GROMACS：化学中最广泛使用的分子动力学软件代码

可在www.sciencedirect.com上在线获取ScienceDirectSoftwareX 1原始软件出版物www.elsevier.com/locate/softxGROMACS：通过从笔记本电脑到超级计算机的多级并行进行高性能分子模拟马克·詹姆斯·阿布拉哈m a，马克·詹姆斯·阿布拉哈，泰姆·穆尔托尔ad，罗兰·舒尔zb，c，斯齐尔a'rdPa' lla，杰里米·C。Smithb， cBerk Hessa，Erik Lindahla，da理论生物物理学，生命科学实验室，KTH皇家理工学院，17121索尔纳，瑞典 b橡树岭国家实验室，1贝瑟尔谷路，橡树岭，TN 37831，美国c田纳西大学生物化学和细胞与分子生物学系，M407 Walters Life Sciences，1414 Cumberland Avenue，Knoxville，TN 37996，United Statesd生物膜研究中心，斯德哥尔摩大学生物化学生物物理系，SE-10691，瑞典接收日期：2015年2月23日;接收日期：2015年6月15日;接受日期：2015年6月25日摘要GROMACS是化学中使用最广泛的开源和免费软件代码之一，主要用于生物分子的动态模拟。它提供了一套丰富的计算类型、准备和分析工具。支持自由能计算的几种先进技术在版本5中，它通过几个新的和增强的并行化算法达到了新的性能高度。这些工作在各个层面上进行;内核内的SIMD寄存器、多线程、异构CPU-GPU加速、最先进的3D域分解以及通过内置副本交换和独立的Copernicus框架实现的集合级并行化。支持最新的一流压缩轨迹存储格式布拉奇 2015作者由Elsevier B.V.发布。这是CC BY许可下的开放获取文章（http：//creativecommons. org/licenses/在/4。0/）。关键词：分子动力学; GPU; SIMD;自由能代码元数据当前代码版本5.0.5用于此代码版本的代码/存储库的永久链接https://github.com/ElsevierSoftwareX/SOFTX-D-15-00003法律代码许可证LGPLv2.1使用git的代码版本控制系统使用C、C++、CUDA、MPI、OpenMP、CMake的软件代码语言、工具和服务编译要求依赖性ANSI C89和C++98; Unix，Linux，MacOS，Windows开发人员文档http://www.gromacs.org/Developer Zone用户和开发人员支持http://www.gromacs.org/Support错误跟踪器http://redmine.gromacs.org1. 动机和意义分子动力学（MD）通过提供实验中无法获得的空间和时间分辨率，极大地扩展了化学和其他几个领域的范围模拟*通讯作者。电子邮件地址：mjab@kth.se（M.J. Abraham）。由于更好的力场，它们变得更加精确，它们可以轻松地在μs尺度上对分子运动进行采样，而系综技术使研究毫秒尺度的过程（如蛋白质折叠）成为可能。一个典型的MD用户选择一个ini-描述原子相互作用和模型物理，运行模拟，并从轨迹进行观察。这种模拟评估了数百万http://dx.doi.org/10.1016/j.softx.2015.06.0012352-7110/ 2015作者。由爱思唯尔公司出版 这是CC BY许可下的开放获取文章（http：//creativecommons. org/licenses/by/4. 0/）。20M.J. Abraham等人/SoftwareX 1粒子的相互作用在数十亿个时间步长内进行，这可能需要大量的计算硬件和时间-结果的科学质量通常与采样量成正比巨大的应用潜力导致许多软件包实现了MD，包括GROMACS [1] ， AMBER [2] ， NAMD [3] ， CHARMM[4]，[15]吴彦祖，吴彦祖。这些软件包使先进的计算技术商品化是今天MD被广泛采用的一个重要原因。除了每年成千上万的出版物使用GRO- MACS之外，自由软件最令人兴奋的部分之一是其他人如何以意想不到的方 式 使 用 。 