佐剂化合物在制备支架中的作用及生物信息学分析的见解

医学信息学解锁20（2020）100406计算机模拟预测壳聚糖、硫酸软骨素和琼脂在伤口愈合过程中对支架发育Liji Thomasa，*，Saleena Mathewa，Sinoy Johnson ba印度科钦科技大学b英国赫特福德大学A R T I C L EI N FO保留字：硫酸软骨素琼脂PubChem皮肤致敏瑞士靶点预测A B S T R A C T从药用植物中获得的天然提取物已被证明可用于其伤口愈合特性。本研究的目的是利用生物信息学分析方法来鉴定和验证常用的佐剂化合物在制备支架中的作用。正在调查的化合物包括壳聚糖，硫酸软骨素和琼脂。从PubChem数据库中检索候选化合物的主要信息，并评价其皮肤致敏潜力。它们的各种相互作用的分子和目标，确定使用目标预测工具。随后，从UniProt数据库中验证每个靶标的功能作用。结果表明，这三种佐剂化合物都具有相关的靶分子，但相互作用似乎很弱。相应的功能分析表明，它们特别有助于促进伤口愈合过程。因此，这些结果验证了佐剂在开发支架中的用途。此外，本研究还提供了新的策略，生物信息学分析的支架组件的作用的见解。1. 介绍伤口愈合可以被认为是一个复杂的过程，涉及许多细胞类型、细胞因子、介质和血管系统之间的相互作用。基本上，伤口愈合的过程有三个渐进阶段：炎症、增殖和重塑[1]。以前的研究已经证明，这些连续事件的任何中断都可能改变这种平衡，从而显著影响伤口愈合的正常速度[2]。各种生物材料的使用已成为治疗伤口的一种引人注目的方法。这是由于它们能够抑制细菌生长，刺激细胞生长和血管生成，并增强伤口愈合[3]。非常明显的是，用于伤口愈合的任何瘢痕的制备需要使用辅助化合物，其可以帮助促进该过程[4]。在各种研究中使用的典型佐剂建议使用多糖如壳聚糖、硫酸软骨素和胶原形式[5，6]。壳聚糖 是一 自然 聚合物 表现出的特征，生物相容性、生物降解性和抗菌活性。目前，它已广泛应用于伤口敷料、药物输送系统和软组织工程[7]。硫酸软骨素是一种糖胺聚糖，也显示出相当大的伤口愈合活性和药物活性。运输系统[8]。它们是带负电荷的长链聚合物。这些化合物在多种组织和器官中发挥重要作用[9]。类似地，明胶也表现出相当大的机械性能，这使其成为用于制备支架的合适候选物。明胶是通过单独破坏其天然的三螺旋结构而形成的，从而允许形成单链[10]。 因此，可以得出结论，这三种化合物作为合适的候选物作为开发支架的佐剂。药物发现和开发的过程是一个复杂、高风险和耗时的过程。虽然这是潜在的高回报，制药公司在整个新药开发过程中燃烧数百万美元。生物信息学和药物基因组学这两个新的科学分支对药物设计过程产生了积极的影响[11]。在药物开发过程中使用生物信息学有助于加快各个步骤，从而降低所涉及的总体成本和风险[12]。Whittaker的研究表明，生物信息学方法的主要优势之一是预测和识别生物活性化合物的各种目标[13]。药物基因组学研究的不断发展，使得越来越多的生物药物靶标得以鉴定和分析* 通讯作者。电子邮件地址：lijicebil@gmail.com（L.Thomas）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100406接收日期：2020年6月1日;接收日期：2020年7月20日;接受日期：2020年在线预订2020年2352-9148/© 2020由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuL. Thomas等人医学信息学解锁20（2020）1004062[14 ]第10段。生物信息学方法为此提供了令人满意的解决方案。首先，创伤愈合过程的生物信息学分析涉及两种工具的使用。它们是Laverne生物信息学工具和Robust定量划痕试验[15]。因此，本研究旨在使用生物信息学分析鉴定分子药物靶标和支架开发中常用的辅助剂（即壳聚糖、硫酸软骨素和琼脂）的功能方面。2. 材料和方法本研究的目的是分析和评价支架中使用的各种组分可能的相互作用。传统的分析方法涉及使用几种生化测试，而不是新的生物信息学方法。本研究中遵循的方法利用了生物信息学数据库和工具，并使用以下流程图进行了描述（图1）。①的人。2.1. 