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基于抗原表位的SARS-COV-2疫苗免疫信息学预测
医学信息学解锁19(2020)100338基于抗原表位的SARS-COV-2疫苗免疫信息学预测[1]A,B,C. Amin-ul Mannan a,Vikas Kaushik a,*生物信息学领域,生物工程和生物科学学院,可爱的专业大学,旁遮普,印度b印度北阿坎德邦Nainital Kumaun大学Surajmal Agarwal私立女子PG学位学院Kiccha生物科学和生物技术系A R T I C L EI N FO保留字:表位免疫信息学疫苗SARS-COV-2的HLA等位基因模拟A B S T R A C T一种名为SARS-COV-2(引起COVID-19疾病)的新病毒可对个体产生渐进性、致命性影响。世界卫生组织(WHO)已宣布该病毒的传播为全球大流行。目前,有100多万例病例和10万多例确诊死亡病例。因此,预防和治疗策略是迫切需要的。在这项研究中,我们报告了一个表位,ITLCFTLKR,这是生化适合HLA等位基因蛋白。我们认为这可以作为一种潜在的候选疫苗针对SARS-COV-2。选择的推定表位和HLA-等位基因复合物不仅显示出更好的结合评分,而且RMSD值在0-1 μ g的范围内。根据Ramachandran图分析,发现该表位具有99.8%的结构重复性。同样,获得了IC50值和人群覆盖率的 合 适 范 围 ,代表T细胞表位分析的更大验证。使用MDWeb的稳定性分析和使用ProtParam工具的半衰期分析已经证实该表位是良好选择的。这种基于表位的疫苗预测新方法具有基础性和快速性,经济效益好,可行性强。1. 介绍2019冠状病毒病在中国武汉市湖北地区的爆发[37]给全球民众和世界卫生组织(世卫组织)造成了困难局面。2020年1月30日,世卫组织宣布关于COVID-19传播、预防和控制的紧急状态[28,29]。截至2020年3月20日,已有超过240,000例病例和超过10,000例确诊死亡,影响181个国家[9]。目前的最新数据表明,全世界有超过100万例确诊病例和超过10万例死亡[39](信息来自htt对付这种疾病的战略是研制能够在人体内引发适应性免疫反应的疫苗。本研究利用免疫信息学技术分析了SARS-COV-2的蛋白质组,并以此为基础设计了一种针对SARS-COV-2的表位疫苗。在这项研究中,我们部署了各种生物信息学服务器和免疫信息学工具的使用,用于从与SARS-COV-2相关的可用蛋白质序列和结构的深入研究中鉴定和识别T细胞表位。这些 表 位 段 可 以 与 MHC I 类 和 II 类 HLA 等 位 基 因 相 互 作 用 ; 通 过Ramachandran Plot分析进一步验证表位ps:www.worldometers.info/coronavirus/)。的状病毒是一抗原性 参数 评价, 致xicity 分析,人口RNA型病毒,具有正义链特征,与巢病毒目下的冠状病毒科相关,并发现分散在灵长目、哺乳纲成员和人类中的特殊动物中[31]。sars冠状病毒被归类为β-冠状病毒的SARS-CoV [11,21,22]和中东呼吸系统疾病冠状病毒(MERS-CoV)[7,40]与新型SARS-COV-2相关。到目前为止,还没有有效的治疗方法来控制其传播[24]。调查其在各大洲的传播和脆弱性,迫切需要制作疫苗用于增强针对SARS-COV-2病毒的免疫防御之一覆盖率,分子动力学和ProtParam分析[19]。这种方法在现代疫苗设计中是一种很好的方法,因为它领先于湿实验室的经典试错法[23]。我们试图确定T细胞表位,可以在全球人群中引发强大的免疫应答,并作为潜在的候选疫苗。然而,这些表位作为候选疫苗的能力需要在分子生物学实验室研究中进行分析。我们的研究可以为新型SARS-COV 2的肽基疫苗方案的设计开辟新的维度。在ORF3a去除后注意到病毒扩增的最大下降。ORF7a编码122个氨基酸的I* 通讯作者。电子邮件地址:amit34655@gmail.com(A. Joshi),joshibhuwan76@gmail.com(B.C. Joshi),maminulmannan@gmail.com(M.A.