绿色化学工程述评：结晶工艺设及控制在制药工业中的最新进展

工程3（2017）343研究绿色化学工程述评结晶过程的最新发展：面向制药工业高振国a，b，索拉布·鲁哈尼a，*，龚俊波b，王靖康ba化学和生物化学工程系，西安大略大学，伦敦，ON N6A 5B9，加拿大b天津大学化学工程与工艺学院，天津300072ARt i clEINf oA b s tRAC t文章历史记录：2017年4月17日收到2017年5月14日修订2017年5月15日接受2017年6月8日在线发布保留字：结晶结晶工程多晶型结晶工艺设计和控制晶体粒度分布结晶是最古老的分离和纯化单元操作之一，最近在生产具有特定特性的高价值产品和建立高效制造工艺方面做出了重大改进。本文综述了制药工业中结晶工程和结晶过程设计与控制的最新进展。我们系统地总结了最近用于理解和开发新型晶体（如共晶体、多晶型物和溶剂化物）的方法，并包括几个里程碑，如第一个共晶体药物Entresto（No-vartis）的推出和Orkambi（Vertex）的连续生产。传统的间歇和连续工艺正变得越来越成熟，并与各种控制策略相结合，因此最近开发的结晶器正在适应制药行业的需求。结晶工艺设计和控制的发展导致了几种新的和创新的结晶器几何形状的出现，用于连续操作和改进性能。本文还综述了过程分析技术领域的主要进展。© 2017 The Bottoms.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版这是CC BY-NC-ND下的开放获取文章许可证（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍在过去几十年中，几个备受瞩目的案例加速了制药行业结晶工艺的长足发展。例如，沙利度胺在20世纪50年代末和60年代初作为镇静剂或催眠剂上市，并被许多孕妇用作抗恶心剂。然而，虽然（R）-（+）-沙利度胺用作镇静剂，但其光学异构体（S）-（-）-沙利度胺不幸被发现作为致畸剂，导致数千名婴儿畸形和死亡[1，2]。另一个例子发生在1998年，在新的商业产品利托那韦上市18个月后。在药物供应中鉴定了一种新的稳定多晶型物（II型）[3]，与原始晶体形式相比，这大大降低了利托那韦在2008年的另一个例子中，罗替戈汀（Neupro）在美国和欧洲被召回，因为意外出现-在储存过程中出现新的多晶型物。为了确保产品质量，保持剂型中固态药物的稳定性的主题越来越受到重视[5-7]。不同形式的固态可导致产品性能的变化，例如溶解度和溶出速率的降低或片剂硬度的增加。因此，选择结晶技术作为核心技术，作为控制影响固态相变的因素的手段[8]。美国食品药品监督管理局（FDA）和其他监管机构制定了严格的标准，以确保药物的安全性和稳定性。进一步自上而下的监管，对药品生产尤其是结晶过程提出了更高的要求。基于这些实践和分子水平上的成核和生长理论的进展[9- 12]，结晶正从经验科学发展为基于证据和理论的科学。因为提高效率和* 通讯作者。电子邮件地址：srohani@uwo.cahttp://dx.doi.org/10.1016/J.ENG.2017.03.0222095-8099/© 2017 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。 这是CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng344Z. Gao等人/工程3（2017）343随着药物性能要求越来越严格，制药行业正在考虑实施过程自动化并启动连续生产设施[13精确控制间歇工艺和设计连续工艺可提高产品的可靠性和生产率。