从数据库从各种数据库中检索有关这些组分的化学和结构信息从PubChem（ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ） 和 Drugbank da- tabases（https://www.drugbank.ca）检索主要信息。PubChem是一个重要的数据库，提供有关化学物质及其相应生物功能的信息。所提供的数据可主要分为三个主要领域，即物质、化合物和生物测定。物质数据 库 包 含 有 关 物 质 化 学 方 面 的 信 息 ， 由 个 人 贡 献 者 保 存 到PubChem[16]。 图 2描述了PubChem数据库的主页。同样，DrugBank也是一个容易获得的有价值的网络资源，它提供了有关药物和药物相互作用的详细信息Fig. 1.本研究遵循的方法。上述流程图描述了本研究中遵循的方法学示意图。最初的步骤包括收集原始信息和破译化合物的二维结构。随后，确定了每种化合物的主要药物靶点。然后分析每个目标的功能。[17 ]第10段。它还包含FDA批准的药物以及正在进行FDA批准过程的实验药物的药物作用和药物靶点相互作用的相关数据。信息量大，质量，DrugBank已被认为是世界参考药物资源[18]。通过在查询框中搜索每个组件的名称并导航到相应的标题来检索信息。2.2. SMILES序列和2D结构从这些数据库收集的主要数据包括用于制备支架的三种佐剂化合物的规范SMILES序列。以化合物名称作为查询词，检索各条目的信息页面。通过导航到每个化合物的主页中的相应标题，从数据库中收集二维结构和序列。2.3. 皮肤致敏试验由于上述佐剂将用于制备支架，因此考虑这些佐剂中的每一种的皮肤敏感性也是重要的。为此，考虑了两种重要的皮肤致敏物测试工具在这项研究中-Pred-Skin是最近的生物素-formatics应用，可基于先前开发的来自人和鼠局部淋巴结试验的二元QSAR模型鉴定潜在皮肤致敏物[19]。同样，SkinSens DB执行相同的功能，并广泛用于识别皮肤致敏物[20]。这两种方法都被广泛应用于计算机辅助药物发现（CADD）的ADME预测过程中。所有三种化合物的输入以SMILES格式提供给这两种工具。将所得结果制成表格以便于分析。2.4. 药物相互作用本研究的主要目的是确定上述化合物的各种药物靶点。这些涉及特定化合物与生物靶标的相互作用。为便于说明，将每个目标的相关信息制成表格使用靶标预测工具鉴定药物靶标。 这是使用由瑞士生物信息学研究所（SIB）的分子建模组开发和维护的SwissTargetPrediction工具完成的。SwissTargetPrediction是一个在线工具，可用于预测人类和其他脊椎动物中小生物活性分子的靶标。这在确定开发过程中未来药物的靶点方面起着重要作用[21]。图3表示SwissTargetPrediction工具的主页，突出显示了数据挖掘的必要功能。为此，提供每种化合物的SMILES序列作为SwissTargetPrediction工具主页的查询框中的输入。值得注意的是，相应的输入SMILES序列的2-D结构立即自动建模。从结果页面中，收集了每个目标的相关信息并制成表格，以便于表示。2.5. 每个目标本研究的主要目的是确定在伤口愈合过程中的支架的每个组件的功能方面。这是通过确认每个组成部分的主要目标的功能并分析这些目标在各种机制中的作用而发现的，伤口愈合过程。从两个主要的数据库- ChEMBL（https）中鉴定了关于这些靶标中的每一个的功能的相关信息：www.ebi.ac.uk/chembl/beta/）和UniProt（https://www.uniprot.org）。ChEMBL是一个提供大规模信息的开放式数据库对生物活动的分子。它是发达国家和L. Thomas等人医学信息学解锁20（2020）1004063=--图二. PubChem数据库主页。屏幕截图描述了PubChem数据库的主页，其中包含各种搜索选项（从https：//pubchem检索. ncbi.nlm.nih.gov/）。框X描绘用于搜索的查询框X。查询框上方的选项卡指定数据库提供的三个主要信息域。（有关此图例中颜色的解释，请读者参阅本文的Web版本由欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所维护[22]。