GROMACS 长 期 以 来 一 直 部 署 在Folding@Home分布式计算项目中[7]，并且经常使用[8]与《易经》的关系。粗粒度力场（如MARTINI [9]）使用GROMACS基础结构来实现中尺度物理模型，这些模型可以访问其他不可能的时间和距离尺度。拓扑文件输入和相关热化学结果的数据库已经开始出现[10，11]，并且几个在线服务可以为GROMACS模拟提供坐标，参数和拓扑[12，13]。扩展和重用部分或全部GRO- MACS代码是明确鼓励的。免费许可证允许商业使用。当在超级计算机上使用大量处理器时，许多实现（包括我们的实现）都提供了高性能，但GROMACS开发的一个关键焦点是经济科学的基本假设，即资源稀缺：无论有多少内核可用，最小化资源使用量都可以运行更多的模拟，例如通过集合方法。GROMACS的目标是在任何硬件上提供尽可能高的绝对性能和效率，以便最大可实现的吞吐量和真实世界的吞吐量都很高，以充分利用稀缺资源。该软件包在Top500超级计算机列表中的每一个架构上都能快速运行，在嵌入式系统和日常笔记本电脑上也是如此。与许多其他计算挑战相比，MD中的应用通常具有内在固定的问题大小。当研究一个有30，000个原子的蛋白质系统时，包含1000万个原子的病毒会更好地扩展是不相关的。因此，弱缩放性能通常不是主要问题。然而，通过优化或改进强缩放来减少单位模拟的计算机时间量是至关重要的。这提高了“解决问题的时间”，也提高了效率，效率是以每消耗的硬件或功率量执行的科学来衡量的。虽然一些应用需要长的单个轨迹，但也有许多科学问题可以通过使用多个轨迹来回答，并且对于这些问题，通过并行执行独立的模拟，整体效率将更高。MD的强大扩展是一个非常困难的软件工程挑战，需要将数十万个内核的计算、协调和通信阶段同步到100 µs。硬件的进步是惊人的，但重新设计软件以使用新功能是非常具有挑战性的，甚至迫使我们重新考虑一些最基本的MD概念，包括用于跟踪空间相互作用的邻居列表。本文将简要介绍GRO-MACS的历史特性，然后报告最近对GROMACS的改进4.6和5.源代码以及大量的入门、教程、安装、使用、参考和开发人员文档可从http://www.gromacs.org获得。2. 仿真能力与蛙跳Verlet，速度Verlet，布朗和随机动力学的模拟支持，以及计算，做能量最小化，正常模式分析和模拟退火。有几种技术可用于调节温度和/或压力。SHAKE [14]和P-LINCS [15，16]都可用于强制执行完整约束，后者可以与虚拟相互作用部位[17]结合，以消除足够快的自由度，从而允许5 fs时间步长。可以使用所有广泛使用的分子 力 学 力 场 ， 并 验 证 和 包 括 AMBER ， CHARMM ，GROMOS和OPLS的15种口味还有几个社区支持的力场。通过用户表支持非标准函数表单。模拟可以采用几种几何重构，约束，使用显式或隐式溶剂，并且可以是原子- 粗糙的或粗粒的。mdrun可以运行多个模拟作为同一个可执行文件的 一 部 分 ， 这 允 许 通 用 化 的 en-demand 方 法 [18] ， 如replica-exchange [19，20]。非平衡方法，如拉和伞采样，以及非常强大的炼金术自由能转换，和基本动力学[21]。许多流行的模拟文件格式可以读取本机，或通过VMD插件[22].3. 软件描述GROMACS已经发展成为一个拥有近200万行代码的大型软件项目。对于历史发展和引擎中包含的许多算法的详细描述，我们请感兴趣的读者参考以前发表的论文[1，23对于开发人员来说，最重要的变化之一是GROMACS 5是第一个迁移到C++的版本。虽然代码的许多部分仍然使用C语言，并且完成转换需要几年时间，但这导致了代码模块化，内存和错误处理的改进，并使Doxygen开发人员文档和单元测试更好。GROMACS 5在一个精心设计的多层次平行结构中工作lelism（图1），它将计算工作分布在模拟集合、模拟中的多个程序路径和域、每个域上的多个内核上，利用这些内核之间的并行性该设计能够在典型硬件上运行典型PME仿真时，然而，如果硬件太不平衡，设计效果就不太好;GROMACS 5的性能通常很好，CPU和加速器的支出相当，CPU插槽和加速器一样多。