-联合Mannan),vikas.14664@lpu. co.in(V. Kaushik)。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100338接收日期:2020年3月21日;接收日期:2020年4月25日;接受日期:2020年4月26日2020年4月29日网上发售2352-9148/© 2020由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:http://www.elsevier.com/locate/imuA. Joshi等人医学信息学解锁19(2020)1003382¼¼¼表1图1.一、SARS-CoV 的基因组结构和病毒蛋白[44]。2. 方法选择用于SARS COV-2的具有过敏原性的蛋白质列表2.1. 蛋白质检索和变应原性分析Protein Gene Bank登录号蛋白质名称过敏原FP评分(Tanimoto相似性指数)过敏原/非过敏原基于SARS-COV-2的过敏性,从NCBI-GenBank中选择了五种蛋白质序列,列于表1中,QHD43418.1包膜蛋白0.87非由AllergenFP 1.0产生的Tanimoto相似性指数评分[8]。的QHD43417.1 ORF3a蛋白0.84过敏原非过敏原选择的蛋白质是包膜蛋白、ORF3a蛋白、核衣壳磷蛋白、ORF7a蛋白和膜糖蛋白,QHD43423.2 Nulceocapsid0.85无这对结构的完整性和功能性至关重要,QHD43421.1磷蛋白过敏原病毒[38]。QHD43419.1膜糖蛋白0.83过敏原非过敏原2.2. MHC HLA等位基因IEDB(免疫表位数据库)[20]以及NetMHCII PAN 3.2跨膜蛋白和结构研究公开了在折叠和拓扑学上与免疫球蛋白超家族成员相当的包装的七链β夹心。SARS-CoV是一种有包膜的正链RNA病毒,基因 组 约 有 29 , 700 个 碱 基 。 该 基 因 组 包 含 至 少 14 个 开 放 阅 读 框(ORF),28种蛋白质分为三个不同的类别:两种大的多聚蛋白P1 a和P1 ab,在病毒RNA合成过程中被切割成16种非结构蛋白(nsp 1-参与病毒装配并参与毒力和致病作用(图1)。在我们的解释性研究中,在五种蛋白质中,发现了两种蛋白质,即SARS-COV-2特异性ORF-3a和ORF-7a,它们是推定的T细胞表位决定簇,产生了有用的信息来区分,并且这些蛋白质对病毒复制和生长也很重要[41]。这两种蛋白质都可能影响病毒发病机制和疾病传播,尽管文献缺乏相关性[43]。与T细胞表位相比,B细胞表位预测仍然被认为对于线性和构象表位都是不可信的。此外,B细胞表位不会引发强烈的抗体应答。出于这个原因,在本研究中仅考虑T细胞表位。 是能够产生具有持久应答的CD4+和CD8+ T细胞[45]. .在最近的一项研究中,设计了表位,但他们专注于单一蛋白质(即SPIKE蛋白),以产生多个表位,如MHC I的13个和MHC II的3个[46]。我们已经分析了多种蛋白质,以基于各种计算机过滤器仅筛选有效的表位,以提供最合适和最真实的表位,这些表位可以在湿实验室中进一步测试和NETMHC 4.0服务器[18]被有效地用于分别发现旨在与MHC II类和I类HLA等位基因相互作用的推定肽序列(由于基于人工神经网络的有效算法)。使用VaxiJen在线工具确定VaxiJen评分以筛选最佳抗原表位[10]病毒域的阈值为1.02.3. 结构预测:推定表位和MHC HLA等位基因通过使用PEP-FOLD-3.5服务器进行表位3D结构研究[25,33,34],并从RCSB-PDB数据库获得MHC HLA等位基因肽三级或3D结构[4]。2.4. 分子对接分析通过使用两个对接网络服务器:DINC 2.0 [2]和PatchDock [32],将选定的表位和HLA复合物对接,以计算精细的相互作用和结合能以及原子接触能(ACE)。2.5. 对接复合物通过部署MDWeb服务器,对所有氨基酸在100 ps时间范围内的RMSD值和原子涨落进行了分子动力学研究。