人类疾病与衰老的熵观

··工程9（2022）22意见和评论人类疾病与衰老的熵观王志国哈尔滨医科大学药理学院药理学教研室生物医药-制剂学国家省重点实验室心血管药物研究教育部重点实验室1. 熵及其在人类疾病和衰老熵是热力学性质或热力学第二定律的解释，由德国物理学家鲁道夫·克劳修斯于1865年首次定义[1]。它最终演变成一个普遍的科学概念，在三个方面具有普遍和至关重要的意义首先，熵是一种可测量的物理性质，通常与任何系统的混沌、无序、随机或不确定性状态有关[2]。第二，熵是对不能做功的能量的度量[2]。第三，宇宙或孤立的系统总是遵循“熵增加原理”，即不可逆或自发的过程只能在熵增加的方向上发生，也当应用于生命系统时，无序状态意味着物理结构的退化-例如，蛋白质，DNA和RNA等大分子的错误折叠或变形，或组织和器官的破坏[3熵产生的“丧失工作能力”是指分子、细胞、组织或器官的生理功能的下降或丧失。生命系统有能力在发育过程中的一定时期内逆转熵增加的原理（例如，在发育和生长的早期阶段）和在某些条件下（即，给予足够的营养摄入、有效的代谢活动、强大的自卫和自愈能力）。这是因为，作为一个具有远离平衡的高度有序耗散结构的开放系统，生物体可以与周围环境交换物质，能量和信息，以获得“负熵”（即，减少无序）以对抗熵增加;同时，它可以将体内产生的熵释放到环境中[5]。越来越多的科学证据表明，熵增加是人类健康恶化和加速人类衰老过程的根源[6，7]。席尔瓦和安娜马莱[7]发现，平均个体寿命（以自然死亡结束）产生的熵约为11 404 kJK-1 kg-1体重，并且该80.36岁这项研究的结果支持了熵产生率（EGR）决定衰老速度的理论：一个人的EGR越高，这个人在一生中接近最大寿命熵的速度就越快，这个人的寿命就越短“生”与“死”的区别，无非是生命系统的有序与无序的区别。“生命”是由体内的高度有序或低熵状态维持的，而“死亡”是维持低熵状态的能力逐渐丧失的结果。同样，“健康”意味着身体处于高度有序的低熵状态，而“疾病”意味着有机体的结构和功能陷入无序或高熵状态。换句话说，熵的增加，即分子、细胞、组织、器官或系统水平上的功能和结构的有序性的丧失或无序性的增加，被认为是导致疾病的原因。科学研究表明，在疾病状态下，身体的熵增加，这表现在但不限于患病的组织或器官。熵产生和发病机制之间的机制联系已经在代谢性疾病（单纯性肥胖症、糖尿病、代谢性高血压、癌症、痛风、骨质疏松症等）中得到证实，代谢综合征（胰岛素抵抗、肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高尿酸血症、高粘滞综合征、脂肪肝等），代谢性炎症、病毒和细菌感染、慢性阻塞性肺炎疾病、阿尔茨海默病和各种心脏病（冠心病、心力衰竭、心律失常等）。[6，7，9值得注意的是，熵增加发生在患有各种癌症的患者中，包括肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，以及肝细胞癌和黑色素瘤[9此外，这些病症都可以归因于细胞、亚细胞、蛋白质组、转录组和基因组水平的有序性丧失。此外，免疫熵已被用于测量免疫系统的完整性和功能及其与人群健康的关系，并且已发现病毒感染或乳腺癌患者比健康人具有更大的免疫熵产生。虽然熵增加已被公认为疾病的根源，但仍有一个问题没有答案：人体如何保持其低熵状态？https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.08.0142095-8099/©2021 THE CONDITOR.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engZ. 王工程9（2022）22232. 维持身体低熵状态的潜在机制人类天生就具有自我组织、自我防御、自我修复和抗磨损的能力。在这里，我认为这四个属性形成了保持人体低熵状态的核心机制。这一假设的证据在以下小节中给出。2.1. 自组织系统自组织是指开放系统中的子系统或组件自发地（通常似乎是有目的地）形成具有相关功能的某些高度组织的复杂和综合的空间、时间和时空生理结构（即，生物体这是生命系统的基本特征。在细胞水平，细胞固有地具有自组织成构成整个身体的组织和器官的能力，并且细胞所显示的各向异性在构成生命的动态过程中是明显的，包括细胞发育，运动和分裂[27在基因组水平，Misteli[32]指出，基因组具有复杂的三维（3D）结构，主要由功能驱动，染色质的结构特征作为基因组活性的调节剂，而不是二元决定因素。