SIDER数据库中所有药物的副作用并转换为可用格式[15]。应注意······A. Lakizadeh和S.M.哈桑·米尔-阿什拉菲医学信息学解锁23（2021）1005233（，）=上述疾病相关矩阵无法直接获得。因此，已经使用了Liang等人[10]中提到的聚合矩阵。2.2. 方法实现DRSE方法包括重新启动随机游走技术来合并药物和疾病特征，扩散成分分析（DCA）来提取更实用的特征和矩阵分解方法来估计最终的预测。DRSE的步骤总结如下：为药物和疾病编译不同类型的特征使用Jaccard索引函数从原始特征计算相似性矩阵在每个相似矩阵上应用具有重新开始概率的随机游走对结果矩阵进行积分并将其映射到低维空间。对于药物或疾病相似性，必须采取一次此操作。使用矩阵因子分解预测药物-疾病关联可能性的评分该方法的概述如图所示。1.一、2.2.1. 相似矩阵根据以下公式，使用Jaccard指数函数将J A BQ11（1）Q01+Q10+Q11具有二进制属性的两个对象的Jaccard相似系数在公式1中给出。重要的是要注意，有两个特征向量A和B，每个包含n个值为0或1的单元格。上述等式中的符号定义为：Q11是对于两个向量A都等于1的特征的数量和B.• Q01是特征的数量，在A中为0，在B中为1。• Q10是特征的数量，在A中等于1，在B中等于0。2.2.2. 特征工程特征工程是指用比原始特征更低的维数来计算特征的过程。在这项研究中，考虑了DCA，目的是学习和创建药物和疾病相似性矩阵的低维向量表示[16]。这种最近开发的算法是网络传播（重新开始的随机游走）和降维方法的组合，可以提取拓扑特性[17]。RWR是一种网络扩散算法，已广泛用于分析生物网络数据[18与传统的随机游走方法不同，RWR使用预定义的概率重新开始过程，并在每次迭代中将其返回到初始节点因此，RWR可以考虑局部和全局拓扑连接模式，以便在网络中采用直接或间接链路RWR已应用于所有五种药物相似性矩阵。所得结果给出图1.一、所提出的方法的概述。······A. Lakizadeh和S.M.哈桑·米尔-阿什拉菲医学信息学解锁23（2021）1005234=[] ∈=我×（）下一页n（）下一页=Σ。）（）′expwxi jK=药物i和疾病j对之间关联为：=∈Rk×t. 这种低秩约束不仅克服了2FF在降维过程中。如果药物相似性矩阵X是G、J22FFd×k，网络的拓扑信息。 此外，每个药物-疾病关联的每种药物的紧凑特征向量是矩阵X与原始矩阵相似这个过程被称为几何接近其原始的相关疾病。 EX解释紧凑的特征学习，基于RWR和DCA产生代表网络中节点的信息丰富但低维的向量。2.2.3. 降维框架由于生物数据的相对低质量和高维数，通过RWR过程获得的扩散概率可能不完全准确，这被认为是一个陷阱。网络中信息的缺乏或错误信息对RWR的结果有相当大的影响[23]。此外，使用高维数据作为输入特征是不合适的。为了克服这个问题，所提出的方法采用了降维技术，称为DCA，以减少特征空间的维度，并提取扩散概率的基本拓扑性质。例如，计算在节点i的扩散状态下分配给节点j的概率在数学上，表达式X x1，.，x N d T，x是R fd，i 1，应注意，Nd和NT分别表示药物和疾病的数量如果M表示药物-疾病关联矩阵，则Mij=1表示已知关联。药物i和疾病j之间的关系，而Mij=0表示未知的联系他们之间为了学习预测矩阵XZ，已经定义了双向函数来预测M中的未知链路（即，关联矩阵X中的零值）。更准确地说，双向函数定义如下：XZYT系列（6）这里，P∈RNd×Nt指示药物疾病协会矩阵X，X∈如下所示RNd×fd，Y∈RNt×ft 是紧凑特征工程（RWR）sexp.（wTxj）J我 J（二）和DCA步骤），Z∈Rfd×ft是必须学习的投影矩阵ij = ∑′ exp.wTx′）然后，使用以下公式计算作为的概率-其中，xi，xi，wi∈Rd，d∈n，wi表示上下文特征，xi表示score（i，j）=xZyT（七）第i个节点的节点要素，这两个要素都指定了i的拓扑属性J网络。DCA将一组观察到的扩散状态视为输入。该过程试图使用相对熵（Kulback-Leibler散度（KLD））将输入维度降低到较低的维度;因此，输入和输出分布满足最小差异。