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人类GCH 1基因多态性的计算机分析及其与多巴反应性肌张力障碍的关联
医学信息学解锁27(2021)100808人类GCH 1基因单核苷酸多态性的计算机分析Hadeel Salah Kashan*,Alfrea Mohamed Albakrye,Hind Abdelaziz Elnasri,Mona Abdelrahman Mohamed Khaier苏丹喀土穆Bahri大学兽医学院分子生物学和生物信息学系A R T I C L EI N FO保留字:DRDGCH 1基因Insilco分析Segawa综合征SNPsA B S T R A C T多巴反应性肌张力障碍(DRD)是一种遗传性运动障碍。GCH 1基因突变是常染色体显性遗传、早发性DRD最常见的病因。本研究的目的是利用计算的方法来分析可以改变GCH 1基因的表达和功能材料与方法:所有SNP均来自dbSNP数据库。GeneMANIA软件用于显示基因-基因相互作用。非同义单核苷酸多态性(nsSNP)分析使用不 同 的 工 具 ( SIFT 、 PolyPhen-2 、 PROVEAN 、 SNPs GO 、 I-Mutant 、 MUpro 、 Swiss-PdbViewer 和 ProjectHOPE)。&分别采用PolymiRTs和SNP Function Prediction工具分析3′ UTR和5′结果:经dbSNP数据库分析,GCH 1基因编码区有178个SNP位点,3′ UTR有451个,5′ UTR有63个。GeneMania研究表明,GCH 1与其他参与酚类化合物和儿茶酚胺生物合成过程、单氧化酶活性调节以及一氧化氮合酶活性。共有7个nsSNPs(R88 W、G108 D、D134 V、G201 E、H144 P、I135 K和R184 H)被预测对GCH 1蛋白的结构、功能和稳定性具有最大的破坏性影响。使用Project HOPE和Swiss-PdbViewer进行建模关于非编码区,PolymiRTs预测3′ UTR中451个SNP中的SNP可诱导miRNA结合位点的破坏或产生SNP功能预测结果显示,在5′ UTR区有2个SNP具有重要的功能。结论:使用计算预测工具研究了GCH 1基因中SNPs的功能和结构影响本研究预测的致病性SNPs可被认为是诱导多巴反应性肌张力障碍的重要候选者,并可用作诊断标志物。1. 1-介绍药物反应性肌张力障碍(DRD)也称为Segawa综合征(SS)[1,2]是一种遗传性疾病,全球患病率为0.5大多数报告的DRD病例发生在日本和南亚[4]。这种疾病通常在儿童时期出现下肢肌张力障碍,除非治疗,否则[5]与帕金森症有关[6,7]。症状表现为睡眠或休息后改善的昼夜变化,以及对低治疗剂量左旋多巴的显著和持续反应[8]。DRD有两种遗传方式:常见的常染色体显性遗传形式,由GTP环化水解酶1(GCH 1,DYT 5)基因的杂合突变引起,而更罕见的是在sepiaptein还原酶(SPR)基因。常染色体隐性形式由酪氨酸羟化酶基因(TH)的纯合或复合杂合突变引起[4]。GTP环化水解酶1(GCH 1)负责四氢生物蝶呤(BH4)生物合成的第一步,BH 4是酪氨酸羟化酶(TH)的必需辅因子,TH是多巴胺生物合成中的限速酶[7]。因此,由于GCH 1基因突变导致的低水平BH4可导致多巴胺合成减少和多巴胺能黑质纹状体神经化学传递功能障碍[9]。GCH1基因位于人类14号染色体(14q22.1-q22.2)上,跨越约30 kb的基因组DNA,具有6个外显子[3]。在GCH 1基因中已经发现了90多个独立的突变 在DRD患者中,位于基因的整个SIX外显子,缩略语:DRD,多巴反应性肌张力障碍; GCH 1,GTP环化水解酶1; SIFT,从耐受中分选不耐受; PolyPhen-2,表型多态性; PROVEAN,蛋白质变异效应分析仪;SNP,单核苷酸多态性; nsSNP,非同义单核苷酸多态性; UTR,非翻译区; BH 4,四氢生物蝶呤。* 通讯作者。电子邮件地址:hadeelabdalla36@gmail.com(H.S.Kashan)。