采用MDWeb服务器对粗粒度MD布朗动力学(C-alpha)进行了分析,阳离子→时间:100 ps,输出频率(步进)10,力常数(千卡/摩尔) 40,α碳原子之间的距离(π) 3.8为 这两个相互作用的表位,并且它是基于使用Amber-99 sb * 力场的具有溶剂化的GROMACSMD设置[17]。2.6. 毒性、Ramachandran图和种群覆盖率分析ToX inPred服务器[16]用于确定ToX icityORF 7a蛋白0.80非-A. Joshi等人表2医学信息学解锁19(2020)1003383��基于NETMHC 4.0服务器和VaxiJen 2.0评分(1.0)的可能抗原表位和MHC I等位基因相互作用,用于抗原性预测。(* -符号用于表示考虑中的任何HLA等位基因无相互作用)。NCBI-GenBank ID MHC I等位基因POS核心肽1-LOG 50 K亲和力(nM)Vaxijen评分抗原性QHD43417.1 HLA-A*68:01 7 FTIGTVTLK 0.853 4.9 2.0317抗原HLA-A*31:01 125 RLWLCWKCR 0.74 16.59 1.1604抗原QHD43418.1- -无相互作用QHD43421.1 HLA-A*11:01 109 ITLCFTLKR 0.71 22.97 2.0208抗原HLA-A*68:01 109 ITLCFTLKR 0.695 27.24 2.0208抗原HLA-A*23:01 107 VFITLCFTL 0.621 60.42 1.2490抗原QHD 43423.2表3基于NETMHC II PRED 3.2服务器和VaxiJen 2.0评分(1.0)的可能抗原表位和MHC II等位基因相互作用,用于抗原性预测。(* -符号用于表示考虑中的任何HLA等位基因无相互作用NCBI-GenBank ID MHC II等位基因POS核心肽1-LOG 50 K亲和力(nM)Vaxijen评分抗原性QHD43417.1-QHD43421.1 HLA-DRB 1 *01:01 74 VYQLRARSV 0.484 267.05 1.3108抗原HLA-DRB 1 *07:01 74 VYQLRARSV 0.342 1235.08 1.3108抗原QHD 43423.2图二、 基于其与MHC I类和II类HLA等位基因的相互作用以及其抗原性,用于对接的所选肽的图示。表位评分用于选择非毒性表位;此外,通过使用MolProbity 4.2服务器[6]部署Ramachandran图分析,以分析有利区域中残基的定量存在使用免疫表位数据库(IED)的群体覆盖率资源网络服务器,基于其与筛选出的表位相互作用的MHC II和MHC I等位基因的群体覆盖率,表4具有PDB ID的MHC HLA-等位基因各自晶体结构/模型的列表。限制数据库[5]。MHCPred网络服务器有效地用于定量预测与MHC II和MHC I的HLA等位基因相互作用的分选表位[15]。此后,使用EXPASy服务器的ProtParam工具[42]基于不稳定指数和半衰期筛选最终稳定表位3. 结果3.1. T细胞表位预测和VaxiJen评分基于变应原性评分(通过部署AllergenFP 1.0)选择的非变应原蛋白质(表1)NetMHCII PAN 3.2和NETMHC 4.0服务器新增用于确定1-log 50k值和亲和力值的功能,以选择具有相应HLA等位基因的最佳可能表位对。在表2和表3中,显示了MHC I类HLA和HLA配体的结果。分别表示MHC II类HLA等位基因配对表位及其VaxiJen评分,以获得推定表位。结果在图2中不言自明。选定的图形表示等位基因名称模板结构(PDB-ID)晶体结构/型号HLA-A*11:012HN7晶体结构HLA-A*23:013I6L晶体结构HLA-A*31:013RL1晶体结构HLA-A*68:016PBH晶体结构HLA-DRB1*01:014AH2晶体结构HLA-DRB1*04:015LAX晶体结构HLA-DRB1*07:016BIJ晶体结构A. Joshi等人医学信息学解锁19(2020)1003384表5基于DINC服务器的对接复合物的结合能、Ace值和推定表位的PatchDock分析。