这些原则在自组织背景下的相互作用解释了结构染色质特征的出现以及细胞类型和组织中核结构的多样性和单细胞异质性。它还解释了基因组进化上保守的功能特征[32，33]。蛋白质自组织的一个最典型的例子是大肠杆菌中Min蛋白的振荡，它可以帮助感知细胞的几何形状[34，35]。从宏观上看，高度组织化、复杂化，心脏传导系统很好地举例说明了整合的时空生理结构。根据其不同的结构和功能特性，心脏可分为几个解剖区域，包括窦房（SA）结、心房（左心房和右心房）、房室（AV）结、心室（左心室和右心室）、瓣膜、希氏束、束支和浦肯野纤维[36]。这些有序的空间化的不均匀结构协调以产生顺序的电激发和机械收缩，以便将血液供应到全身。更具体地，在心肌的一次完全收缩期间的电事件的空间时间序列包含以下五个主要步骤：①包含起搏细胞的窦房结产生兴奋信号（动作电位）;②兴奋波传播到心房，使心房收缩;③到达房室结后，信号延迟;然后兴奋传导到希氏束，向下传导到室间隔;希氏束和浦肯野纤维沿着心室传播波脉冲，导致心室收缩。如果这些时空顺序事件中的任何一个被扰乱并且生理秩序丧失，则可能发生心律失常，导致混乱的收缩并导致心脏功能和血液供应受损。简单地说，自组织包括从无序中建立或重建有序，以便在系统中它的强度取决于系统与周围环境交换物质、能量和信息的能力，身体的自组织能力越强低熵状态下，它的力量越强，就能保持健康的状态和生命力。自组织依赖于代谢的稳态-与营养物质的量相匹配的能量需要进行生命代谢由两个相互依赖的过程组成：catalytic和analytic[40]。分解是食物消化、营养吸收和运输的一系列过程，以及伴随着自由能产生的大的、复杂的分子分解成小的、简单的分子这是一个熵产生的过程中，营养物质从高有序结构转化为低有序的。这也是一个防止或消除废物和熵（以产热的形式代谢以生长和构建为中心，也就是说，它涉及分子的组织，其中由catalysts产生的小的简单分子（氨基酸、核苷、脂肪酸和葡萄糖）构建成更复杂的大分子（例如，蛋白质、核酸、脂质、糖原）。它是一个熵释放过程，形成或保持高度有序的生理结构。显然，适当的新陈代谢是自我组织的基础，健康的维持涉及细胞、组织和器官中分解代谢和合成代谢信号的同步网络，这决定了熵的水平[37基于这一概念，我提出，呼吸，消化，心血管系统和排泄系统是新陈代谢的关键，因此也是自我组织的关键。虽然呼吸和消化系统负责氧气，水和食物的摄入，随后在体内转化为“负熵”，但它们也与排泄系统一起排出代谢过程心血管系统是所有代谢活动的中枢。为了方便起见，作者在这里将这些系统合并为一个，并将其称为“代谢/自组织系统”。这个系统使人体成为一个开放的系统，既有输入端口或入口，也有输出端口或出口，能够与外界交换物质，能量和信息。代谢/自组织系统的生理特征和功能重要性表明，它是人体中最容易发病的系统，特别是感染性疾病和慢性疾病。据统计，慢性非传染性疾病死亡占中国全部死亡的85%，其中脑血管事件、恶性肿瘤、呼吸系统疾病和心脏病为前四位死因。肺癌是发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤排在前二至前五位的恶性肿瘤（肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌）以及由肠道菌群失调引起的代谢综合征的肥胖症和糖尿病主要源自消化系统。心脑血管疾病是严重威胁生命的常见慢性疾病，发病率、致残率和死亡率高全球每年死于心血管（冠状动脉疾病、心肌病、心力衰竭）和脑血管（中风）疾病的人数高达1500万。2.2. 自卫系统作为一个开放的系统，人体从外部来源摄取生命元素但是，外部环境不仅是生命的源泉，Z. 王工程9（2022）2224有机体;它也是疾病的来源，包含各种病原体（细菌，病毒，真菌和寄生虫等生物因素）和其他致病因素（化学和物理因素）。当摄入营养物质时，不可避免地会有致病因素进入体内。出于同样的原因，产生自由能和维持各种结构所需的物质的身体代谢总是伴随着高度活性的自由基（特别是活性氧（ROS））和其他有害代谢物的产生，以及DNA复制、表观遗传改变、不正确的转录和剪接中的大量和频繁的错误，生物化学合成中的错误等等。为了抵御外源性致病因子的入侵和内源性有害代谢产物的产生，人体天生至少有六种防御机制：免疫、炎症反应、内源性抗氧化剂、应激反应、自噬和细胞凋亡。