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100808接收日期:2021年6月17日;接收日期:2021年11月23日;接受日期:2021年11月23日2021年11月25日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:www.elsevier.com/locate/imuH.S. Kashan等人医学信息学解锁27(2021)1008082内含子剪接位点[6]。图1.一、分析过程中使用的软件流程图。2. 材料和方法单核苷酸多态性(SNP)是最常见的基因突变类型。GCH 1基因的SNPs包括编码区和非编码区。然而,并非所有编码区元素在功能上都是重要的。只有非同义SNPs(nsSNPs)是特别重要的,因为它们导致翻译的氨基酸残基序列的变化,nsSNPs可以通过降低蛋白质溶解度或破坏蛋白质结构来影响蛋白质功能。此外,非编码DNA参与各种生物功能。这些非编码元件可以在基因组内具有各种调节功能,例如与转录因子(TF)、miRNA相互作用,产生剪接位点和充当外显子剪接增强子(ESE)[10]。近年来,翻译生物信息学的应用使得寻找基因突变和表型变异之间的联系变得更加容易。生物信息学工具能够优先考虑具有功能意义的SNP可以从大量的中性无风险变量中获益。本研究的目的是通过计算的方法来分析能够改变GCH 1基因表达和功能的遗传变异。2.1. 数据挖掘从NCBI dbSNP(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)(2020年6月访问)中回收关于GCH 1基因的SNP信息。从EX PASY数据库的使用 不 同 的 工 具 ( SIFT 、 Polyphen-2 、 PROVEAN 、 SNPs GO 、 I-Mutant、MUpro、Project HOPE和Swiss-PdbViewer)。在3′ UTR和分别使用PolymiRTS和SNP功能预测工具分析5′UTR区域,图(1)。2.2. 基因狂热GeneMANIA(https://genemania.org/)是在线生物信息学软件,其使用非常大的功能关联数据集预测输入基因与其他基因之间的关系,包括蛋白质、遗传相互作用、途径、共表达、物理相互作用、共定位和蛋白质结构域相似性[11]。H.S. Kashan等人医学信息学解锁27(2021)1008083≥表1用于预测蛋白质编码变异体可能致病作用的工具名称截断主要算法输入数据2.4.1. I-mutant 3.0I-Mutant服务器是一个在线支持向量机工具,用于自动预测单位点突变后蛋白质的稳定性变化。SIFT0.05选择相关蛋白质,并获得一个对齐,然后计算守恒PROVEAN-2.282基于对齐的工具。它测量序列相似性的变化,rsID蛋白变体站。其预测通过从野生型蛋白质的自由能变化中扣除突变蛋白质的自由能变化而计算的自由能变化(DDG)。以蛋白质的FASTA序列、氨基酸的变化和突变的位置作为输入PolyPhen-20.5变异之后取代位点的表征,nsSNP的系统发育和结构效应FASTA序列,突变预测突变对蛋白质稳定性的影响[14]。2.4.2. MUproSNPs Go&0.5支持向量机(SVM)分类器2.3. nsSNPs致病性FASTA序列,突变MUpro使用支持向量机和神经网络程序来预测单位点突变导致的蛋白质稳定性变化。阳性评分表示稳定性增加,而阴性评分表示突变降低了蛋白质稳定性[17]。将蛋白质的FASTA序列、突变名称、突变位置、原始氨基酸和替代氨基酸用作为了预测GCH 1nsSNP的致病性,使用了三种不同的生物信息学工具,包括从耐受中分选不耐受(SIFT)(http://sift.jcvi.org/)、蛋白质变异效应分析仪(PRO-VEAN)(http://provean.jcvi.org/index.php)和多态性表型-v2(PolyPhen-2)(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)。SNP GO用于预测nsSNP的疾 病 关 联 ( http://snps.biofold.org/snps-and-go/snps-and-go.html )(表1)2.3.1. SIFT该工具用于预测氨基酸取代是否有害。SIFT通过使用NCBI PSI-BLAST自动执行多个步骤:搜索与查询蛋白质序列同源的蛋白质序列,并获得这些选择的序列的多个比对,然后计算所有可能取代的归一化概率。