M.J. Abraham等人/SoftwareX 121×× ×Fig. 1. GROMACS中的多级并行。SIMD寄存器用于并行化集群交互内核或每个核心中的绑定交互，而OpenMP多线程用于空间域内部的并行化，而非绑定交互则由GPU或其他加速器处理。MPI与负载平衡是用来分解一个单一的模拟到多个域中的集群节点，集成方法是用来与松散耦合的模拟并行化高性能要求软件明确地针对每个级别。我们期望集合级并行在MD算法开发中发挥越来越重要的作用。虽然代码可以缩小到每个核心几十个原子（当只使用CPU时），但可实现的并行度总是有实际限制。一个典型的15万个原子的系统，每一个MD步骤大约有3000万个粒子之间的相互作用，这将不会扩展到一个百万核的系统，因为通信和簿记成本将占主导地位。哥白尼系综框架是与GROMACS 5，以满足这一需求，并扩展到成千上万的模拟[29]。它目前支持自由能计算、马尔可夫状态建模和使用群的字符串方法[30]（http://copernicus.gromacs.org）。在模拟中，使用并行计算机需要将问题分解为独立的工作单元。在GRO- MACS中，“这种数据并行化将每个域映射到MPI等级，每个域实际上可以访问各种硬件。在内部，所有系统都用三斜晶胞描述，这使得复杂的几何形状，如菱形十二面体，截顶八面体或六边形盒在代码的所有部分中得到支持。与矩形盒中溶质周围相同的水厚度相比，这可以提高性能高达40%（图2）。域之间的动态负载平衡在三斜几何中的所有三个维度上执行;这对于高性能至关重要图2显示了与水相比，由于蛋白质中的扭转和角度导致的较大计算负荷如何导致左上部分的域大小的显著差异。远程静电由粒子网格埃瓦尔德（PME）方法[33]处理，方法是使用专用MPI秩进行晶格求和，并使用二维铅笔分解[1]进行所需的3D-FFT。从历史上看，GROMACS利用MPI进行跨节点的域级并行分解，后来也是CPU内核，并提供手动调优的汇编内核来访问SIMD（单指令，多数据）单元。然而，前者的运行时间开销和后者的开发时间成本是不可持续的，并且还需要将加速器（如GPU）纳入并行化策略。GROMACS4.6引入了一个原生异构并行化设置，图二. 左：蛋白质溶菌酶（24，119个原子）在一个紧凑的单位细胞表示对应于一个菱形十二面体与接近球形。右：在内部，这表示为三斜晶胞和72个MPI秩上的负载平衡交错6 4 3区域分解网格。PME晶格和在6 × 4MPI秩的均匀网格上计算（未示出）。CPU和GPU。 有两个重要的原因仍然包括CPU：首先，高级域分解和负载平衡将很难在GPU上有效实现（这将损害扩展性）。其次，我们认为这是一个巨大的优势，所有算法都可以在所有模拟中使用，即使是尚未移植到GPU的深奥或新算法，并且异构加速可以完全隐藏用户的硬件。只有一个二进制文件，默认情况下，它将相当有效地使用所有可用的硬件，并有许多运行时选项可用于优化性能。为了实现这一点，基于具有自动缓冲的Verlet列表，实现了一种用于评估短程非键合相互作用的新算法[34]。这重塑了传统的Verlet算法以适应现代计算机硬件，这允许在基于SIMT（同时多线程）的GPU上高效地卸载短程工作，以及高效的基于SIMD的CPU实现。这很有效，因为在两种硬件上，数据局部性和重用的基本要求是相似的。这是一个重要的架构进步，因为相同的代码库和算法可以用于所有硬件。关键的创新是将Verlet算法的标准公式转换为使用粒子-粒子对列表的相邻粒子相互作用的小集群列表，并在编译时选择这些集群的大小进行匹配SIMT或SIMD目标硬件的特性。这意味着编译器不需要识别22M.J. Abraham等人/SoftwareX 1×××图三. 左：经典的Verlet实现处理中心红色i粒子的相互作用半径（红色）内的所有j粒子，并添加缓冲区，也称为“皮肤”（红色虚线）。缓冲区外的粒子（未填充）将被忽略。右图：M N方案构建了N个粒子（蓝色）的集群列表，其中每个集群中至少有一个粒子在中心红色集群中任何粒子的缓冲相互作用半径内该包络具有不规则形状（红色虚线），并且具有来自簇中的那些粒子的隐式附加缓冲区（未填充的蓝色圆圈），其中只有一些粒子在标称缓冲区范围内。