在结晶过程的控制方面取得了重大进展，导致结晶产品质量的不同方面得到改善，包括晶体粒度分布（CSD）、多晶型、形态、纯度、振实密度、流动性、压实性、溶解度和溶出速率[16结晶系统总体平衡模型的建立使人们更好地理解了主要工艺变量（如团聚、破碎、添加剂和杂质）以及工艺控制策略对结晶材料质量的影响[20]。两个因素促进了结晶过程控制的研究和应用：一是对结晶机理认识的进步;二是过程分析技术（PAT）的出现[20近年来，连续结晶技术受到越来越多的关注，对晶体生产的兴趣混合悬浮液混合产物去除（MSMPR）结晶器是最广泛使用的连续结晶器类型;它可以与不同的控制策略耦合，包括无模 型 和 基 于 模 型 的 方 法 [24 ， 25] 。 最 近 开 发 的 活 塞 流 结 晶 器（PFC）、弹状流结晶器（SFC）、微流体结晶器、气升式结晶器和撞击射流混合器结晶器在优化晶体质量方面显示出有希望的结果。振荡挡板结晶器（OBC）也具有实际应用前景[26此外，将其他单元操作与结晶工艺相结合，并结合新的设计，提高了工艺效率[30在这篇评论文章中，有助于发展的因素药物结晶过程的改进分为两类：晶体工程和先进的溶液结晶过程设计和控制。2. 晶体工程“晶体工程”的概念Schmidt[34]in 1971.今天，晶体工程是设计具有理想物理化学性质的药物固体的有力工具[35]。如Cherukuvada和Nangia（图1）[36]所强调的那样，药物固体中的多种结构为优化产品质量提供了相当大的可操作性。可以在分子水平上使用不同的分子间相互作用和堆积模式，以微调具有所需物理和化学性质的晶体结构[34，37]。“Fine-tuning” includes introducing guest molecules to form multiple-component crystals, screening the crystallization condition fordifferent pack-ing arrangements and/or conformations, andpromoting preferred crystal2.1. 多态性在1998年利托那韦的问题成为药剂师和晶体工程师的警告之后，多态性在基础研究和知识产权方面变得越来越重要。除了对药物安全性的影响外，多晶型是仿制药测试中的一个重要因素，随着许多原研药专利到期，仿制药的数量大幅增加。如何用系统的方法而不是随机的方法来筛选新的多态性已成为一个重要的问题。Llinàs和Goodman[38]总结了不同结晶实验的时间尺度。快速结晶过程更有可能形成亚稳态多晶型物（图2）[38]。Mirmehrabi和Rohani[39]开发了一种基于原子电负性的方法，用于在制备所需多晶型物时选择合适的溶剂。氢键能力可以通过计算溶剂和溶质分子的部分电荷分布来Alleslaw等人开发了一个全面的数据库。[40]，包含218种有机溶剂和24种属性描述符。采用主成分分析和自组织映射分析，可以方便、快速地选择不同的溶剂。除了有组织的溶剂数据库之外，高通量结晶平台如CrystalMax（TransFormPharmaceuticals，Inc.）和Crystal16™（Avantium Technologies，Inc.）是为了帮助图1.一、药物固体的结构多样性。（标题和数字转载许可从参考。[36]）Z. Gao等人/工程3（2017）343345图二. 结晶实验显示了可以用于支持稳定或亚稳定多晶型物的时间尺度。（标题和数字经许可转载，参考文献[38]）高效筛选给定活性药物成分的多晶型物Pfund和Matzger[41]创建了一个高密度格式聚合物诱导的异核化（PIHn）平台，其中288种不同的聚合物作为结晶导向剂，用于获得新的固体形式。