在这里，我把这六种机制统称为“自然自卫系统”。自卫是一种对抗措施，涉及保护一个人的生命和福祉免受伤害或危险;在体内，细胞自我防御与传统免疫提供的全身保护协同作用，以赋予病原体抗性[40]。免疫系统保护人体，持续的全身监测，对抗外来病原体的入侵，消除内因恶化因素。细胞自主免疫保护个体免疫细胞和非免疫细胞免受感染的直接威胁[40]。通过这种方式，它维持了体内组织和器官的结构和功能的有序性、复杂性和完整性。然而，过度活跃的免疫反应可引起许多自身免疫性疾病，例如1型糖尿病。一项研究报告了一种使用香农熵的全球测量方法这项研究的作者发现，免疫熵受某些群体特征的影响，并且在个体之间差异很大。患有感染或乳腺癌的人通常比未患病的人具有更高的熵值。因此，研究人员主张使用免疫熵，一种监测个人和群体健康的简单方法。此外，熵分析用于评价与免疫介导疾病相关的免疫遗传参数[42]。熵也被认为是体液免疫反应的有力指标[43]。已知人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）在反应性表位中和周围积累突变以逃避分化簇8+（CD 8+）T细胞的识别和杀伤。已经发现，这种逃逸可以通过降低熵来显著减慢[44]。下正常环境，炎症是防御身体对有害刺激的反应和受伤组织的愈合机制[45，46]。然而，侵袭性炎症如细胞因子风暴可诱导危及生命的全身性炎症综合征;同样，慢性炎症-也称为持续性低度炎症-是有害的，因为促炎因子可攻击身体自身的细胞和组织，导致广泛的慢性疾病（例如，代谢综合征，包括2型糖尿病、心脏病和肥胖症）[45，46]。活性氧（ROS）是由生物体在正常细胞代谢和环境因素作用下产生的一组高活性离子和分子，在生理水平上是强有力的信号传导介质，参与多种生物过程的调节[47，48]。生理水平的ROS参与代谢调节和应激反应，以支持细胞适应不断变化的环境和应激。癌细胞中增加的ROS水平可能提供独特通过激活各种ROS诱导的细胞死亡途径或抑制癌细胞对化疗的抗性来消除癌细胞的机会。然而，过量的ROS会破坏细胞结构并改变其功能，建立高熵无序状态：这种情况称为好氧生物具有完整的内源性抗氧化系统，包括通常有效清除ROS的酶和非酶抗氧化剂。然而，在病理条件下，抗氧化系统可以被过量的ROS所淹没。压力或适应性应激反应依赖于复杂且高度相互关联的神经内分泌、代谢以及细胞和分子基础结构。与强应激和/或慢性应激相关的应激系统失调（过度激活或低激活）可显著破坏机体稳态，导致稳态失调或变稳态状态，对许多重要生理功能和一系列临床表现产生不良影响自噬是细胞的天然、受调控的质量控制机制，可清除不必要或功能失调的分子或细胞器，使细胞成分有序降解和回收[51，52]。它被认为是对抗恶性肿瘤、感染和神经退行性疾病的重要防御机制，也是对促进细胞存活的应激的适应性反应。细胞凋亡是发生在多细胞生物体中的基因控制的程序性细胞死亡的一种形式[53，54]。它在胚胎发育和形态发生中起重要作用，因此在高度有序的生理结构的构建、无法修复的受损或老化细胞的消除以及肿瘤细胞过度增殖的预防中2.3. 自我修复系统作为其最令人惊奇的礼物之一，人体拥有巨大的，奇迹般的，持久的自我治愈能力：所谓的身体(1) 细胞和组织的更新和再生。即使大量细胞被破坏，周围的细胞也会复制，产生新的细胞，从而迅速取代被破坏的细胞。组织再生可以在肝脏、肠内膜、骨骼、肺和许多其他区域中看到[55(2) DNA修复机器人体具有DNA修复机制，用于编辑和纠正受损或突变的DNA，以恢复其正常的结构和功能[58，59]。体内也存在通过重折叠或消除错误折叠蛋白质来维持蛋白质折叠质量控制的过程，这些错误折叠蛋白质由于氨基酸序列突变或外部因素破坏正常折叠过程而经常发生在细胞内[60(3) 补偿由于组织或器官受损而丧失的生理功能的能力。当身体的自然愈合能力下降时，熵产生增加，这伴随着致病和衰老过程。然而，在这些事件发生之前，身体可以启动其代偿机制，以维持受损的生理功能在一定程度上。心力衰竭是结构和功能紊乱或高熵状态的典型代表和实例[63]。许多因素导致心力衰竭综合征，包括肌肉损失、心肌收缩力降低、压力或容量超负荷以及充盈受限，Z. 王工程9（2022）2225其中以射血分数减少为表现的收缩功能障碍当心脏开始衰竭时，一些代偿机制被激活。这些包括心率增加、Frank-Starling机制、儿茶酚胺增加、肾素-血管紧张素系统的激活和心房利身体多能干细胞可以自我复制并分化成所需的任何细胞类型。