实际的相互作用基于粒子距离（红色圆圈，仅显示一个）。(For对本图图例中所指颜色的解释，读者可参考本文的网络版。）矢量化的机会;它是算法及其实现的内在因素。此外，集群大小是容易调整的参数，允许以相对较低的努力瞄准新硬件。图3显示了Verlet方案如何将基于粒子的对列表的想法重新转换为交互集群的列表图4示出了在不同SIMD宽度的处理器或GPU上执行的内核中的数据流。与旧的“组”方案不同，不需要为常见分子（如水）优化的特殊内核。搜索可以调度将仅在给定的原子中的前半部分上评估范德华相互作用集群;这在只有一些原子具有这种相互作用的域上运行得更快，其中包括当前使用的大多数水模型。自然地，如果整个集群不具有范德华或库仑相互作用，则它们的相互作用由完全跳过相应计算的内核来评估。在短程MD核中，分支是不可避免的，因为模型物理只允许在一定距离内的相互作用。当使用选择或分支指令时，实现这样的代码是最这对于MD中使用的其他类型的交互排除也很有用。编译器中SIMD内部函数的成熟使得可以以新的更高级别的方式实现，该方式保留了先前原始手动调谐组件的性能。为了实现这一点，我们已经实现了一个SIMD抽象模块，允许我们开发CPU非绑定内核的方式是几乎不可知的SIMD宽度和功能集的硬件上，他们将运行。特别是，我们设计了一个广泛的新的单精度和双精度的内部SIMD数学库，完全避免了表查找和整数指令（不适用于所有SIMD指令集）。这意味着移植到新的CPU架构是一项简单的工作，即使用适合新CPU的内部函数实现SIMD模块的接口，并且旧的非绑定内核可以正确使用它们。此外，GROMACS中的其他几个模块现在使用相同的SIMD层，并获得相同的性能可移植性优势。重要的是，这将非绑定内核的总大小减少到只有几百行C，同时支持更多的SIMD指令集。GROMACS的性能现在对编译器的质量更加敏感，这反映了广泛的见图4。在具有不同SIMD宽度的处理器上的经典1 1邻居列表和4 4非绑定集群算法设置的图示。所有数字都是粒子对列表中的粒子索引，黑点是交互作用计算，灰色箭头表示载荷。SIMD寄存器的内容用于i粒子和j粒子（参见图3）分别以红色和蓝色示出黑色虚线表示计算单元，黑色虚线箭头表示它们的执行顺序4× 4设置计算每个内存操作的4倍多的交互与1× 1设置不同，4× 4设置不需要在寄存器中进行数据混洗M.J. Abraham等人/SoftwareX 123两 者 的 改 善 CPU 中 新 型 SIMD 支 持 的 激 增 意 味 着GROMACS用户需要更加小心地使用与硬件功能相特别是对于SIMD和GPU加速，GROMACS广泛使用强度降低算法来允许使用单精度，包括维里计算的单和实现[35]。 一 些 分 子模 拟 软 件 包 总 是 以 双精 度 计 算 ; 这 在GROMACS中可用于需要它的少数几种模拟，但默认情况下，使用混合精度模式，其中一些关键的简化以双精度执行。其他高性能实现[2]在更大程度上使用混合精度。用于加速的卸载模型产生了在相同的邻居搜索中处理相 同 空 间 区 域 中 的 大 原 子 组 的 需 要 。 这 与 以 前 的GROMACS模型相冲突，该模型将每个CPU核心映射到MPI等级，从而在空间上接近原子的单独域。通常情况下，CPU的核心数量远远超过加速器，在加速器上为每个域调度单独工作的效率很低，并且现有的域最小大小限制也存在问题。为了缓解这一问题，GROMACS中添加了基于OpenMP的多线程支持，以允许多个CPU内核在单个原子域上工作。这允许域更大，从而大大提高整体效率由此产生的OpenMP并行性在仅CPU硬件上运行时也很有用，这扩展了混合MPI/OpenMP的强扩展限制，但增加了用户的复杂性。通常用于分子模拟的PME算法能够以适度的效率在短程和长程分量之间转移工作量，同时保持模型物理的质量这允许GROMACS 5自动平衡工作负载以获得最佳性能。这对于GROMACS 5中实现的卸载模型特别有用，因为通常在很少资源处于空闲状态时获得最佳吞吐量。