预测每个位置的氨基酸取代的标准化概率小于耐受指数0.05,则为不耐受或有害;预测大于或等于0.05的氨基酸取代为耐受[12]。2.3.2. PROVEANPROVEAN用于预测氨基酸取代对蛋白质生物学功能的影响。该分析基于评分系统预测SNP是有害的或耐受的。等于或高于-2.5的分数被认为是有害的,而低于-2.5的分数被认为是-2.5分被认为是中性的[13]。2.3.3. PolyPhen-2这是一个自动化的工具,可以预测氨基酸取代对人类蛋白质的结构和功能影响。计算两种变体的位置特异性独立计数(PSIC)评分及其差异[14]。PolyPhen-2评分分类为可能损害(得分>0.96),可能损害(得分>0.2和<0.96)、潜在损害性(1.252.3.4. SNPs GOSNPs GO&是一种基于支持向量机(SVM)的精确方法,用于预测氨基酸取代是否与疾病相关。高于0.5的前景分数检测SNP是疾病相关的[16]。2.4. 蛋白质稳定性预测突变可以引起蛋白质结构稳定性的改变。为了检查由于nsSNP引起的蛋 白 质 的 稳 定 性 , 使 用 两 个 在 线 服 务 器 : I-Mutant Suite 3.0(http://gpcr2.biocomp.unibo.it/cgi/predictors/I-Muxon3.0/IMuon3.0.cgi)和MUpro(http:mupro.proteomics.ics.uci.edu/)。输入以预测突变对蛋白质稳定性的影响2.5. 蛋白质建模2.5.1. 希望工程HOPE(Have(y)Our Protein EX plained)(http://www.cmbi.ru)是一个自动突变分析服务器,用于分析预期突变的结构效应。它提供了突变蛋白质的三维结构可视化,并给出了使用UniProt和DAS预测服务器的结果。Project HOPE的输入是蛋白质序列和野生型和突变型变体的选择。服务器以突变体和野生型残基之间的结构变异的形式预测输出[11]。2.5.2. Swiss-PdbViewer(v4.10)使用Swiss-PdbViewer(v4.10)生成相应氨基酸取代的选定蛋白质结构的突变模型。该服务器还使用Gromacs作为能量最小化计算的默认力场[10]。通过SWISS PDB查看器计算天然和突变体蛋白质结构之间的均方根偏差(RMSD)值[14]。2.6. PolymiRTSPolymiRTS ( http://compbio.uthsc.edu/miRSNP/ ) 整 合 了 预 测MicroRNA 及 其 靶 位 点 中 3′UTR 多 态 性 的 数 据 库 [18] 。对 多 态 性microRNA靶位点进行了分类分为四类:-D:衍生的等位基因破坏了一个保守的miRNA位点(具有支持物2的祖先等位基因),N:衍生的等位基因破坏非保守的miRNA位点(具有支持物2的祖先等位基因),C:衍生的等位基因产生新的miRNA位点,并且0:祖先等位基因不能被确定[19]。GCH 1基因的3′ UTR SNPs如下:结果显示,SNP产生或破坏miRNA。2.7. SNP功能预测SNPinfo(FuncPred)(http://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc. htm)是一个网络服务器,它可以帮助选择用于遗传关联研究的SNP,也是一个用于SNP功能预测的复合工具,它可以检查SNP变体是否可以通过影响转录来改变转录调控 因子结合位点 (TFBS) 活动 或改变拼接通过破坏剪接位点、外显子剪接增强子(ESE)或沉默子(ESS)来改变模式或效率[20]。将位于5′ UTR区域内的所有SNP提交给FuncPred。输出是具有可能的SNP的列表。功能效应H.S. Kashan等人医学信息学解锁27(2021)1008084图二. 人GCH 1基因中nsSNPs、5′ UTR、3′UTR、内含子和其他人类活性SNPs的数量。3. 结果3.1. 数据挖掘检索GCH 1基因的SNPs发现14943个SNPs,其中非同义SNPs 178个,同义sSNPs 104个,3′ UTR 451个,5′ UTR 63个,13585个位于内含子区域,562个为其他人类活性SNP(图2)。