类似地，UniProt知识库包括关于蛋白质序列的信息和与它们相关的详细信息。该数据库提供了关于每个蛋白质条目和作用位点的必要信息[23]。根据以上收集的资料，确定了所有三个组成部分的各个职能方面。通过收集所有信息，确定了伤口愈合过程中可能的机制。3. 结果3.1. 主要信息从数据库中检索关于用于制备该支架的三种佐剂化合物的主要信息。从PubChem和Drugbank数据库收集的数据总结见表1。收集的各种信息包括PubChem CID、其他化学名称、分子式和分子量。3.2. SMILES序列PubChem数据库主要提供两种排列的SMILES序列。在这两种形式中，检索每个条目的规范SMILES序列并表示如下。壳聚糖。COC（O）NC1C（C（OC1OC2C（OC（C（C2O）N）OC3C（OC（C（C3O）N）O）CO）CO）OC4C（C（C（O4）CO）OC5C（C（C（O5）CO）OC6C（C（C（C（O 6）CO）OC 7 C（C（C（O 7）CO）OC 8 C（C（C（O 8）CO）OC9 C（C（C（O 9）（CO）O）O）N）O）N）O）N）O）N）O）N）O）O）N）O）N）O）N）O）O）O）N）O）O）O）O）O）O））O）O）O）硫酸软骨素CC（O）NC1C（C（C（OC1O）OS（O）（O）O）OC2C（C（C（O2）C（O）O）O）O）O。琼脂CC1C（C2C（C（O1）CO2）OC3C（C（C（C（O3）CO）O）OC）O）O。3.3. 2D结构化合物的二维结构由PubChem数据库获得。 下载图像并描述如下（图1）。 4）。3.4. 皮肤致敏试验使用Pred-Skin和SkinSens Db工具分析所考虑的每种化合物的皮肤致敏潜力。根据获得的结果，将相应的评分值和置信水平与其各自的推断一起制成表格。表2表示所获得的结果。根据所得结果，虽然大多数分析将化合物描述为非致敏剂，但仅在硫酸软骨素的Pred皮肤预测结果3.5. 药物靶点识别使用SwissTargetPrediction工具鉴定了壳聚糖、硫酸软骨素和琼脂的药物靶标。分析每个查询SMILES序列列出了每个潜在的目标。收集来自壳聚糖、硫酸软骨素和琼脂中的每一种的结果的前5个命中的相关信息，并如表1所示制表。表3根据上表，壳聚糖的主要靶标类别包括半乳糖凝集素和选择素。硫酸软骨素的主要靶分子包括髓鞘相关糖蛋白、选择素、生长因子。从上表可以看出，琼脂最可能的药物靶点是半乳糖凝集素、肌盲样蛋白和成纤维细胞生长因子。3.6. 每个目标从UniProt数据库中检索由这些靶标中的每一个执行的各种功能。对于返回用于预测分析的每个目标，其各自的功能通过以下方式识别：L. Thomas等人医学信息学解锁20（2020）1004064图三. SwissTargetPrediction工具的主页。此处描述了SwissTargetPrediction工具的主页屏幕（从http://www.swisstargetprediction.ch/检索）。主要特点如下。框X描绘了用于搜索的主要查询框X。输入可以以SMILES格式提供。上面的方框X表示正在考虑查询的生物体的各种选项。值得注意的是，目前该数据库中的信息仅限于5个物种。另一方面，右边的方框X描绘了其中对应于输入SMILES序列的2-D结构被立即建模的规定。（有关此图例中颜色的解释，请读者参阅本文的Web版本遵循UniProt ID并总结数据，如表6所示。而不是寻找每个不同的目标，类似的化合物被认为是共同功能的唯一类别4. 讨论本研究的目的是进行生物信息学分析，以确定各种辅助化合物在伤口愈合过程中的作用。用于制备支架的佐剂为壳聚糖、硫酸软骨素和琼脂。主要步骤收集关于三种佐剂化合物的化学方面的信息。从PubChem和Drugbank数据库收集的数据提供了三种佐剂的必要基本信息。这有助于理解用于制备scaf- fold的化合物的化学性质。类似地，所阐明的2D结构提供了关于这些化合物的结构方面的信息，即键的性质，交互.收集上述两方面的资料，对化合物有初步的了解。下一步涉及SMILES格式的三种化合物的序列检索。结果表明，SMILES格式采用碳、氧等基本元素的顺序表示，硫酸软骨素的顺序较长，是三者中较复杂的组分。