此外，当使用多个节点进行单个仿真时，PME计算的远程组件这在一定程度上促使我们选择卸载哪些工作;在跨多个节点的模拟中，在当前一代加速器上进行PME工作将增加跨网络和从主机到设备的数据传输的延迟，这将消除任何性能增益。GROMACS中当前加速器卸载实现的一个主要弱点是，一旦力被计算并传送回CPU，加速器就空闲。用于整合力以更新位置的典型方案通常需要对自由度（诸如键长）实施完整约束，并且这样的实现通常以迭代或列间通信为特征，这不适合加速器使用的卸载模型克服这些限制是未来改进的关键目标4. 软件功能GROMACS是基于LGPLv2.1发布的自由软件，它甚至允许链接到商业应用程序。它只需要符合标准的C99和C++98编译器，以及CMake 2.8.8版本。为了方便起见，各种外部库被捆绑在一起，或者可以被检测到（例如，MKL）或甚至由CMake自动下载（例如FFTW）。可移植性通过使用Jenkins进行广泛的自动化持续集成测试来保证，该测试部署在Windows、MacOS和Linux上，使用多个版本的编译器，包括来自Intel、GNU、Microsoft、LLVM和IBM的编译器。GROMACS支持具有计算能力的NVIDIA GPU架构2.0新的SIMD模块为总共13种不同的架构提供了原生支持，包括所有x86版本（从SSE 2到Xeon Phi，AVX 2和尚未发布的AVX-512F/ER），PowerPCA2（ BlueGene/Q ） ， Sparc VIIIfx （ K 计 算 机 ） ， ARMNeon，IBM VMX（Power 7）和VSX（Power8）。最新版本甚至可以在支持Google Native Client的浏览器中运行GROMACS开发过程中的每一次提交都要经过强制性的代码审查和自动回归测试、单元测试和静态代码分析，然后才能添加到公共git存储库（可通过git clonegit：git.gromacs.org/gromacs.git）。虽然发布的代码是在更大的体系结构集上测试的，但这使得即使是快速移动的开发分支也具有独特的稳定性。4.1. 并行分析框架引入了一个用于开发GROMACS分析工具的新C++框架该框架还为基于网格的邻域搜索和直方图等常见数据处理任务提供了可重用组件。一些用于计算基本几何属性（距离和角度）以及表面积计算的工具已转换为新框架，但仍有许多工作要实现新方案的全部好处。未来的开发还旨在支持并行分析单个轨迹帧和Python绑定。4.2. 新的模拟功能正如PME消除了静电的截止伪影虽然色散校正可以缓解一些问题，但根本问题是复杂系统（如膜）既不是均匀的，也不是各向同性的。GROMACS 5包括一个新的，非常 精 确 的 Lennard-Jones PME 实 现 [36] ， 其 实 现 仅 比GROMACS中的短截止值贵10%-20%，并且据我们所知，比任何其他替代方案都快一个数量级。它适用于几何和24M.J. Abraham等人/SoftwareX 1×图五. GROMACS性能的剖析。左：参考设置（A）将大部分的墙时间用于短距离力评估，但随着SIMD（B）、OpenMP（C，D）和GPU（E，F）加速的启用，即使在工作站上，这一时间也会大幅下降。使用GPU（E，F），CPU计算相对少量的绑定交互。在使用GPU时依赖多线程（F）比使用域分解（E）的SPMD并行化更有效，即使在缓存密集型代码（如PME）中使用多线程具有挑战性。右图：GROMACS 5.0的绝对性能比早期版本有了很大的提高，并且使用加速器时提高了一个数量级以上。更精确的膜模拟，自由能，和改进的力场参数化。其他新功能包括安德森式恒温器，多尺度模型的自适应分辨率采样方案[37]，汉密尔顿副本交换，模拟回火和扩展系综方法[38]，非平衡拉动模块的组旋转[39]，新的计算电生理学模块[40]，可以将分子从膜的一侧交换到另一侧，并支持交互式分子动力学[41]协议以查看和操纵正在进行的模拟。现在使用高质量的粗粒度模拟引入了新的键合相互作用[43]。增加了平底位置限制，以避免不必要地扰动模型。GROMACS 5还带有一个新的高度灵活和高效的压缩文件格式-TNG [44]。这通过进一步利用领域知识和多帧压缩改进了以前同类最佳的XTC轨迹压缩，它增加了通用模拟数据容器，数字签名等功能，并提供了工具开发人员可以链接的库5. 