人体中的干细胞包括造血干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞、肝干细胞、皮肤表皮干细胞、神经上皮干细胞、视网膜干细胞和胰腺干细胞。成纤维细胞在伤口愈合过程中的细胞增殖和细胞间基质的形成中起重要作用。如上面更一般地提到的，DNA修复酶负责DNA修复，而分子伴侣如热休克蛋白处理错误折叠的蛋白。2.4. 防磨损系统非稳态负荷或磨损现象反映了热力学第二定律：物体随着时间的推移会偏离其原始形式这种退化对所涉及的组织和器官的结构和功能这种磨损表现为过度使用或滥用组织和器官，导致其功能和结构过载。“使用或停用理论”，也被相反，有机体中没有使用的部分会萎缩，并开始因缺乏使用而退化。为了维持适当的自我组织和新陈代谢，自我防御和自我愈合，以维持生命，身体的组织和器官必须不断地发挥作用。然而，持续的运作无疑会引起磨损过程。幸运的是，人体具有与生俱来的抗磨损能力，并表现出非凡的耐磨性和弹性。它的抗磨损机制使人体能够抵抗并自动修复日常生理活动中组织和器官发生的磨损然而，当磨损率超过身体的能力时，身体的有序结构就会令人感兴趣的是，作为人类衰老过程理论之一的磨损理论认为，衰老是生物体随着时间的推移而磨损的结果‘‘Wear and tear,” rather than ‘‘use it or lose it,” has beenemployed例如，负重关节和承受重复应力和过度磨损的关节这一发现归因于软骨具有较差的再生能力的事实，因为通过干细胞再生的软骨不能完全再现天然组织的结构和生物力学性质，即使干细胞可以在体外分化成软骨细胞或在体内帮助软骨再生。3. 总结发言熵增加的规律在所有系统（无论是孤立的还是开放的）中是普遍的和单向的，尽管在生命系统中，熵增加的过程可以倒成钟形，在发育的早期阶段熵减少，在衰老过程中熵增加从热力学的角度来看，导致低熵状态丧失的熵增加是导致结构和功能有序性恶化的破坏力;因此，它是人类疾病和衰老发展的共同机制，而不考虑不同的病因。因此，保持低熵状态是预防和逆转各种病理过程的关键。事实上，人体天生就具有低熵保护机制，包括自组织、自我防御、自我修复和抗磨损系统。这四个系统中的任何一个的退化或破坏都将导致身体最终失去不幸的是，就目前而言，没有此外，我们并不期望在未来，或者至少在不久的将来，能够发明任何药物或医疗工具来帮助人们保持低熵状态这是因为生命系统中的熵水平或状态本文描述的四个系统是身体熵状态的核心和关键控制器相反，保持低熵状态是一个以持久的方式采取健康生活方式的问题这种健康生活方式的一个例子是低能量饮食，以减少“熵”的摄入和不断的体育活动，以提高“熵”的排放。从概念上讲，通过任何健康和有效的手段来保持身体自组织、自我防御、自我修复和抗磨损机制的整体性和完整性然而，在未来，也许有可能利用某些特定的干预手段来对抗熵的增加。研究发现，在衰老和疾病发展过程中，核因子（NF）-κB的激活在介导与年龄和疾病相关的细胞熵增加中起关键作用，如DNA损伤、慢性炎症反应、凋亡抗性增加、自噬清除下降和组织萎缩所示[71，72]。几种长寿因子作为NF-jB信号传导的抑制因子，因此可以抑制NF-jB驱动的熵老化过程[71，72]。引用[1] 克 劳 修 斯 河 Über versedene für die anwendung bequeme formen derhauptgleichungen der mechanischen wärmetheorie. Annalen der Physik undChemie 1865;201（7）：353-400. 德语.[2] 达格代尔JS。熵及其物理意义。第2版Oxford：Taylor &Francis;1996.[3] Garcia-Martin JA，Clote P，Paci E. RNA热力学结构熵。PLoSONE 2015;10（11）：e0137859.[4] Wallace ZS，Rosenthal SB，Fisch KM，Ideker T，Sasik R.基因相互作用网络中的熵和信息。Bioinformatics 2019;35（5）：815[5] WandAJ，Sharp KA。蛋白质分子识别中熵的测量Annu Rev Biophys 2018;47（1）：41-61.[6] 纳夫拉蒂尔五世健康、老龄化和熵。In：EvzZedenR，editor. 学校和保健21. 