这些序列用于使用预测工具鉴定可能的药物靶标的分析步骤。对这些化合物的初步分析包括评估它们的皮肤 致敏 潜力 基本上，两 常用预测工具被考虑。 -Pred-Skin和SkinSens DB。 考虑到Pred-皮肤的结果，它被确定为壳聚糖和琼脂预测， 是具有令人满意的置信水平的非致敏物。另一方面，使用相同工具对硫酸软骨素的评价预测其为潜在的皮肤致敏物，置信水平较低。已经进行了各种研究来评估软骨素的不良反应L. Thomas等人医学信息学解锁20（2020）1004065表1关于佐剂化合物的主要信息。该表描述了各种条目的数据，如PubChem CID、其他化学名称、分子式和分子量。这些数据提供了对每种佐剂分子的化学性质的了解和对数据库条目的访问。表2皮肤致敏试验结果。下表描述了三种化合物皮肤致敏试验结果的相关信息。Pred-Skin工具提供最终推断以及每个分析。 另一方面，skin-sens DB基于以下内容进行推断：Chitosan Chondroitin琼脂评分值，如下所示。公共化学CID硫酸71853 24766 71571511SL.没有复合Pred-Skin Skin-Sens DB置信度推断评分推断药物库加入DB11234 DB093011.壳聚糖70非致敏剂0.43非致敏剂化学品壳聚糖;软骨素琼脂2.硫酸软骨素50致敏剂0.28非致敏剂名字脱乙酰甲壳素硫酸软骨素细菌3.琼脂70无致敏剂0.30非致敏剂分子分子式分子量C56H103N9O39C13H21NO15S C14H24O91526.464 g/mol 463.363 g/mol 336.337 g/mol表3壳聚糖的靶标预测结果的前5个命中该表描绘了壳聚糖的各种目标组分从结果页面，硫酸盐。Ciaceri [24]的一项重要研究对豚鼠进行了几项试验，以检查硫酸软骨素的超敏反应潜力。结果表明，本品无致敏性免疫增强作用。类似地，Martel-Pelletier等人的工作[25]证实了药物级硫酸软骨素在开发支架中的批准用途。因此，在本测试中，置信水平不令人满意，可以假设方差仅为算法推测。皮肤感觉DB的评价结果预测所有三种化合物均为可引起任何皮肤致敏的非潜在性化合物的收集目标识别属性和概率得分。在命中中，注意到前三个具有相同的概率评分值。目标UniProt ID ChEMBL ID概率半乳糖凝集素-8 O 00214 CHEMBL5475半乳糖凝集素-3 P17931 CHEMBL 4531半乳糖凝集素-4 P56470 CHEMBL 1671608E-选择素P16581CHEMBL3890评分也被认为是令人满意的。因此，把这两考虑到预测，得出的结论是，这里考虑的三种化合物是支架有助于伤口愈合过程的发展。本研究的主要步骤之一是预测每种佐剂的可能靶点，并确定每种佐剂在伤口愈合过程中的作用。根据概率评分返回分析结果。在前五名中，每个人化合物分别评价如下。表4硫酸软骨素目标预测结果的前5个命中。该表列出了硫酸软骨素的各种目标成分。从结果页面中，收集了关于目标识别属性和概率分数的相关信息。在命中中，注意到前三个具有相同的概率评分值。对于壳聚糖，主要类别的目标被确定为半乳糖凝集素和选择素。这些事件的概率得分显示，目标UniProtIDChEMBL ID概率平均值为0.176。以前的研究已经证明，任何高于0的值都被认为具有合理的药物靶点间髓磷脂相关性血小板减少性紫癜P20916 CHEMBL5807P16109CHEMBL5378行动[21]。的 分析 结果 的 软骨素 硫酸 返回 命中从E-选择素P16581 CHEMBL 3890髓鞘相关糖蛋白、选择素和成纤维细胞生长因子。这些结果描绘了0.096的平均概率值。另一方面，琼脂的靶标包括半乳糖凝集素、肌盲样蛋白和成纤维细胞生长因子。平均值成纤维细胞生长因子1成纤维细胞生长因子2P05230 CHEMBL2120P09038 CHEMBL3107见图4。分别为壳聚糖、硫酸软骨素和琼脂的2D结构（从https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/检索）。这些图像描绘了用于开发支架的化学结构的不同复杂性。