基于溶剂选择和高通量平台的综合多晶型筛选的进展多变量控制系统的开发（即，控制溶剂、温度和过饱和度）与高通量粉末X射线衍射（PXRD）或拉曼检测器以自动化的方式相结合是制药工业非常需要的[41，42]。通过比较所有可能的固体形式的药用质量，可以选择最佳候选药物进行进一步开发。不同剂型之间的转化近年来，随着研究人员寻求产生或保持特定晶体形式的稳定性，晶体成分引起了相当大的关注。许多研究已经进行了研究的机制和条件的转变在制药工业中，影响药物特定形态和稳定性的多晶型转化机制主要有两种受溶解度差异的驱动，溶剂介导的转化通常分为三个步骤：①不稳定相的溶解，②成核，③稳定形式的生长[43]。在过去的几年中，建模和原位复合传感器阵列帮助研究人员了解各种系统中的机制和优化条件[44温度、搅拌速度、溶剂类型、pH值、接种和其他变量一直受到研究人员的重视，新晶体形式的成核速率或生长速率通常被指定为速率决定步骤。Takeguchi等人[47]成功地获得了所需的高纯度多晶型物在放大制造过程的第一步中。通过溶剂和温度筛选实验，发现在优化和设计过程中，较高温度和促进氢键形成的氢键供体溶剂是优选的。在固态转化中，在配制和储存过程中可能发生多晶型转化影响因素包括干燥、研磨、制粒和压片，以及储存期间的温度和湿度变化。对这些因素的广泛研究提供了关于亚稳态形式的稳定性的指南，配制和储存。添加剂和某些赋形剂对多晶型转化有明显的抑制作用，是一种稳定亚稳晶型的有效方法。正如“多晶型”研究所无定形药物的缺点在于在溶解度和溶出速率方面获得的优点与增强的不稳定性的缺点之间的竞争。开发无定形药物是改善水溶性差的药物口服给药的一种有吸引力的方法，如图所示。 3 [49-52]。迄今为止，已经成功开发了许多案例，并且可以使用测量的热力学量来评估溶解度增强[53，54]。然而，由于在非晶态下的较高热力学活性，存在不稳定性的挑战为了抑制无定形相重结晶的固有趋势，已经开发了加工和储存条件以及各种更新的聚合物和赋形剂。无定形固体分散体可以通过稳定剂来稳定，这可能会改变玻璃化转变温度或形成非共价相互作用，从而影响结晶速率[55]。作为单相共混物，可以通过使用低重量共成型剂来生产共无定形制剂，与聚合物和介孔二氧化硅相比，这可以显著减少稳定剂的量[56，57]。2.2. 客体分子通过引入客体分子，晶体工程提供了许多优化活性药物成分（API）性质的途径，也可用作新药开发中延长（或避免）专利保护客体分子如成盐物、共形成物和溶剂化物可以占据晶格以弥补原始晶体的缺陷，而不改变API的化学特性或生物活性。感兴趣的性质包括晶体大小、形状、稳定性，特别是水溶性，因为高达90%的正在开发的新API候选物是水溶性差的[57]。2.2.1. 盐盐形成广泛用于可电离药物，FDA批准的API中有一半以上离子化的API通常具有更大的溶解度和溶解速率，这是通过形成相应的盐或通过将其改性来实现的。346Z. Gao等人/工程3（2017）343图3.第三章。生物药剂学分类系统（BCS），如Amidon et al. [51]，分为四类溶解度。基于BCS和上市药物与在研药物比例的可行剂型选择（插入柱状图）。（改编自参考文献。[49，52]）溶液pH为了提高溶解度和稳定性，以及扩大知识产权保护，盐药物的应用越来越多[58在API和酸/碱之间存在两个单位的pKa差异以确保质子转移是众所周知的筛选原理。高通量技术已被用于此目的。还应考虑安全性和共同离子效应。典型的例子表明存在的共同离子，可以抑制盐的溶解，降低其溶解度。Thackaberry[63]综述了药用盐中抗衡离子的非临床毒性。提供典型抗衡离子（尤其是常用阴离子/阳离子）实例的额外研究将有助于优化未来的成盐剂和配制方法。2.2.2. 