通过最小化以下计算两个分布之间的KLD函数的成本函数，对所有x和所有wminCss1∑D（s）（3）i=1得分i，j的值越高，表明药物i和疾病j之间的关联性越大。投影矩阵XZ的维数为fdt也是。通常，在空间上几何接近的那些药物或疾病特征向量之间存在显著的相关性，这因此可以减少对药物-疾病关联进行建模所需的有用参数的数量出于这个原因，低秩约束已经被应用于Z，以便仅学习少量隐藏的通过低秩分解计算的因子Z生长激素T 其中Gw，x（，n）=nKL我的爱RffHff=∈DCA框架利用标准的拟牛顿方法，称为L-BFGS [24]以优化此功能。 值得注意的是，对于-本文采用数值模拟的方法进行降维，所选积分和最终预报均由Luo提供过度拟合的问题，但它也改善了优化任务[27]计算上。投影矩阵XZ中具有低秩约束的优化问题是一个NP难问题。低秩约束的标准松弛是最小化迹范数（即，一个奇异的和等人[25].值）的矩阵XZ=GHT，相当于减少弗罗贝纽斯范数1（G2+H2）。因此，Z到G和H的因式分解可以通过以下方式完成：2.2.4. 整合不同相似度的矩阵信息上述降维框架已被扩展到整合几个药物相似性矩阵，以考虑所有这些解决以下优化问题：min∑Mij-xiGHTyT2+ λ. G2+H2）（8）（i，j）可用，RWR将单独执行，以将其他网络与各种信息（基于不同特征的相似性矩阵）结合起来。然后，通过以下公式获得这里，λ是正则化参数，其控制在对i，j的已知关联中最小化误差平方与Frobenius范数之间的平衡。最优化问题已通过交替最小化处理[28]。s（k）exp. w（k）Txj）我（四）ijk TJ最后，DCA优化以下目标函数：3. 结果和讨论3.1. 评估措施minC s s∑1∑D（s（k）（k））（5）在本研究中，分层五重交叉验证已被利用w，x（，）=k=1NKLi=1我 拉吉吉并采用标准分类标准对模型进行分层交叉验证和更恰当的评价在本研究中，RWR的重新启动概率设置为0.5。此外，根据先前研究的实验结果[26]，药物的潜在特征的维数被指定为fd100而对于疾病设置为FT400，其分别等于原始尺寸的10%和15%。此外，所提出的方法的迭代的最大数量被设置为20。3.1.1. 药物-疾病关联预测从紧凑的特征工程过程中获得的药物和疾病特征的低维向量已被用于预测新的nA. Lakizadeh和S.M.哈桑·米尔-阿什拉菲医学信息学解锁23（2021）1005235方法已用于不平衡数据。该技术避免了过拟合问题，有助于对模型进行公正的评价。在五重交叉验证中，数据被分成五个相等的组。在第一阶段，该方法使用四组数据进行训练，并使用另一组数据进行测试。完成此步骤后，计算测试集的评价标准。重复该过程，直到将所有部分视为测试数据一次。当这些步骤完成时，所有测试集中的平均计算标准被视为模型的总体性能。由于分类是主要问题， 当前必须解决的研究，标准分类标准A. Lakizadeh和S.M.哈桑·米尔-阿什拉菲医学信息学解锁23（2021）1005236==应该进行评估。因此，使用混淆矩阵X来计算分类标准。本表介绍了TP、TN、FP和FN四种测量方法还应该注意的是，当药物-疾病对之间的相互作用为零时，没有证据表明它们之间存在关联。因此，它们可能相关并被视为假阴性。因此，在这种类型的问题中，真阳性和假阳性的数量无法准确计数。训练过程中总是需要来自0和1两个标签的数据类型，因此在训练过程中被模型认为是零的一些对可能不是零。由于准确度、精密度和灵敏度等标准的值取决于阈值，因此考虑了两个更全面的标准（AUC和AUPR）用于评价模型。AUC是通过在不同阈值上绘制真阳性率和假阳性率而创建的受试者工作特征曲线。表2超参数对DRSE的影响。Imc= 50重新启动探测器TPRTPTP+FPFPRFPFP+TN（九）（十）AUPR是根据精密度和灵敏度创建的曲线下面积。此外，AUC和AUPR独立于阈值评估模型的性能。当样本不平衡且关联矩阵X大于零时，AUPR准则是一个更公平的模型评价指标。3.2. 建议方法所提出的方法已被评估在三个步骤。首先，DRSE调整与不同的处理超参数，以给出其最佳值。表2显示了该实验的细节根据该表，已经检查了两个重要的超参数的不同值的影响：1）在随机游走中返回到初始节点的概率和2）在因子分解中的潜在空间维度，对所提出的方法的性能，包括AUPR和AUPR测量。 