壳聚糖和硫酸软骨素都是多糖的典型实例，而琼脂是线性多糖和其他较小分子的非均质混合物L. Thomas等人医学信息学解锁20（2020）1004066表5琼脂靶标预测结果的前5个命中。该表描述了琼脂的各种目标组分。从结果页面中，收集了关于目标识别属性和概率分数的相关信息在命中中，注意到前四个具有相同的概率得分值。另一方面，成纤维细胞生长因子在调节细胞存活、细胞分裂、血管生成、细胞分化和细胞迁移中起重要作用。它也作为FGFR1和整联蛋白的配体。[33]的分析评价了成纤维细胞生长因子在器官再生和修复中的作用。这项研究还揭示了目标UniProtIDChEMBL ID概率这些生长因子在以前和目前的临床试验中在广泛的人类疾病中的应用。此外，其他相关研究也半乳糖凝集素-3 P17931 CHEMBL 4531确定成纤维细胞生长因子是再生的关键因素，肌肉盲-比如蛋白质1肌盲症比如蛋白质2肌盲症类蛋白3成纤维细胞生长因子Q9NR56CHEMBL1293317Q5VZF 2Q9NUK0P05230 CHEMBL2120组织修复[34]。最后一类确定的目标是肌盲样（MBNL）蛋白，有助于成肌细胞分化和神经系统发育。这些蛋白质在肌肉再生和分化中的作用由[35]评估。结果表明，MBNL活性的错误调节可导致各种人类病理，是 严重 关联 强直性肌营养不良 这描绘了1表6各种靶分子及其各自的功能。从UniProt数据库分析并获得每个靶分子的功能。从功能部分，主要是收集和总结。很明显，它们与伤口愈合过程密切相关。主要职能半乳糖凝集素作为感染引起的膜损伤的传感器，通过启动自噬来选择素钙依赖性细胞间粘附，炎症反应，白细胞迁移这些蛋白质在肌肉分化中的重要性疾病发展背后的分子水平机制被确定为与这些蛋白质进行选择性剪接的能力有关[36]。总结所有这些靶标的功能，可以得出结论，半乳糖凝集素和选择素介导伤口愈合过程中的免疫应答。选择素介导创伤皮肤再生过程中的细胞粘附。髓鞘相关糖蛋白和肌盲样蛋白被鉴定为参与受损区域神经网络发育的蛋白。成纤维细胞生长因子可以通过促进血管生成来诱导细胞分裂和生长，以确保足够的营养用于受损组织的再生髓鞘相关糖蛋白成纤维细胞生长因子肌盲样蛋白轴突再生，细胞粘附，细胞对机械刺激的在调节细胞存活、细胞分裂、血管生成、细胞分化和细胞迁移中起重要作用，作为FGFR 1和整合素的配体，成肌细胞分化，神经系统发育壳聚糖的分析结果表明，用于开发伤口愈合的生物材料这与Annapoorna等人的工作一致[37]。结果表明，由壳聚糖制成的支架具有抗菌性能和止血。还进行了类似的工作来分析壳聚糖的伤口愈合效果[38]。对各种壳聚糖制剂进行了分析，得出结论，这些命中的概率得分计算为0.56。为了分析它们各自在伤口愈合和免疫过程中的作用，从UniProt数据库中鉴定它们各自的功能。不是分析单个靶分子的功能，而是作为一组相似的靶进行分析。已经认识到半乳糖凝集素和选择素是粘附分子。半乳糖凝集素作为感染引起的膜损伤的传感器并通过启动自噬来限制感染，而选择素维持钙依赖性细胞-细胞粘附、炎症反应、白细胞迁移。Wu和Liu [26]的作品分析了各种半乳糖凝集素在皮肤生理学和病理学中的作用。研究表明，半乳糖凝集素的表达与介导各种细胞类型与基质之间的相互作用有关，基质是伤口愈合过程中的必要成分。还进行了类似的工作以分析半乳糖凝集素3在调节伤口愈合中的作用。据观察，它促进上皮再生[27]，并在介导纤维化中发挥重要作用[28]。有证据表明选择素在伤口愈合过程中的作用[29]。结果得出结论，皮肤伤口愈合是由所有选择素协同调节的。同样，Subramaniam等人[30]先前的研究结果表明，P-和E-选择素缺陷的小鼠炎症细胞的募集明显减少，伤口闭合受损。返回的下一类命中是髓磷脂相关糖蛋白。它们被发现积极参与轴突再生，细胞粘附和细胞对机械刺激的反应。Quarles [31]的重要研究报告了髓鞘相关糖蛋白（MAG）在神经变性和相关疾病中的一般作用。此外，还介绍了Schafer等人的工作。[32]表明，含MAG的髓鞘变性可能是周围神经损伤后优化轴突再生的重要先决条件。创伤和烧伤，并表现出固有的抗菌性能。从目前的研究，它也可以表明，琼脂可以被认为是一个很好的佐剂候选人之间的三个化合物。该结论是基于三种化合物中琼脂的最高概率评分值得出的。