通过教育普及卫生知识布尔诺：马萨里克大学; 2011年。p. 329比36[7] SilvaC，Annamalai K. 熵产生与人类衰老：寿命熵与体力活动水平的影响。Entropy2008;10（2）：100-23.[8] Martyushev LM，Seleznev VD.最大熵产生原理的限制。Physica A2014;410：17-21.[9] Berretta R，Moscato P，Cho WCS.癌症生物标志物的发现：熵的标志。PLoSONE2010;5（8）：e12262.[10] Nijman SMB.扰动驱动熵作为癌细胞异质性的来源。癌症趋势2020;6（6）：454-61。Z. 王工程9（2022）2226[11] [10] Jiangsu M，Jiangsu M，Jiangsu M，Jiangsu M，et al. 癌症的系统生物学：熵 ， 无 序 和 选 择 驱 动 的 独 立 ， 入 侵 和 “ 群 体 智 能 ” 的 进 化 。 Cancer MetastasisRev2013;32（3-4）：403-21.[12] 张文辉，张文辉.肿瘤内信号熵决定乳腺癌和肺癌的临床结果PLoSComput Biol2015;11（3）：e1004115.[13] West J，Bianconi G，Severini S，Teschendorff AE.微分网络熵揭示了癌症系统的特征。 Sci Rep 2012;2（1）：802.[14] Teschendorff AE ，Severini S.肿瘤转移表型中信号转导熵增加 。BMC SystBiol2010;4（1）：104.[15] Kemiker AH，Jelinek HF.使用音调熵算法评估心血管风险。In：Lovell NH，Nguyen HT，Fotiadis DI，Dokos S，Feng DD，Jung TP，editors. 2013年第35届IEEE医学和生物学工程学会（EMBC）年度国际会议; 2013年7月3日至7日;日本大坂。纽约市：Curran Associates; 2013年。p. 6139- 41[16] Sen S，Dey A，Chowdhury S，Maulik U，Chattopadhyay K.通过Shannon熵评分和结构网络分析，了解癌症相关蛋白质内 在 结 构 紊 乱 的 进 化 趋 势 。BMCBioinf 2019;19（增刊13）：549。[17] Androulakis AFA，Zeppenfeld K，Paiman EHM，Piers SRD，WijnmaalenAP，Siebelink HM，et al.熵作为心肌组织异质性的新指标，用于预测梗死后患者的室性心律失常和死亡率。JACC临床电生理学2019;5（4）：480-9。[18] [10] MuthalalyRG ， Kwong RY ， John RM ， van der Geest RJ ， Tao Q ，Schaeffer B，et al. 左心室熵是扩张型心肌病患者接受扩张剂一级预防时心肌事件的新预测因子。JACC血管成像2019;12（7）：1177-84。[19] Watanabe E，Kiyono K，Hayano J，Yamamoto Y，Inamasu J，Yamamoto M，et al. 心率变异性多尺度熵预测永久性房颤患者缺血性卒中PLoS ONE2015;10（9）：e0137144.[20] Dilger BT，Gill MC，Lenhart JG，Garrison GM.访视熵与糖尿病控制结果相关。J Am Board Fam Med 2019;32（5）：739-45。[21] 刘志平，高瑞.用微分熵检测糖尿病进展的通路生物标志物。J Biomed Inform2018;82：143-53.[22] Costa MD，Henriques T，Munshi MN，Segal AR，Goldberger AL.动态血糖：多尺度熵分析在糖尿病中的应用。Chaos 2014;24（3）：033139.[23] 巴伊奇D，巴扎吉C V，米洛瓦诺维奇B。COVID-19 心血管信号的熵分析。熵2021;23（1）：87。[24] 薛世文，郭耀。阿尔茨海默病患者静息态脑熵增加神经报告2018;29（4）：286-90。[25] Azami H，Rostaghi M，Fernandez A，Escudero J.