共晶体从21世纪初首次将共晶体引入制药行业开始，到2015年推出第一个商业产品Entresto（诺华），药物共晶体的开发取得了巨大进展，并发表了数百个案例研究[64我们现在知道，共晶是单相结晶固体，包括两种或更多种不同的分子和/或离子化合物的化学计量比[67]。FDA最近发布了概述药物共晶开发的标准和指南并提供规格的文件为如何开发和测试共晶药物[68]。各种共晶模型化合物已经证明了改善的物理化学性能，这可以使制药工业受益。已报道溶解度/溶出速率、稳定性、生物利用度、熔点、机械性能、渗透性等方面的改善[69一般来说，在开发过程中有三个主要步骤一种新的共晶药物，在最终批准之前：①共成型体的设计和选择以及实验筛选;②固体性质和临床前性能的评价;以及③配方及工艺放大[74]。表1 [74，76，77]列出了最近开发的共前体选择方法和实验筛选技术。Lin等人[75]开发了差示扫描量热傅里叶变换红外（DSC-FTIR）技术，该技术可以实现共晶形成的一步筛选和实时定性检测程序。正在开发涉及理论预测与高通量和/或快速一步法结合的方法以加速共晶形成。对多药共晶体的研究促进了有效治疗混合物的开发[76]。随着更多的共晶出现在公开文献和专利出版物中，它们对这些药物在赋形剂存在下的大规模合成和稳定性提出了挑战。2.2.3. 溶剂化物当溶剂分子与主体分子在相同晶格中结晶时，无论是化学计量还是非化学计量，都会形成称为溶剂化物的新固相。溶剂化物通常表现出与原始固相不同的物理化学性质。水合物是最重要的一类药物溶剂化物，因为它们无毒且稳定[78]。这些性质是由于水分子与其他有机溶剂相比具有优异的形成氢键的能力。越来越多的研究集中在引发溶剂化物形成的溶剂-分子相互作用上，并试图建立溶剂化物筛选、制备和储存的原则。溶剂化物形成的主要因素被认为是氢键受体和供体能力以及溶剂的极性[79]。溶剂化物药物开发中存在两个挑战：①溶剂化物的形成、转化和储存条件的筛选和探索需要大量时间，成本高[80]; ②当溶剂含量相似时，难以区分化学计量和非化学计量的溶剂这些挑战使大量Z. Gao等人/工程3（2017）343347表1共晶制备中共形成物的选择方法及实验筛选技术。（摘自参考文献。[74，76，77]）选择/筛选方法共形成物选择方法实验筛选技术基于剑桥结构数据库或Hansen溶解度参数预测的超分子相容性形状和极性分析基于共形成物和API的形状和极性基于晶格能最小化方法的晶格能计算基于分子静电势面的虚拟共晶筛选液相热力学理论类导体屏蔽模型溶剂蒸发应用最广泛、最经济的方法溶液共结晶冷却、反溶剂、淤浆、超声波辅助和微波辅助结晶纯溶剂/聚合物辅助研磨超临界流体技术超临界溶剂DSC-FTIR显微光谱同步DSC-FTIR显微光谱系统高通量技术采用原位拉曼显微镜和多孔板，效率喷雾干燥--一种有前途的大规模共晶制备方法高剪切制粒高剪切湿法制粒在专利和溶剂化物药物的开发中存在争议的问题[78]。2.3. 晶体结构预测晶体结构预测（CSP）方法可以从微观角度补充热力学稳定性和多晶型性的实验研究，并指导实验过程。在过去的十年中，结合工业结晶过程的结果，计算晶体能量景观取得了实质性进展[81，82]。自1999年以来，由剑桥晶体数据中心（CCDC）主持进行了一系列处理柔性分子的CSP盲测[82]。普遍的共识是，实验结果分析和计算优化是基于紧密堆积，构象偏好，以及API分子和客体分子之间的分子间相互作用。CSP可以提供可靠的指导，通过晶格能隙确定最稳定的构象形式。然而，有几个瓶颈阻碍了CSP作为固体形态筛选的准确方法的进展：①在处理晶胞参数和柔性扭转角时，大量潜在的晶体结构对计算工作提出了挑战;②在0 K时，实际晶体自由能和计算的晶格能之间存在差异; ③缺乏晶体成核和生长的动力学知识，以及热力学和动力学模拟的结合[83]。