选择非同义编码SNPs、3′ UTR和5′ UTR SNPs进行研究。3.2. 基因狂热GCH 1基因具有许多重要功能。它在辅因子代谢过程、含酚化合物生物合成过程、儿茶酚胺生物合成过程、单氧化酶活性调节、一氧化氮合酶活性调节和含哌替啶化合物代谢过程中起重要作用。与GCH 1共表达或具有物理特性的基因是如图所示(Fig. 4和5)。与GCH 1网络共表达的基因的描述列于(表2)。GCH 1网络基因的功能及其在网络和基因组上的表现列于(表3)。3.3. 使用SIFT和PROVEAN(基于序列的方法)总 共 有 178 个 nsSNP ( rsSNP ) 作 为 一 批 提 交 给 SIFT 服 务 器 和PROVEAN;使用SIFT和PROVEAN预测9个nsSNP是有害的(表4)。3.4. PolyPhen-2服务器使用PolyPhen-2对先前预测的9个nsSNP进行功能分析。所有9个氨基酸取代都被评分为可能具有损害性(评分>0.96)(表4)。3.5. 通过SNP预测疾病相关突变SNPs GO工具预测两个软件(SNPs GO和PHD)的结果。在通过SIFT、PROVEAN和PolyPhen-2软件预测为有害和破坏性的9个nsSNP中,使用SNP GO和PHD两者预测7个是疾病相关的(表5)。3.6. 通过I-Mutant 3.0和MUpro进行将预测为SNP GO和PHD中的疾病相关的七个nsSNP提交给I-Mutant3.0和MUpro服务器。I-Mutant3.0预测五个nsSNP降低蛋白质的有效稳定性,并且预测两个nsSNP增加蛋白质的稳定性,而MUpro预测所有nsSNP降低蛋白质的稳定性(表6)。3.7. Project HOPE软件先前预测的七个nsSNP被提交给Project HOPE软件。结果列于(表7)中图3.第三章。GCH1基因与其相关基因的功能相互作用。H.S. Kashan等人医学信息学解锁27(2021)1008085表3GCH 1网络基因的功能及其在网络和基因组中的出现。网络中的特征FDR基因基因组基因图四、与GCH 1基 因有物理相互作用的基因。复合生物合成表2图五、 与GCH 1基因共表达的基因。3.8. Swiss-PdbViewer将PDB结构(PDB ID:1FB1)输入Swiss PDB进行进一步结构分析。通过用其突变体取代氨基酰基,在软件中对所选择的七个nsSNP进行作图,并测试不同的性质。首先,计算天然和突变结构的总能量。观察到天然蛋白质与突变体相比所有的突变蛋白都倾向于与GCH 1基因网络共表达的基因的描述。符号说明Co-表达GCHFR GTP环化水解酶I反馈调节剂是ARRDC3抑制蛋白结构域含3个No大麻素受体相互作用蛋白1FPGS叶酰聚谷氨酸合酶NoRAB26 RAB26,RAS癌基因家族成员No更高的能量,这是一个不太积极的变化。其次,通过比较天然蛋白质和突变蛋白质的能量最小化结构,计算了所有七种突变模型的RMSD值。所有突变体模型均显示RMSD值与天然结构的微小偏差。较高的RMSD值增加了突变体结构和天然结构之间的偏差,这可能会诱导蛋白质活性的变化(表8)。PAH苯丙氨酸羟化酶不是3.9。 3 ' UTR区的SNP二氢叶酸还原酶CALML6钙调素样6否异戊烯基二磷酸合酶,亚基1 No将GCH 1基因3′ UTR中的SNP作为批次提交给Poly-OSBPL 9-氧固醇结合蛋白样9 NomiRTS服务器。 在3′ UTR的451个SNPs中,有33个SNPsFDPS法呢基二磷酸合酶NoWDR 48 WD重复结构域48是GGPS1香叶基香叶基二磷酸合酶1 NoNAE1 NEDD8活化酶E1亚基1无 MPPED2含金属磷酸酯酶结构域2NoRPH3A rabphilin 3ANo破坏microRNA结合位点,从而影响基因表达。Rs146536998 SNP含有(C)等位基因,有9个miRNA位点作为靶结合位点,并可产生一个新的microRNA位点。Rs181674470 SNP含有(D)等位基因,具有6个miRNA位点,其是破坏保守的miRNA位点的衍生等位基因和一个(C)等位基因,其产生新的miRNA位点。TH酪氨酸羟化酶是的miRNA位点(表9和miRNA xA)。