用于阿尔茨海默病静息态MEG规律分析的分散熵。In：Valenza G，Nguyen HT，Fotiadis DI，Scilingo EP，Berger TW ， Wenger C ， editors. 2016 年 第 38 届IEEE 医 学 和 生物 学 工 程 学 会（EMBC）国际年会; 2016年8月16日至20日;美国佛罗里达州奥兰多。 纽约市：Curran Associates; 2016年。p. 6417- 20[26] 美联社.自组织熵变构。Biochem Soc Trans2018;46（3）：587-97。[27] Schweisguth F，Corson F.模式形成中的自组织。Dev Cell2019;49（5）：659-77.[28] Silveira Da，dos Santos AX，Liberali P.从单细胞到组织自组织. FEBS J 2019;286（8）：1495-513。[29] McCusker D ， Kellogg D. 细 胞 自 组 织 ： 从 深 渊 中 产 生 秩 序 。 Mol BiolCell2020;31（3）：143-8.[30] 佐井组织结构自组织中的细胞系统动力学。Nature 2013;493（7432）：318[31] 卡森蒂·E细胞生物学中的自组织：简史。Nat Rev MolCellBiol 2008;9（3）：255-62.[32] 米斯泰利湖自组织基因组：基因组结构和功能的原则。Cell2020;183（1）：28-45.[33] Sthijns MMJPE，LaPointe VLS，van Blitterswijk CA.通过自组织构建复杂生命。组织工程A部分2019;25（19-20）：1341-6。[34] 放大图片作者：LooseM，Kruse K，Schwille P. 蛋白质自组织：来自最小系统的教训。Annu Rev Biophys2011;40（1）：315-36。[35] 放大图片作者：Howard M，Kruse K.自组织的细胞组织：Min蛋白质动力学的机制和模型。 J Cell Biol 2005;168（4）：533-6.[36] Van Weerd JH ， Christoffels VM. 心 脏 传 导 系 统 的 形 成 和 功 能 。Development2016;143（2）：197-210.[37] 陈文辉.生态系统的自组织与代谢.北京：科学出版社，2001.Proc Natl Acad SciUSA 2017;114（15）：E3091-100。[38] [10]李文辉，李文辉.代谢的限制驱动了特殊细胞群的自我组织eLife 2019;8：e46735.[39] DaviesPCW，Rieper E，Tuszynski JA. 活细胞中的自组织和熵减少。生物系统2013;111（1）：1-10.[40] Randow F，MacMicking JD，James LC.细胞自卫：细胞自主免疫如何保护免受病原体。Science 2013;340（6133）：701-6.[41] 王L，Whittemore K，Johnston SA，Stafford P. 熵是抗体谱的简单度量，也是健康状况的指标：概念验证。 SciRep 2017;7（1）：18060。[42] Melis M，Littera R，Cocco E，Frau J，Lai S，Congeddu E，et al.免疫介导疾病中人类白细胞抗原和免疫细胞免疫球蛋白样受体系统的熵：多发性硬化症的初步研究。PLoS ONE2019;14（12）：e0226615。[43] 潘蒂克一世，潘蒂克一世。免疫生理学观点：免疫中心纹理熵作为体液免疫反应的可能指标。Mol Imaging Biol2012;14（5）：534-40.[44] Liu MK，Hawkins N，Ritchie AJ，Ganusov VV，Whale V，Brackenridge S，et al. 垂直T细胞免疫优势和表位熵决定HIV-1逃逸。J Clin Invest 2013;123（1）：380-93.[45] 乔瓦季亚河压力、炎症和自我平衡的防御。分子细胞2014;54（2）：281[46] 梅季托夫河炎症的起源和生理作用 Nature 2008;454（7203）：428-35.[47] Sies H，Jones DP.