2.4. 晶体工程在过去的几十年里，研究人员继续探索晶体成核和形态学的理论和应用。近年来发展了两步成核理论和晶体形态预测，并已应用于各种实践[84，85]。已经开发了定制的或功能性的添加剂和纳米多孔模板，其允许特定晶形的选择性成核和生长，从而显著影响结晶过程和产品特性[86，87]。Diao等人[88，89]对各种聚合物基质的表面化学和形态对异质成核的作用进行了系统研究。超声波和微波辅助结晶也显示出强化成核和生长过程的可观前景[90]。最近的研究报道了低效结晶系统的凝胶形成或类凝胶相介导的结晶，这提供了一种生产晶体的新方法[91，92]。然而，挑战依然存在，避免不希望的现象，例如液-液相分离、类粘性相形成和高粘性体系。3. 溶液结晶过程控制与设计在20世纪90年代之前，由于缺乏足够精确的原位传感器（即，监测浓度、CSD和多晶型性质）以及缺乏对结晶加工因素的了解[23]。在过去的几十年中，基于实时监控的发展和用于结晶过程的新兴商业软件（例如gCRYSTAL®、DynoChem®和COMSOL Multiphysics®软件），结晶过程设计和控制已经取得了进展过程建模软件允许更有效的设计和操作的结晶器，并有利于优化播种，操作配置文件，和放大。例如，计算流体动力学（CFD）模拟有助于研究人员了解放大过程中发生的流体动力学和结晶动力学，并可用于指导放大策略。此外，PAT还可以更好地控制和设计制药工艺;其设计质量（QbD）和控制质量（QbC）的目标有助于提高制药行业的效率和监管风险。3.1. 过程分析技术PAT概念由FDA于2004年提出，旨在通过及时监测、分析和控制工艺参数来确保最终产品质量在过去的十年中，广泛使用的原位监测技术，包括衰减全反射傅里叶变换红外（ATR-FTIR）光谱，聚焦光束反射测量（FBRM），拉曼光谱和粒子视觉测量（PVM），有助于提高数据质量和灵活性，以及过程的可靠性和性能。ATR-FTIR能够精确监测和控制溶液浓度。通过背景净化和多波数化学计量学技术，将光谱强度与溶液浓度相关联，提高了方法的准确性和灵活性。光纤的使用提高了灵活性，促进了PAT概念在学术界和工业界的广泛应用。FBRM对颗粒数和粒度分布的连续跟踪最新一代FBRM克服了探头结垢问题，这需要在监测期间进行频繁清洁[93]。作为348Z. Gao等人/工程3（2017）343作为一种成熟的技术，拉曼光谱已用于鉴定多晶型的差异，并测试溶剂介导的多晶型转化、溶液浓度和固体混合物的多晶型比[94]。PVM可以跟踪进行中的颗粒的实时可视化，并且可以提供基于图像的颗粒趋势、晶体生长、多晶型转变、团聚和结晶过程中的析出。结合拉曼光谱和FBRM，基于图像的跟踪可以帮助监测和控制晶体形式，大小和形状[94]。基于这些技术，液相和固相的性质的原位监测已成为可能。近年来，已经尝试开发基于PAT的高性能传感器以及监测和控制方法。参考文献[95]是一篇多作者综述论文，从多学科角度清楚地介绍了PAT的最新进展和当前趋势。不同PAT传感器的基本原理光谱学是实际应用最广泛的PAT，基于图像的监测和分析技术已显示出潜在的应用。Simon等人[96]介绍了通常用于医疗诊断的基于内窥镜/频闪的技术，用于结晶过程;该技术可用于获取更丰富的信息，ElArnaout等人[97]使用了一种具有自动分析算法的在线成像探头，以提供有关颗粒形状、大小和计数的高质量信息。然而，在图像识别（颗粒重叠）和颗粒特征分析的数学建模方面仍然存在挑战结合超声速度和衰减，一种新的超声技术在同时监测溶液浓度、粒度和悬浮密度方面取得了一定的成功[98]。声发射（AE）是一种非接触式在线技术，用于跟踪悬浮液中的液相和固相[99]。