表位HLA等位基因结合评分(kcal/mol)补丁dock评分ACE选择FTIGTVTLK HLA-A*68:01-8.80 8066 178.91已选择RLWLCWKCR HLA-A*31:01-4.80 8916 117.53拒绝GTITVEELK HLA-A*11:01-3.80 8040 78.78拒绝ITLCFTLKR HLA-A*11:01-3.70 8206-25.88已选择ITLCFTLKR HLA-A*68:01-7.60 8136 184.55已选VFITLCFTL HLA-A*23:01-4.40 7706-134.91拒绝WLLWPVTLA HLADRB 1 *04:01-8.60 9432-150.96拒绝VYQLRARSV HLADRB 1 *01:01-6.20 6874-168.74已选择VYQLRARSV HLADRB 1 *07:01-6.20 6842 262.74已选择图三. FTIGTVTLK表位与MHC I-HLA等位基因的HLA-A *68:01的抗原结合口袋相互作用。此处,由于存在部分带电的正原子和负原子,表位中第2、5和7位的苏氨酸优选产生氢键,并且第4位谷氨酸也是如此。氨基酸和赖氨酸在第8位侧链可以形成盐桥,而其他氨基酸导致范德华相互作用。见图4。ITLCFTLKR表位与HLA-A *68:01的抗原结合口袋的相互作用,MHC I-HLA等位基因。这里,由于存在部分带电的正原子和负原子,表位中第2和第6位的苏氨酸以及第4位的半胱氨酸优选产生氢键,而其他氨基酸导致范德华相互作用。用于对接的肽基于它们与MHC I类和II类HLA等位基因的相互作用以及它们的抗原性。3.2. 表位和MHC HLA等位基因的结构发现通过使用PEP-FOLD-3.5网络服务器获得表位结构;从RCSB-PDB数据库检索HLA等位基因的结构。在表4中,提供了参考PDB-Id的晶体结构/模型结构细节。3.3. 分子对接分析发现FTIGTVTLK、ITLCFTLKR表位与图五. VYQLRARSV表位与MHCII-HLA等位基因的HLA-DRB 1 *07:01的抗原结合口袋相互作用。这里,由于存在部分带电的正原子和负原子,表位中第2位的酪氨酸、第3位的谷氨酰胺和第8位的丝氨酸优选产生氢键,并且第5和第7精氨酸残基侧链可以形成盐桥,而其它氨基酸导致范德华相互作用。MHC I类HLA等位基因和VYQLRARSV表位与MHC II类HLA等位基因相互作用,具有完美结合评分和ACE值,如表5所示。ORF-7A蛋白的ITLCFTLKR表位与MHC I类分子的2个HLA等位基因(HLA-A*11:01,HLA-A*68:01)结合,ORF-3a蛋白的FTIGTVTLK表位与MHC I类分子的1个HLA等位基因(HLA-A*68:01)结合ORF- 7a蛋白的VYQLRARSV表位与MHC II类结构域的2个HLA等位基因(HLA-DRB 1*01:01,HLA-DRB 1 *07:01)明显相互作用图在图3、4和5中,描绘了所选的三个T细胞表位与相应的I类和II类MHC HLA等位基因之间经由氢键形成和范德华相互作用的相互作用。对接结果为阳性后,对这些表位进行分子动力学模拟和生化参数评估。图6表示与HLA-等位基因相互作用的表位的结合评分的曲线图。3.4. 分子动力学与模拟分析获得与HLA-等位基因结构相互作用的表位的RMSD值和每个氨基酸残基的原子波动;该分析允许完美的配对选择和验证。此外,只有两个表位对,即,ITLCFTLKR和VYQLRARSV被鉴定为可能的T细胞表位和推定的疫苗标本。 图图7显示了ITLCFTLKR-HLA-A *68:01复合物的RMSD图和每个残基的原子波动,VYQLRARSV-HLA-DRB 1 *07:01复合物的RMSD图和每个残基的原子波动。两个结果均为阳性,因为最佳相互作用,蛋白质-配体对接复合物必须具有0至1.0 μ g的RMSD值作为优选范围[13]。3.5. 毒性分析、Ramachandran图分析和种群覆盖率结果XinPred 4.0服务器结果(见表6)代表从生物化学角度来看非特异性的Ramachandran图分析,图8A和B表明,大多数残基允许在有利的区域中;这使靶向T细胞表位的结构构象更加可信。