KPNA 6核转运蛋白α 6亚钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶1IL1RN白细胞介素1受体拮抗剂是含儿茶酚的过程0.0015173769943285353312儿茶酚胺0.0015173769943285353312生物合成过程有机羟基0.00151737699432853535125复合生物合成过程含蝶啶0.0028043554297928143317复合代谢过程含酚0.0028043554297928143316复合生物合成过程代谢性儿茶酚胺0.004520838024490738322过程含儿茶酚的0.004520838024490738322复合代谢过程氮氧化物的调节0.011474661706838486331合酶活性调控0.019819977221620853341单氧氧化酶活动辅酶代谢0.0198199772216208534133过程含酚0.019819977221620853340复合代谢过程α-氨基酸0.0235289953953360944142代谢过程一氧化氮代谢0.02360127277165064346过程代谢辅因子0.0479174684230414177过程调控0.055447938597100205364氧碘还原酶活性H.S. Kashan等人表4医学信息学解锁27(2021)1008086通过SIFT、PROVEAN和PolyPhen-2预测的nsSNP伤害伤害表5使用SNPs GO和PHD-SNP的nsSNPs预测SNPSNP GO预测SNPs GO RISNP GO概率PHD预测博士RIPHD概率rs104894433疾病相关40.685疾病相关70.85rs104894435疾病相关70.852疾病相关80.917rs104894437疾病相关80.893疾病相关90.941rs104894438疾病相关80.892疾病相关80.893rs104894440疾病相关70.839疾病相关80.9rs104894441疾病相关60.785疾病相关80.895rs104894443中性30.335疾病相关50.73rs104894445疾病相关50.739疾病相关70.849rs137852633中性60.223中性相关00.478因此,只有七个突变,即:rs 104894433(R88 W); rs 104894435(G108 D); rs 104894437(D134 V); rs 104894438(G201 E); rs 104894440(H144 P); rs104894441(I135 K)和rs 104894445(R184 H)被预测为有害的、损伤性的和疾病相关的。在多巴胺生物合成中的作用,研究表明,表6使用I-Mutant和MUpro预测的nsSNP。多巴反应性肌张力障碍(DRD)患者GCH 1基因的某些SNP[21尽管人类GCH 1基因中存在大量SNPSNP SVM 2预测效果RI DDG值预测MUpro预测已经确定,但很难研究一个基因中存在的所有SNP。因此,许多生物信息学工具被用来选择一个rs 104894433减少2-0.16减少rs 104894435下降6-1.05下降rs104894437增加1 0.02减少rs 104894438下降0-0.36下降rs104894440增加7 0.38减少rs 104894441下降6-1.47下降rs 104894445下降9-1.21下降3.10. SNP功能预测软件结果显示,在GCH 1基因5′UTR区的63个SNPs中,有2个SNPs被预测为功能显著。一个SNP,即rs1753589,位于基因的转录因子结合位点(TFBS),可能影响基因表达的水平、位置或时间,并具有外显子剪接增强子(ESE)或外显子剪接沉默子(ESS),以破坏剪接活性并引起选择性剪接。另一个SNP rs28458175位于影响基因表达水平、位置或时间的基因的转录因子结合位点(TFBS),但不具有外显子剪接增强子(ESE)或外显子剪接沉默子(ESS)以破坏剪接活性并引起选择性剪接(表10)。4. 讨论鸟苷三磷酸(GTP)环化水解酶1(GCT1)是一种重要的有限数量的优先有害SNP用于遗传疾病筛查。导致多巴反应性肌张力障碍的剪接位点变异体的一部分是一种常见的临床相关GCH 1基因,迄今为止已知其与内皮功能的不利变化和慢性疼痛风险降低有关[26]。在这项研究中,可能的致病性变异预测GCH 1基因,这是与DRD。