性能缩放GROMACS在使用大型系统时可以扩展到世界上最大的机器，网站上提供了详细的基准测试。对于这项工作，我们希望用最近研究中使用的更具挑战性的异质基准来说明效率：首先是嵌入在六角盒中的联合原子脂质双层中的非常小的电压传感器（VSD）（45，700个原子）[45]，其 次是 嵌 入 在较 大 联合 原 子 双层 中 的完 整 离 子通 道（GluCl）（142，000个原子）[46]。所有模拟均使用PME和初始截止值，1.0 nm.所有键都用LINCS [16] al-tax m约束，VSD使用构建的见图6。在142，000个原子的GluCl离子通道上的绝对缩放性能，2.5 fs时间步长，无虚拟站点，具有PME和初始截止值1.0 nm，运行在Beskow（每个节点32个Haswell CPU内核，Cray XC 40）和Piz Daint（每个节点8个Sandy Bridge CPU内核+ Tesla K20 X，Cray XC30）上。每一步都将时间步长扩展到5 fs。使用了一个随机的速度重新调整恒温器[47]。图5显示了在VSD系统中，当添加SIMD和GPU时，用于力评估的CPU周期案例对于GPU，只有一小部分用于结合力; CPU主要评估PME网格部分。绝对性能随着加速而提高（解释了约束和PME的较大部分），如右侧面板所示，该面板显示了在单插槽8核Core-i7 5960X台式机上的不同GROMACS版本中的并行化优势，带有一个NVIDIA GTX980 GPU。借助SIMD、GPU和OpenMP加速，桌面可实现接近200 ns/天的VSD速度。图6示出了仅CPU和配备GPU的Cray集群上的较大GluCl系统的绝对性能。尽管XC40上支持AVX2的CPU速度更快，但与K20x GPU配对的旧XC30节点轻松击败了它使用类似的CPU和K40 GPU，我们预计加速集群的性能约为仅CPU集群的3倍。M.J. Abraham等人/SoftwareX 1256. 结论最近为最大限度地提高单核和单节点性能所做的努力在各个层面都显示出了好处，这使得相对可扩展性也得到了大幅改善，这更加令人印象深刻。上面描述的增强功能提高了所有类型和数量的硬件上的用户吞吐量，但它们主要集中在成熟的技术上。还有许多其他的方法可以用于GRO- MACS的未来性能改进。特别是，一个实现，表达了细粒度的任务，可以抢占高优先级的工作时，自动平衡之间，否则空闲的执行器似乎非常有吸引力的算法。致谢这项工作得到了欧洲研究委员会的支持。（258980，BH），瑞典研究委员会（2013- 5901，EL）瑞典电子科学研究中心，ScalaLife欧盟基础设施（261523），欧盟FP7 CRESTA项目（287703），英特尔公司和ORNL自适应生物系统成像项目由美国科学部生物和环境研究办公室资助。能源（RS，JCS）。计算资源由瑞典国家计算基础设施（2014/1-30 2014/11-33）和瑞 士国家超 级计算中心CSCS（g43）提供。如果没有一个庞大而忠诚的团队来进行代码审查、分类以及贡献代码和修复，GROMACS是不可能实现的谢谢你，谢谢引用[1] [11] PronkS，P a'll S，Schulz R，Larsson P，Bjelkmar P，Apostol o vR，et al. Bioinf 2013;29：845-54.[2] CaseDA，Cheatham TE，Darden T，Gohlke H，Luo R，Merz KM，et al.计算化学杂志2005;26：1668-88.[3] Phillips JC，Braun R，Wang W，Gumbart J，Tajkhorshid E，VillaE，等. J Comput Chem2005;26：1781-802.[4] Brooks BR，Bruccoleri RE，Olafson BD，States DJ，SwaminathanS，Karplus M. 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