MHCP red结果(表7)表明,当将该数据用于群体覆盖率分析时,对相应表位的MHC I和MHC II等位基因的IC50IEDB群体覆盖率分析表明ITLCFTLKR和VYQLRARSV表位表现出合适的群体覆盖率,如图9A和B的图示所示。这只允许两个可能的表位用于疫苗制作的最终选择在表8中,ProtParam分析进一步揭示了所考虑的表位的稳定性,并且筛选出一个表位ITLCFTLKR的最终揭示。这种特定的表位表现出不稳定指数为A. Joshi等人医学信息学解锁19(2020)1003385图六、 所选表位和HLA-等位基因对的结合能图。见图7。A. ITLCFTLKR-HLA-A *68:01复合物的RMSD图,通过分子动力学分析得到的每个氨基酸残基,B。表位ITLCFTLKR-HLA-A *68:01对接复合物的每个氨基酸残基的B因子(原子波动)值,C. VYQLRARSV-HLA-DRB 1 *07:01的RMSD图,通过分子动力学分析,D.表位VYQLRARSV-HLA-DRB 1 *07:01对接复合物的每个氨基酸残基的B因子(原子波动)值35.68,总平均亲水性(GRAVY)计算值为0.844,该肽的估计半衰期确定为哺乳动物网织红细胞的20小时。4. 讨论在这项研究中,SARS-COV-2病毒蛋白通过使用计算机模拟方法进行了分析,并且可以进一步用于疫苗试验,就像早期在类似的SARS-COV研究中取得的成功一样,后来在多克隆抗体的开发[27]。通过成功对接和分子动力学模拟,获得了ITLCFTLKR和VYQLRARSV两个表位,并对这两个表位进行了群体覆盖率和选择性分析。类似地,在另一项研究中,对于MERS-COV,核衣壳肽用于T细胞表位预测,并且发现是成功的[36]。IEDB和NCBI-GenBank数据库被充分部署以分析序列同源性,在根据相关研究鉴定病毒蛋白的情况下预测COV-2的靶标[14],作为ViPR(病毒病原体数据库A. Joshi等人医学信息学解锁19(2020)1003386表6可能抗原的ToX毒素分析资源)也主要依赖于IEDB和GenBank [30]。本研究中我们分析了SARS-COV-2中的五种不同蛋白(由于它们在NCBI-GenBank数据库中的可用性以及在SARS-COV-2中结构作用的重要性[14]),并最终揭示了可用于湿实验室考虑和节省时间的T细胞表位。在最近的一项研究中,基于计算机模拟方法发现了SARS-COV-2的不同表位,并仅集中在表面糖蛋白[3],但在我们的研究中存在许多差异,因为我们分析了来自SARS-COV-2的不同蛋白质组,以分选对MHC I以及MHC II分化的HLA等位基因特异性的短长度T细胞表位。据 报 道 , SARS-CoV 的 HLA-B*4601 、 HLA-B*0703 、 HLA-DRB1*1202被激活[26] ,与不同的MHC I 和II 等位基因形式即HLA-A*11:01、HLA-A*68:01、HLA-DRB 1 *01:01相互和HLA-DRB 1 *07:01。CD4+和CD8+记忆T细胞。基于先前的文献,预计它可以持续四年的情况下,SARS-CoV恢复的个人,显示T细胞增殖,DTH反应和IFN-γ的产生[12]。我们相信我们的屏幕可以更加有效和有用。初级分子对接揭示了三个表位,但当我们进行分子动态模拟时,它揭示了两个表位的最佳相互作用,即,ITLCFTLKR和VYQLRARSV,在MDWeb的帮助下进行了可接受的稳定性分析,并通过使用最佳可用工具和易于应用的方法进行了识别。 最近的一 研究 是发现 到 被 集中 对 显影单克隆见图8。A. 99.8%的ITLCFTLKR表位残基在Ramachandran Plot分析的允许和有利区域内。