发现42个SNPs(7个nsSNPs,33个SNPs在3′ UTR,2个SNPs在5′ UTR),通过各种软件破坏、破坏miRNA结合位点和影响转录因子结合位点。其中33个SNPs为新发现。 它们在基因表达中起着至关重要的作用,mRNA的定位、稳定性、输出和翻译效率。 对于5′ UTR,报道了两个SNP(rs28458175和rs1753589),但是当搜索在ClinVar中他们分类为 良性的 的剩余的7个nsSNP被先前的研究描述为是破坏性的和疾病相关的。目前的研究与Ichinose等人之前的研究一致,报告了HPD/DRD患者中 的 rs 104894433 ( R88 W ) 、 rs 104894437 ( D134 V ) 和 rs104894438(G201 E)突变[21],以及Tamaru等人的研究,Brique等人( 1999 ) 报 道 了 与 多 巴 反 应 性 肌 张 力 障 碍 相 关 的 rs104894441( I135K ) [23] 。 两 项 研 究 还 报 告 了 rs104894445 ( R184 H ) 和rs104894435(G108 D)与DRD的相关性[24,25]。SNP氨基酸变化蛋白质IDSIFT评分SIFT预测PROVEAN预测PROVEAN评分PolyPhen-2预测PolyPhen-2 PSIC评分rs104894433R88WENSP000003788900有害有害-7.69可能1rs104894435公司简介ENSP000003788900.001有害有害-6.68可能1rs104894437D134VENSP000004440110有害有害-8.42可能0.99rs104894438公司简介ENSP000003788900有害有害-7.57可能1rs104894440H144PENSP000003788900.001有害有害-9.8可能0.99rs104894441I135KENSP000003788900有害有害-6.81可能1rs104894443M211IENSP000003788900.016有害有害-3.7可能0.98rs104894445R184HENSP000003788900.001有害有害-4.74可能1rs137852633P199AENSP000004452460.037有害有害-7.53可能0.99H.S. Kashan等人表7医学信息学解锁27(2021)1008087GCH1蛋白的Project HOPE 3D 模型 。3D结构效果SNP IDrs104894433精氨酸至位置88由于突变残基的大小和疏水性增加以及在保守结构域的rs104894435位置108由于尺寸增加和疏水性降低而造成的损坏效应这种突变具有很高的保守性rs104894437位置134由于突变残基的尺寸减小和疏水性增加以及在保守结构域的位置导致的rs104894438位置201由于突变残基的大小增加和疏水性降低以及在保守结构域的位置导致的rs104894440位置144由于突变残基的大小和疏水性降低及其在保守结构域rs104894441位置135由于突变残基的大小增加和疏水性降低及其在保守结构域中的位置导致的rs104894445在位置184处由于尺寸减小和疏水性降低而产生的损坏效应。这种突变具有很高的保守性表8野生型和突变蛋白模型能量最小化后的RMSD(RMSD)值和总自由能。最小化后的能量(kj/mol)RMSD(Kj)野生型-9093.193粤ICP备16038888号-1粤ICP备16018888号-1粤ICP备09018888号-1粤ICP备16018888号-1粤ICP备14048888号-1粤ICP备15044552号-1粤ICP备18048888号-1对于rs104894433(R88W):突变体残基大于野生型残基。该残基位于蛋白质的表面;该残基的突变可以干扰与蛋白质的其他分子或其他部分的相互作用。野生型残基电荷是正的,而突变残基电荷是中性的,并且电荷的损失可以导致与其他分子的相互作用的损失。突变体残基比野生型残基更疏水。对于rs104894437(D134V):突变体残基小于野生型残基。这将导致外部交互的可能损失野生型残基电荷是负的,而突变残基电荷是中性的,并且电荷的损失可以导致与其他分子的相互作用的损失。突变体残基比野生型残基更疏水。