声发射技术具有能在结晶过程中提供成核前的声信号和实时测量晶体纯度以PAT为基础的制造业已经显示出调节亲工艺可变性和最终产品质量。然而，PAT的发展面临着一些挑战，包括：①来自不同PAT传感器的信号的集成，这需要化学计量学分析并影响控制策略：②在存在其他物质和杂质的情况下，开发用于多组分悬浮液③高质量的固相表征和分析，特别是在高悬浮密度下的固相表征和分析，以及多传感器在新兴的连续结晶过程中的应用。3.2. 溶液结晶过程控制3.2.1. 无模型控制策略无模型控制策略通过预定义的温度或溶剂/反溶剂比率轨迹来执行。它实际上是一种反馈控制策略，基于设定点与浓度/过饱和度、颗粒计数、温度或浓度（T/C）控制、直接成核控制（DNC）或其组合等因素的实时测量之间的差异。温度控制使用预定义的温度轨迹来控制成核和生长过程。然而，该策略可能会受到操作最佳轨迹中的不确定性和过程中的干扰的严重影响[100]。浓度控制是在过去十年中发展起来的，并且受益于实时和精确浓度测量的进步（例如，ATR-FTIR、ATR-UV/Vis）。成功开发了ATR-FTIR的化学计量学和免校准策略，以构建操作区，该操作区通常限制在溶解度曲线和亚稳极限之间[17，101]。在与T/C控制的液相测量相比，DNC直接测量固体颗粒计数，并通过反馈控制策略控制成核和溶解[102]。DNC在去除细粉、连续晶种制备、减轻破碎影响和生产更均匀的晶体方面显示出有前景的应用。Yang等人[25]首先在单级和两级连续MSMPR结晶过程中实施了反馈DNC方法;他们实现了所需的CSD并能够有效抑制干扰。DNC和T/C控制方法的组合在成核过程中优于DNC，在晶体生长中优于T/C控制，尽管这样的组合不可避免地增加了系统的复杂性。3.2.2. 模型控制策略通过将结晶过程建模和控制与优化算法相结合，可以开发基于模型的控制策略，以在存在不确定性和干扰的情况下提供严格的质量控制，同时需要较少的实验。图4[103]提供了基于模型和无模型方法框架的比较。基于模型的优化可以借助于动态优化器通过基于实时采样数据计算最优轨迹来实现。基于模型的优化受到系统的约束为了确保过程模型的一致性，特别是对于模型预测控制（MPC）策略，可以使用状态基于模型的优化的目标函数包括增加产品收率和平均晶体尺寸，或减少批次/停留时间和缩小CSD宽度。已经尝试更好地理解过程机制、约束和干扰的影响、过程不确定性和模型/过程失配。Mesbah等人[104]开发了一种基于模型的方法，将生长速率控制在约束值以下。通过扩展的Luenberg型观测器将生长速率与测量的CSD进行关联，并实施有效的控制，从而提高产量和产品质量。也可以通过使用由分析CSD估计器辅助的相图[105]或通过使用分层结构中的浓度控制策略[106]来控制溶质浓度。Trifkovic等人[107]提出了一种新的方法，根据FBRM获得的粒子数密度的矩直接计算成核和生长速率。通过将结晶模型与群体平衡和质量平衡相结合，使用单目标和多目标优化算法获得最佳反溶剂流速成核速率被抑制，生长速率被最小化。继续这一研究路线，Sheikhzadeh等人。[108]实现了这些目标的实时优化。MPC策略已经证明了多变量控制系统的优势[109，110]。未来对多变量的分析将有更高的要求，统计过程控制的系统分析方法在这一领域已显示出潜在的应用[20]。3.3. 创新的溶液结晶工艺3.3.1. 基于API的传统的结晶技术主要分为溶液结晶、熔融结晶和反应结晶。还提出了新类型的结晶方法，包括膜结晶和超临界流体结晶。具体结晶过程类型的选择例如，由于溶解度对温度的敏感性有限Z. Gao等人/工程3（2017）343349图四、结晶系统的基于模型和无模型方法的示意图。（标题和数字转载许可从参考。[103]）相反，由于热敏性，原料药更可能需要冷却结晶，或冷却和反溶剂结晶的组合。