B. 99.8%的VYQL-RARSV抗原表位残基在Ramachandran Plot分析的允许和有利区域内表7MHCP红色结果描述了HLA等位基因的IC50值和预测置信度HLA等位基因氨基酸基团预测值-logIC50(M)预测IC50值(nM)预测置信度(最大值1/4)HLA-A*68:01FTIGTVTLK7.11676.561.00HLA-A*11:01ITLCFTLKR7.02893.761.00HLA-A*68:01ITLCFTLKR6.282522.400.78HLA-DRB1*01:01VYQLRARSV7.62423.770.89HLA-DRB1*07:01VYQLRARSV6.734184.500.89肽/可能抗原SVM评分亲水性分子量致xicityFTIGTVTLK-1.36-1.23979.32无毒GTITVEELK-0.980.34989.27无毒ITLCFTLKR-1.32-0.411094.51无毒VFITLCFTL-1.21-1.521056.46无毒WLLWPVTLA-1.18-1.621098.49无毒VYQLRARSV-1.07-0.121091.40非A. Joshi等人医学信息学解锁19(2020)1003387见图9。A. ITLCFTLKR表位的群体保护性分析的图示。B. VYQLRARSV表位的群体保守性分析的图示。表8选择的表位的ProtParam分析。选定表位GRAVY评分不稳定指数(适应症)估计半衰期(哺乳动物网织红细胞)理论pI脂肪族指数ITLCFTLKR0.84435.68(稳定)20小时9.51130.00VYQLRARSV-0.06770.73(不稳定)100小时10.83118.89针对SARS-COV-2的刺突蛋白的抗体如CR-3022也表现出与人呼吸道上皮的ACE(血管紧张素转化酶)酶的相互作用,并且需要几个结合结构域的复杂中和机制[35],而在我们的研究中,推定的T细胞表位可以直接与MHC等位基因组相互作用,这可以用于开发针对SARS-COV-2的免疫ProtParam [42]分析进一步揭示了所考虑的表位的稳定性,并且最终揭示了一个表位ITLCFTLKR是筛选出来的。该特定表位显示不稳定指数为35.68,总平均疏水性(GRAVY)计算为0.844,并且该肽的估计半衰期对于哺乳动物网织红细胞测定为20小时。观察到靶向表位的满意人群覆盖率- HLA等位基因复合体在世界范围内,南亚和印度的水平。 表位结构的生化完整性通过部署Ramachandran图分析进一步证明。 两个表位均为非特异性表位,A. Joshi等人医学信息学解锁19(2020)1003388无致敏性,具有良好的抗原性。在一项类似的COVID-19疫苗靶点初步分析研究中[1],研究人员试图使用SARS-COV的刺突蛋白和核衣壳蛋白序列(与SARS-COV-2蛋白的某些现存序列同源)来确定疫苗预测的多个不同表位,但在我们的研究中,在5个蛋白中,发现SARS-COV-2特异性的ORF-3a和ORF-7a是推定的T细胞表位决定簇,可以产生有用的信息;这些蛋白质对病毒复制也很重要[41]。这两个生化参数,以及先进的HMM和人工神经网络的算法在选定的免疫信息学工具,是非常有用的,提出了一个清晰的图片预测抗原表位的制作疫苗抗SARS-COV-2。可视为未来范围的唯一限制是,这些易于合成的肽应通过体外研究进行检测,以进行更实际的验证。5. 结论选择ITLCFTLKR表位用于制作和设计针对SARS-COV-2的疫苗。该表位具有良好的抗原性,与MHC HLA-等位基因具有活性结合,并对不同的地理区域具有最大的群体覆盖率。经湿实验室验证,该肽可进一步用于SARS-COV-2疫苗的设计。这种新颖的方法还可以帮助生命科学研究小组减少时间,金钱支出以及物理命中试验工作。伦理批准我确认作者没有对人类或动物进行任何实验。竞合利益本人确认,作者在此声明他们没有利益冲突。确认我们感谢Lovely专业大学计算实验室提供的支持。附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https : //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2020.100338。引用[1] 吴晓波,王晓波,王晓波.基于SARS-CoV免疫学研究初步确定2019-nCoV的潜在疫苗靶点。病毒2020;12(3):254。https://doi.org/10.3390/v12030254网站。[2] AntunesDA,MollM,Devaurs D,JacksonKR,Li zeG,KavrakiLE. 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