对于rs104894440(H144P):突变体残基小于野生型残基。这将导致外部交互的可能损失。突变体残基比野生型残基更疏水对于rs104894441(I135K):突变体残基大于野生型残基。该残基位于蛋白质的表面;该残基的突变可以干扰与蛋白质的其他分子或其他部分的相互作用。野生型残基电荷是中性的,而突变体残基电荷是正的。突变残基在埋藏的残基中引入电荷,这可导致蛋白质折叠问题。野生型残基比突变残基更疏水。突变可能导致蛋白质核心中疏水相互作用的丧失。对于rs104894445(R184 H):突变体残基小于野生型残基。这将导致外部交互的可能损失。野生型残基电荷是正的,而突变残基电荷是中性的,并且电荷的损失可以导致与其他分子的相互作用的损失。此外,在rs104894435(G108D)和rs104894438(G201E)中,H.S. Kashan等人医学信息学解锁27(2021)1008088表9PolymiRTS软件分析miRNA 3′ UTR靶位点的SNPs和INDEL位置dbSNP ID摆动碱基对祖先等位基因等位基因miR ID养护miRSite函数类55310294rs146536998YG一hsa-miR-200b-3p2tagtgCAGTATTgCHSA-mir-200c-3p2tagtgCAGTATTgChsa-miR-2173tagTGCAGTattgChsa-miR-4292tagtgCAGTATTgChsa-miR-44183tagTGCAGTattgChsa-miR-4793-3p0tAGTGCAGtattgChsa-miR-509-3-5p3tagTGCAGTattgC55310479rs181674470Y一一hsa-miR-6807-3phsa-miR-140-5p337tagTGCAGTATtgtagTGCAGTATtgaaAACCACTgccaCCDHSA-mir-34a-5p5aaaacCACTGCCADhsa-miR-34c-5p5aaaacCACTGCCADhsa-miR-449a5aaaacCACTGCCADhsa-miR-449b-5phsa-miR-548au-3p56aaaacCACTGCCAaaaaccACTGCCADDGhsa-miR-885-3p5aaaacCGCTGCCACFuncClass D:衍生的等位基因破坏了一个保守的miRNA位点(支持度>=2的祖先等位基因);C:衍生的等位基因创建了一个新的miRNA位点;更多详细信息请参见funcdiX A。表10GCH1基因5 ′ UTR转录因子结合位点和剪接位点的SNP功能预测dbSNPID染色体位置等位基因TFBS剪接(位点)剪接(ESE或ESS)rs 1753589 14 54439252 G/A Yrs28458175 14 54439171 A/G YTFBS:转录因子结合位点ESE:外显子剪接增强子ESS:外显子剪接沉默子。突变这些残基的酪氨酸酮角是不寻常的。只有甘氨酸是足够灵活的,使这些酪氨酸角,突变成另一个残基将迫使当地的骨干到一个不正确的构象 , 并 会 扰 乱 当 地 的 结 构 。 野 生 型 中 rs104894435 ( G108D ) 和rs104894438(G201E)突变的残基被埋在蛋白质的核心,突变残基越大可能就越不合适。野生型残基电荷是中性的,而突变体残基电荷是负的。突变残基在埋藏的残基中引入电荷,这可导致蛋白质折叠问题。野生型残基比突变残基更疏水。突变将导致蛋白质核心中疏水相互作用的丧失用Swiss PDB进一步评估这七个nsSNP以记录能量最小化、均方根偏差(RMSD)值。所有突变体模型均显示RMSD值与天然结构的微小偏差较高的RMSD值增加了突变体结构和天然结构之间的偏差,这可能会引起蛋白质活性的变化本研究是基于计算的研究,由于数据库冗余和治疗存在局限性,因此强烈建议进行临床湿实验室研究以支持这些发现。5. 结论使用计算预测工具研究了GCH 1基因中SNP的功能和结构影响。7个nsSNPs被不同的软件预测为最具破坏性的突变,33个位于3′ UTR的SNPs被预测为破坏miRNAs结合位点,从而影响基因表达,2个位于5′ UTR的SNPs被预测为改变了转录水平。通过影响转录因子结合位点(TFBS)活性或通过破坏剪接位点、外显子剪接增强子(ESE)或沉默子(ESS)改变剪接模式或效率来进行转录调控。