已经描述了具体的操作策略以优化工艺和产物，例如接种、细料去除、使用最佳冷却速率或蒸发速率以及使用反应物/反溶剂添加速率。然而，原料药的各种性质会导致结晶过程中的困难，如结晶析出、凝胶化现象等。在结晶过程中，通常认为出油是一种不良现象[111]。德阿尔布开克和马佐蒂[112]开发了一种稳健的方法，以避免在香草醛和水系统中的析出。通过热力学模型和相图，设计操作轨迹，使结晶收率和晶体纯度最大化。值得注意的是，Takasuga和Ooshima [113]设计了出油结晶以控制晶体尺寸，并解决了单相结晶过程中出现的晶体产物回收率低的问题。晶体尺寸可以通过改变油滴尺寸来控制，而油滴尺寸可以受到搅拌速度和组成的影响。事实上，凝胶化可以完全中断结晶过程。Yin等人[114]报告了凝胶化的原因，并评价了凝胶化过程的极性和Hanson溶解度参数。Bao等人[91，92]开发了一种用于头孢噻肟钠和酒石酸氢沃尼妙林的凝胶介导的结晶过程，该过程产生了所需的晶体。即使晶体的大小和形状可以通过亲优化，尽管采用了cess控制方法，但晶体的某些性质仍然由晶体的分子结构决定。例如，头孢菌素的晶体通常不能生长超过100 μm.为了避免小尺寸和针状或片状的晶体，使用球形Yang等人[115]实现了使用明胶作为诱导聚合物的球形生长策略，以克服L-色氨酸的片状形状的缺点。通过引入诱导聚合物，优化浓度和温度，使L-色氨酸颗粒的粒径分布、堆密度和流动性等整体性质得到明显改善。选择特定于模型化合物特征的工艺设计考虑因素在提高产品质量和工艺效率方面发挥了重要作用。3.3.2. 新型结晶器结晶操作可分为间歇法和连续法，两种方法各有优缺点。连续结晶器如Oslo型结晶器适用于脆性晶体，因为它们允许晶体生长而没有强烈的机械磨损。Rohani[111]和Paroli[116]已对其他类型的结晶器（如强制循环（FC）结晶器、导流管挡板（DTB）结晶器等）的详细信息进行了审查。本节重点介绍几种新开发的结晶器类型，并讨论其优缺点。近年来发展起来的微流控结晶技术具有能够适应微量样品和良好的传质/传热性能等优点，在实验中也表现出了较高的效率和准确性。典型的微流体结晶器如图5（a）[117]所示，其通道范围从几十微米到几百微米。结晶发生在规定的纳升体积。该方法在筛选结晶条件、测量溶解度以及测量成核和生长动力学方面具有高效率和准确性[118它提供了生长大单晶和研究结晶机制的潜力，同时遭受工业应用的有限放大潜力。此外，使用微混合，撞击射流结晶器可以有效地将溶液和反溶剂或反应物混合在一起，并获得均匀的高度过饱和溶液。这种方法已被证明是有前途的生产小颗粒与窄CSD[121，122]。最近，Liu等人[123]提出了一种用于反应结晶的撞击射流混合器-间歇式-管式结晶器;该技术可以连续运行并且易于放大。为了缩小CSD，设计了微波/超声辅助结晶器和气升式结晶器以减少细晶体[31，90，124微波可以快速溶解细颗粒，并减少在分批结晶中去除细晶体所需的加热周期[90]。超声波可以有效地触发成核并缩小CSD和亚稳区宽度[124]。因此，微波和超声波辅助结晶可以有效地减少批处理时间，提高产品质量。代替在传统搅拌结晶器中使用叶轮或在Oslo型结晶器中移动内部部件，气升式结晶器（图5（c））[127]可以使用空气混合有效减少晶体碰撞，并可以抑制二次成核[31]。350Z. Gao等人/工程3（2017）343与批量操作相比，连续工艺可提供高生产效率，并可在不中断的情况下降低产品的可变性。Orkambi（Vertex）的连续生产和达芦那韦（Janssen）生产工艺从批量到连续的转换分别于2015年 7月和2016年4月获得FDA批准PFC促进沿结晶器长度的结晶过程，导致与间歇过程类似的时间。