先前使用琼脂开发伤口敷料的工作也证实了良好的伤口修复效果，避免了感染和液体渗出[39]。此外，开发的支架描绘了提供刚性支撑的更大韧性。类似地，硫酸软骨素的分析结果描绘了其用于伤口愈合特性的效率。Im等人进行了类似的研究[40]，并得出结论，硫酸软骨素可被视为伤口修复和烧伤中生物医学局部应用的合适候选物。因此，总之，可以证实上述三种化合物最适合用作佐剂，并且可以帮助伤口愈合过程。最后提出了本研究的不足和建议。本研究仅限于使用单一目标预测工具进行分析。因此，可以使用多种预测工具来实现对此的改进。这也可以指出每个工具使用的算法之间5. 结论支架开发研究是生物医学领域的核心研究课题，具有重要的现实意义。这些研究的主要目的是设计具有最佳药物化合物组成的合适支架，以增强伤口愈合过程。发展计划既强调研究兴趣，也强调商业目标。在本研究中，硫酸软骨素，壳聚糖和琼脂进行了生物信息学分析，以评估其在伤口愈合过程中的作用。皮肤致敏试验结果显示，L. Thomas等人医学信息学解锁20（2020）1004067化合物不会对皮肤造成潜在伤害。主要使用SwissTargetPrediction工具进行分析，以鉴定每种化合物的靶分子。功能分析结果表明，这三个化合物可以被认为是合适的候选人作为开发伤口愈合过程中的支架辅助剂。因此，本研究证实了壳聚糖、硫酸软骨素和琼脂的功能作用。此外，这项研究为分析合适的候选人开辟了一种新的方法。这提供了在进行各种试验中减少大量支出和时间花费竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作引用[1] 放大图片作者：J.伤口愈合的基础科学。Plast Reconstr Surg 2006;117（增刊）：12 S-34 S。https://doi.org/10.1097/01的网站。prs.0000225430.42531.c2。[2] Cullen B，Watt P，Lundqvist C，Silcock D，Schmidt R，Bogan D，et al.氧化再生纤维素/胶原在慢性伤口修复中的作用及其潜力作用机制 Int J Biochem Cell Biol 2002;34（12）：1544-56. 网址：//doi.org/10.1016/S1357-2725（02）00054-7。[3] 孙志，岳杰，张清.小鼠皮肤切口伤口电流的离子成分欧洲生物医学研究杂志2015;1（1）：3-7。https://doi.org/10.18088/ejbmr.1.1.2015.pp3-7.[4] 作者：Hunt N.再生医学中使用生物聚合物凝胶的细胞包封。Biotechnol Lett2010;32（6）：733-42. https://doi.org/10.1007/s10529-010-0221-0.[5] 刘华，毛军，姚凯，杨刚，崔亮，曹勇。壳聚糖-明胶-透明质酸支架体外构建人工皮肤及其组织工程应用的研究JBiomater Sci Polym Ed 2004;15（1）：25-40. https://doi.org/10.1163/156856204322752219。[6] 谭宏，吴杰，劳立，高春.明胶/壳聚糖/透明质酸支架与软骨组织工程的PLGA微球。Acta Biomater 2009;5（1）：328-37.https://doi.org/10.1016/j.actbio.2008.07.030网站。[7] Khor E，Lim L.甲壳素和脱乙酰壳多糖的植入应用。生物材料2003;24（13）：2339-49. https：//doi.org/10.1016/S0142-9612（03）00026-7.[8] Lai W，Susha A，Rogach A.用于共递送的多隔室微凝胶珠多种药物以各自的释放速率。ACS Appl Mater Interfaces 2015;8（1）：871-80.https://doi.org/10.1021/acsami.5b10274网站。[9] Kubaski F，Osago H，Mason R，Yamaguchi S，Kobayashi H，Tsuchiya M，etal. 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