本研究揭示的SNPs可能是多巴反应性肌张力障碍病因的重要候选者,并可用作诊断标志物。资金这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的作者HSK:发展研究思路,检索数据,进行实验工作,起草手稿; AMA和HAE:参与分析和手稿撰写; MAMK:参与分子工作,分析和手稿撰写;所有作者阅读并批准最终手稿。竞合利益作者声明,他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认提交人感谢Bahri大学成员的协助。附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https : //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100808。引用[1] WijemanneS,Jankovic J. 多巴反应性肌张力障碍-临床和遗传异质性。Nat Rev Neurol 2015年7月;11(7):414。[2] Furukawa Y,Graf WD,Wong H,Shimadzu M,Kish SJ.多巴反应性肌张力障碍模拟痉挛性截瘫,由于酪氨酸羟化酶(TH)基因突变。神经病学2001年1月23日;56(2):260[3] 放大图片作者:J. 多巴反应性肌张力障碍中GCH 1的突变 JNeural Transm 2002Mar 1;109(3):321-8.H.S. Kashan等人医学信息学解锁27(2021)1008089[4] 余亮,周宏,胡芳,徐勇.中国多巴反应性肌张力障碍患者中GTP环化水解酶1基因的两种新突变和基因型-表型相关性欧洲遗传学杂志2013年 7月;21(7):731-5。[5] 保德尔河原发性和继发性肌张力障碍综合征的遗传学和神经病理学研究(博士论文)。[6] Garavaglia B,Invernizzi F,Carbone MA,Viscardi V,Saracino F,Ghezzi D,Zeviani M,Zorzi G,Nardocci N.常染色体显性和隐性GTP-CH 1缺乏症患者中GTP环化水解酶I基因突变的鉴定和分析四种新突变的功能表征。J Inherit Metab Dis 2004年7月1日;27(4):455-63。[7] Wider C,Melquist S,Hauf M,Solida A,Cobb SA,Kachergus JM,GassJ,Coon KD,Baker M,Cannon A,Stephan DA.瑞士多巴反应性肌张力障碍家族GCH 1缺失的研究:将DYT 14重新定义为DYT 5。神经病学2008年4月15日;70(16第2部分):1377[8] Lee WW,Jeon BS.多巴反应性肌张力障碍及相关疾病的临床谱。Curr NeurolNeurosci Rep 2014年7月1日;14(7):461。[9] ArmataIA,Balaj L,Kuster JK,Zhang X,Tsai S,Armatas AA,Multhaupt-Buell TJ,[10]李文辉,李文辉,李文辉.多巴反应性肌张力障碍:5 '非翻译GCH 1区域内单核苷酸取代的功能分析。PLoS One 2013年 10 月 4日;8(10):e76975。[10] 杨文,王文. 人类MBL2基因的非同义和调控SNPs的全面计算机分析。SpringerPlus2016;5(1):1[11] 1999年12月,中国科学院生物化学与分子生物学研究所博士生论文发表于《人类VCAM-1基因单核苷酸多态性的计算机模拟分析》。 2016年。[12] Hussien A,Osman AA.人类ABCB 1(MDR1)基因SNPs的计算机筛选和分析。bioR X iv 2019年1月1日:505859。[13] Dabhi B,Mistry KN.人肿瘤坏死因子- α基因单核苷酸多态性的计算机分析Metagene 2014年12月1日;2:586-95。[14] Khan I,Ansari IA.预测AKT-1基因中的高度有害突变E17 K:计算机模拟方法Biochem. 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