PFC中的返混被消除或最小化，有效地减少了团聚和二次成核，并导致较窄的CSD。由于较低的混合强度，必须考虑诱导成核的方法。Raphael和Rohani[26]使用Kenics静态混合器促进管式结晶器入口处的阿尔瓦雷斯和迈尔森[27]将Kenics静态混合器与多点反溶剂策略相结合，以优化CSD。Eder等人[128]开发了一种Kenics连续接种工艺，用于在管式结晶器中生产API。已经提出了将反溶剂管与Kenics静态混合器组合的想法，以促进在双夹套管式结晶器中的均匀混合，如图6所示。与PFC不同，OBC，如图所示。5（b），使用周期性间隔的限制，以产生振荡混合。OBC的优点包括增强传热和传质、缩短诱导时间和停留时间以及更窄的亚稳区宽度和CSD[29，129]。来自NiTech Solutions（苏格兰）的商业化结晶器为推动连续OBC在工业中的应用做出了贡献图五. （a）典型的微流体结晶器、（b）连续振荡挡板结晶器和（c）内循环气升式结晶器的示意图。（第（a）和（b）部分改编自参考文献。[117，129]）见图6。双夹套管式结晶器的示意图，该结晶器内部具有反溶剂管和Kenics静态混合器以促进均匀混合。TT：温度变送器。Z. Gao等人/工程3（2017）3433514. 结论本文着重介绍了药物结晶工业的最新进展我们目前对晶体工程的理解以及新型结晶器和结晶过程的设计方面的进展有助于开发用于多晶型筛选和产品性能优化的科学方法。然而，挑战仍然存在：需要高通量技术来原位筛选和测试新晶体以及预测晶体结构。其它挑战涉及处理析出和不希望的胶凝现象。在晶体工程中，剩余的挑战涉及理解和控制所需形式的成核以及通过使用溶剂和添加剂的多晶型转化。尽管已经发表了数千项关于共晶的研究，但以安全和监管良好的方式将共晶推向市场仍然存在进一步的挑战。此外，产品质量和共晶生产的稳健性是实际应用中的瓶颈。间歇式结晶器的灵活性和经济性可以通过不同的控制策略来提高，但连续式结晶器由于其较高的工艺效率和恒定的产品质量而更受欢迎实验室规模和工业规模结晶的差异在诸如流体动力学、传热和传质性能等领域提出了放大挑战按比例放大可导致成核、生长、破碎和结块的变化操作策略，如引晶、使用冷却速率、使用反溶剂添加速率和建立模式在放大过程中至关重要。结晶过程和结晶器的新设计存在着机遇和挑战，这将有助于研究人员实现精确的过程控制、恒定的产品质量和稳健高效的过程操作的目标。确认作者感谢中国国家留学基金管理委员会和加拿大自然科学与工程研究委员会（NSERC）遵守道德操守准则高振国、Sohrab Rohani、Junbo Gong和Jingkang Wang声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1]D'Amato RJ，Loughnan MS，Flynn E，Folkman J.沙利度胺是血管生成的抑制剂。Proc Natl Acad Sci USA 1994;91（9）：4082[2][10]杨文军，李文军.沙利度胺及其类似物对TNF-α释放的对映选择性抑制作用Chirality 1996;8（5）：390-6.[3]Bauer JF ， Saleki-Gerhardt A ， Narayanan BA ， Chemburkar SR ， PatelKM，Spiwek HO，et al.，发明人;雅培实验室，受让人。药物的多晶型美国专利US 8193367 B2。2012年6月5日[4]Bauer J，Spanton S，Henry R，Quick J，Dziki W，Porter W，et al. 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