活性氧（ROS）作为多效性生理信号剂。 Nat Rev Mol Cell Biol2020;21（7）：363-83.[48] 张文忠，张文忠. 自由基与抗氧化剂在人体正常生理功能和疾病中的作用。IntJBiochem Cell Biol 2007;39（1）：44-84.[49] 卢S，魏F，李G.压力概念的演变和压力系统的框架。细胞应激2021;5（6）：76-85.[50] 拉塞尔G莱特曼S.人类的应激反应Nat Rev Endocrinol 2019;15（9）：525-34。[51] Jo EK ，Shin DM ，Choi AMK.自噬：细胞防御过度炎症。微生物感染2012;14（2）：119-25.[52] Boya P，Reggiori F，Codogno P.自噬的新兴调节和功能。Nat Cell Biol2013;15（7）：713-20.[53] EstaquierJ，Vallette F，Vayssiere JL，Mittette B. 线粒体凋亡途径。Adv ExpMed Biol2012;942：157-83.[54] 穆尼奥斯-皮内多角调节生命和细胞死亡的信号通路：自卫背景下细胞凋亡的演变。Adv Exp Med Biol2012;738：124-43.[55] Clevers H，Loh KM，Nusse R.组织更新和再生的整体计划：Wnt信号传导和干细胞控制。Science 2014;346（6205）：1248012.[56] Blanpain C ， Fuchs E. 组 织 再 生 中 上 皮 干 细 胞 的 可 塑 性 。 Science 2014;344（6189）：1242281.[57] Urciuolo A，Quarta M，Morbidoni V，Gattazzo F，Molon S，Grumati P，等.胶原蛋白VI调节卫星细胞自我更新和肌肉再生。NatCommun 2013;4（1）：1964.[58] Carusillo A，Mussolino C. DNA损伤：从威胁到治疗。细胞2020;9（7）：1665.[59] Groothuizen FS，Sixma TK. DNA错配修复酶结构中的保守分子机制。 DNA修复2016;38：14-23.[60] 王 M ， 考 夫 曼 RJ. 内 质 网 中 的 蛋 白 质 错 误 折 叠 是 人 类 疾 病 的 一 个 渠 道 。Nature2016;529（7586）：326-35.[61] 多布森蛋白质折叠和错误折叠。Nature2003;426（6968）：884-90.[62] 哈特尔FU。蛋白质错误折叠疾病。 Annu Rev Biochem 2017;86（1）：21-6.[63] Kemp CD，Conte JV.心力衰竭的病理生理学。血管病理学2012;21（5）：365-71。[64] Bainbridge P.伤口愈合和成纤维细胞的作用。创伤护理杂志2013;22（8）：407-12。[65] 放大图片作者：Klose K，Gossen M，Stamm C.将成纤维细胞转化为心肌细胞：心脏转分化策略的技术综述。FASEB J2019;33（1）：49-70。[66] McEwenBS. 压力、适应 与疾病：非稳态与非稳态负荷。 AnnN Y Acad Sci1998;840（1）：33-44.[67] 希里耶岛肌肉功能障碍与磨损和撕裂作为运动相关骨关节炎的原因：流行病学更新。英国运动医学杂志2004;38（5）：526-35.[68] 博内瓦尔德湖使用它或失去它的年龄：骨骼和肌肉沟通的审查。骨2019;120：212-8.[69] 斯 瓦 伯 DF 。 大 脑 老 化 和 老 年 痴 呆 症 ， “ 磨 损 ” 与 “ 使 用 或 失 去 ” 。 NeurobiolAging1991;12（4）：317-24.[70] 布伦德尔BJJM。蛋白质稳态失调在心脏疾病中的作用。细胞2020;9（10）：2317.[71] SalminenA，Kaarniranta K. 遗传学与熵：寿命因素抑制NF-κ B驱动的熵老化过程。Aging Res Rev2010;9（3）：298-314.[72] [10]张文辉，张文辉. 衰老相关信号级联的相互作用：长寿因子FoxOs和SIRT 1对NF-κ B信号的抑制。Cell Mol Life Sci 2008;65（7- 8）：1049-58.