如图1A和1B所示。如图2和图3所示，超参数的不同值对所提出的方法的性能变化没有太大影响，表明所提出的方法具有稳定且良好的性能，其对超参数值的变化不是非常敏感。在执行的场景中，如表2所示，首先，我们将维度参数固定为50，并聚合不同值的数据集以返回超参数。通过将返回概率设置为0.5获得了最佳结果。然后，返回概率被固定为0.5，并针对各种尺寸参数值对所提出的方法进行评估。通过将维度概率设置为50获得的最佳结果。 在第二个实验中，使用不同的数据源的效果进行了研究所提出的方法的性能。在这里，每个相似性矩阵X被单独检查以调查重要性。如表3所示，与单独使用数据集的情况相比，不同数据集的集成提高了准确性。这证实了DCA压缩和集成的效率，表1使用的数据集的属性。图二. 收益率参数不同取值对AUPR的影响。图3.第三章。尺寸参 数不同取值对AUPR的影响。由DRSE提出。此外，使用药物副作用的相似性导致了所提出的方法的最佳AUC和AUPR值最后，将该方法与已有的一些方法进行了比较。比较结果见表4。该表中前四行的结果来自Xuan等人[9]。仔细观察结果表明，所提出的方法能够克服以前的方法，更适当地预测现有的药物-疾病关系。此外，所提出的方法改进0.192.4394.210.392.8694.510.593.2394.830.793.1594.780.992.9994.69重新启动概率=0.5IMC维数AUC奥普尔2591.6293.555093.2394.837593.0294.509092.7094.36节点数#1节点数#2边数药物化学结构76362396,202药物76314257593域药物763444755,918药物靶点药物76330469730疾病基因681386–药物-疾病7636813051A. Lakizadeh和S.M.哈桑·米尔-阿什拉菲医学信息学解锁23（2021）1005237表3使用不同数据源对所提出方法的影响功能AUC AUPR表5关于假阳性预测的案例研究证据药品名称疾病名称参考文献d1：基于化学结构的相似性头孢波多X肟葡萄球菌感染[35]d2：基于蛋白质靶标的相似性d3：基于基因本体的相似性d4：基于副作用的相似性80.58 85.42[36]第三十六话三氟拉嗪精神分裂症和偏执狂[37]头孢地尼皮肤感染[38]d5：基于药物-疾病关联矩阵的相似性92.07 93.47Nabilone术后恶心和呕吐[39]d1+ d2+ d3+d5所有相似性矩阵表4DRSE与其他方法的比较方法AUCAUPR[29]第二十九话72.73.0[30]第三十话85.14.4[31]第31话63.86DisDrugPred 2019 [9]92.024.3BLM 2009 [26]74.7576.89图嵌入矩阵X因子分解，GraRep 2015 [32]75.769.3图嵌入基于随机游走，struct2vec 2017 [33]84.480.6基于神经网络的图形嵌入，SDNE 2016 [34]77.475.2DRSE（拟定）93.2394.83AUC和AUPR标准分别为1.13%和14.23%。由于AUPR准则是一个更合适的评价问题，所提出的方法可以优于所有早期的技术。发现AUC对关联矩阵中的许多零敏感，并且大量零可导致该标准的不显著增加。一般来说，本方法已导致最稳健的结果。AUPR准则的改进是该模型在返回已知关系方面表现出色的标志，这突出了模型在预测未知链接方面的能力。这种对其他方法的改进可能是由于使用了不同的功能及其组合。如表3所示，增加各种功能已导致结果的改善。此外，使用RWR和矩阵分解，这种方法导致了不同特征的方便组合。由于潜在空间的存在，这种组合方法可以在最终的预测中包含拓扑特征。所有这些特性都使AUPR提高了14.23%，这是该领域的一项重大成就。3.3. 为例值得一提的是，由于药物-疾病关联矩阵中的零表示未知的关联（而不是明确的不存在关联），因此它们可以转换为一。因此，一些假阳性预测所提出的方法进行了检查。表5突出了案例研究的证据上述情况是在原始关联矩阵中为零的对，但DRSE预测它们为一。例如，三氟拉嗪药物与精神分裂症的关联已经被预测，尽管在最初的关联矩阵中该关联为零。三氟拉嗪是吩噻嗪类药物，主要作用是抑制脑细胞中的多巴胺受体。它通过阻断中枢神经系统中的多巴胺受体来控制多巴胺刺激的效果。它还能阻断α受体并中和组胺和血清素的活性[37]。另一例为纳必隆药物治疗术后恶心呕吐。在最近的研究中，Nabilone已被确定为预防术后恶心和呕吐的补充剂。先前已证明其在临床上可用于治疗化疗相关恶心和呕吐[39]。这些例子表明，所提出的方法可以准确地预测药物的使用与未知的目标，另一种疾病。克雷伯氏菌感染[40]心室颤动[41]心室颤动[42][43]第四十三话4. 总结预测药物-疾病关联被认为是医学科学的一个组成部分，因为药物在治疗其他疾病及其初始适应症中发挥着重要作用。药物再生产能够缩短药物发现和开发阶段的时间和成本。由于这些问题的重要性，许多研究使用生物信息学和计算生物学通过分析各种类型的数据来预测药物-疾病关联。事实上，这项研究的目的是提出更复杂的方法来克服这些问题。基于假设，即类似的药物可以具有类似的功能，并且类似的疾病也可以具有类似的治疗，药物和疾病的相似性可以用于药物再利用。在这项研究中，DRSE，已经提出了一种方法，用于药物-疾病关联预测，使用各种药物特征，如化学结构，副作用，靶蛋白和综合疾病相似性矩阵。本方法使用RWR和特征压缩技术以及用于药物-疾病关联预测的矩阵因子方法性能通过分层五重交叉-使 用 AUC 和 AUPR 标 准 进 行 验 证 。 AUC 和 AUPR 值 分 别 为 93.23% 和94.83%。同时，还考察了各相似矩阵对模型性能的改善效果 在相似性中，结构和本体的导致更好的结果相比，其他功能。本文认为，所提出的方法具有许多优点，比以前的。研究还表明，使用不同特征的组合可以提高准确性，并证明该方法在数据压缩和集成方面的效率。为了进一步分析，对假阳性预测进行了案例研究。评估表明，该方法可以预测未知的相互作用，考虑副作用和其他功能。最后，对未来的研究提出了一些建议：使用其他类型的功能通过其他整合方法结合药物特征在考虑相似矩阵之前检查它们的熵，然后排除可能具有较少信息的矩阵药物副作用的严重程度尚未在任何地方记录。如果这些数据可用，则可以将其视为降低药物再利用风险的一个因素。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作致谢的 作者 是 感激 到 的 匿名 裁判 为他们的····A. Lakizadeh和S.M.哈桑·米尔-阿什拉菲医学信息学解锁23（2021）1005238建设性和有见地的评论。引用[1] 薛红，李军，谢红，王燕.审查药物重新定位方法和资源。IntJ Biol Sci2018;14：1232.[2] Aghdam MH，Analoui M，Kabiri P.一种用于推荐系统的新型非负矩阵分解方法。应用数学&信息科学2015;9：2721.[3] Jin G，Wong ST. Toward Better Drug Resorption：Prioritizing andIntegratingExisting Methods into Efficient Pipines. 今日药物发现2014;19：637-44。[4] 吴晓鹏，李晓松，李晓松.利用分子对接分析重新定位已知药物对Pim-1激酶的靶点。生物信息2019;15：116.[5] Peng L，Zhu W，Liao B，Duan Y，Chen M，Chen Y，YangJ. Screeningdrug-targetinteractions with positive-unlabeled learning. Sci Rep2017;7：1-17.[6] [10]张晓刚，张晓刚，张晓刚.基于矩阵分解的药物再利用预测技术。 IEEEJournal of Biomedical and Health Informatics2020.[7] [1] Yue X，Wang Z，HuangJ，Parthasarathy S，Moosavinasab S，HuangY，Lin SM，Zhang W，Zhang P，Sun H. 生物医学网络上的图嵌入：方法、应用与评价。生物信息学2020;36：1241-51.[8] 曾晓，朱松，刘晓，周艳，努辛诺夫，程芳. 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