多尺度模型的生物系统模拟：BioShape中的骨重建--- Buti, Cacciagrano, Corradini, Tese...

--理论计算机科学电子笔记268（2010）17-29www.elsevier.com/locate/entcsBioShape中的骨重建F. Buti，D.Cacciagrano，F.Corradini，E.梅雷利湖Tesei1，2卡梅里诺大学科技学院Via Madonna delle Carceri 9，62032 Camerino，ItalyM. Pani3医学技术实验室Rizzoli骨科研究所Via Di Barbiano 1/10，40136博洛尼亚，意大利摘要许多生物现象本质上是多尺度的，即它们的特征是同时涉及不同尺度的相互作用。这是骨重塑的情况，其中宏观行为（在器官和组织尺度上）和微观结构（在细胞尺度上）彼此强烈地相互影响 因此，已经定义了几种方法来在不同的空间和时间水平上对这样的过程进行建模，特别是，在连续属性方面，以这种方式从现实的、更复杂的- 蜂窝场景。虽然有大量的信息可用于分别验证这些模型，需要做更多的工作，将所有层面充分纳入一个忠实的多尺度模型。在这种情况下，我们建议使用BIOS形，一个3D粒子为基础的，规模独立的，几何和空间导向的模拟器。它用于定义和整合细胞和组织尺度模型，用于骨骼重塑，其形状具有感知，交互和运动能力。他们的计算机模拟允许调整基于连续介质的组织和细胞模型，以及更好地理解-在定性和定量方面-机械和代谢因素之间的模糊协同作用触发骨重建。关键词：基于粒子的模型，多尺度建模，生物系统模拟，骨重建1引言如今，人们可以非常详细地观察生物系统：用光学显微镜可以区分人类细胞的隔间，用电子显微镜甚至可以看到非常小的细节，如蛋白质。在1我们非常感谢Marco Viceconti，他的建议和讨论对我们有很大的影响。在这项工作上。这项工作得到了意大利FIRB-MIUR LITBIO（生物信息学跨学科技术实验室）的部分支持。2 电 子 邮 件 ： federico.buti ， diletta.cacciagrano ， flavio.corradini ， emanuela.merelli ， luca.unicam.it3电子邮件地址：pani@tecno.ior.it1571-0661 © 2010 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2010.12.00318F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）17图1.一、人类股骨的多尺度视图同时，用于描述和模拟生物系统的模型具有可比较的分辨率机制，并且在不同的空间和时间尺度上工作：在微观方法中，分子动力学和蒙特卡罗方法在原子或蛋白质水平上描述系统，而在宏观机制中，基于连续介质的模拟对完整的生物组装体进行建模（但不包含任何明确的分子信息）。实际上，生物复杂性的一个特征是不同长度和时间尺度之间存在的密切联系-从分子的快速纳米长度尺度到整个人体的缓慢高度结构化的米尺度。例如，单个基因突变导致的分子结构的细微变化可能导致器官水平的灾难性衰竭，例如导致心室颤动的折返性心律失常引起的心力衰竭。但信息同样以相反的方向传播：细胞水平的机械感受器感知肌肉骨骼系统上的机械负荷，并通过信号转导途径影响基因表达[21]。1.1案例研究：骨重建过程构成骨骼的骨组织是一种了不起的材料。两个宏观上不同的类型区分。首先是皮质骨或密质骨，这是一种相当致密的组织，尽管血管通过网络穿透它。小管：它主要存在于长骨的骨干中。第二种类型是松质骨：它是多孔的，主要存在于关节表面附近、长骨末端和椎骨内旧骨不断被新组织取代。这确保了骨的机械完整性得以保持，但不会引起形态学的整体变化：Frost将其定义为重塑[17]。这种现象可以被认为是“多尺度”的，因为宏观行为和微观结构强烈地相互关联。图1突出显示了这样一个愿景，显示了人类股骨的多尺度视图。组织尺度的骨重建。在宏观水平上，重塑可能受到机械负荷的调节，使骨适应其结构以满足机械需求。众所周知，骨小梁倾向于与许多骨的最大应力对齐，并大大增加其承载力F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）1719在不增加质量的情况下，机械应力可以提高骨的结构效率;在新骨形成时，机械应力还可以通过抑制胶原蛋白排列来提高骨强度[17]。位于主要承受拉伸应力区域的皮质骨组织具有沿骨长轴排列的较高百分比的胶原纤维。在压应力占主导地位的区域，纤维更可能横向于长轴排列骨重建在细胞尺度4. 两种主要的细胞，即破骨细胞（Oc）和成骨细胞（Ob），在重塑过程中密切合作，称为基本多细胞单位（BMU）。皮质骨和松质骨中BMU的组织结构存在差异，但这些差异主要是形态学差异，而不是生物学差异。重塑过程开始于静止的骨表面（皮质或小梁），出现Oc s，其附着于骨组织基质，形成粗糙的边界，产生孤立的微环境，使其酸化并溶解骨的有机和无机基质骨吸收过程停止后，骨样细胞在骨表面出现，沉积类骨质并矿化，部分骨样细胞被包裹在类骨质基质中分化为骨细胞（Oy）。剩余的O b继续合成骨，直到它们最终停止并转化为静止的衬里细胞（Lc），其完全覆盖新形成的骨表面并通过小管网络与骨基质中的Oy1.2骨重建多尺度模型的均匀性、空间和几何要求骨重建一直是许多研究领域广泛研究的主题这些旨在深入了解骨细胞生物学的研究大多基于还原，即分离各种成分以揭示其个体（通常非常复杂）行为，而没有考虑机械力如何转化为内部细胞结构的结构适应[6，18，29，25]。其他方法完全从基础细胞过程中抽象出来，但将骨中的密度变化直接与局部应变幅度联系起来：这些模型能够预测骨中的密度分布作为机械载荷的结果，忽略形态学和代谢活动[32，12，13，20]。由于骨重建是一个固有的多尺度过程，可以确定的是，多尺度建模方法[21，2，19，30，15] -即在各种尺度之间链接现象，模型和信息的建模方法-可以更事实上，众所周知，多尺度模型可以或多或少地“可信”，这取决于考虑了什么“单尺度”模型（对于每个尺度）以及它们如何“均匀化”（即集成）。特别是，同质化是一个非常微妙的，不那么"明显"的任务：无论是当"单一尺度"模型，4为一更详细描述，参见http://courses.washington.edu/bonephys/physremod.html。20F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）17异质性（因此，尺度之间的转换函数被定义为具体化和抽象化，从而导致信息丢失），或者当要建模的生物系统允许不同的同质化技术时。由此可见，骨重塑的多尺度模型的几何学和空间在考虑某些生物情景时也是基本的，因此可以为生物模型（不仅是多尺度）增加“忠实性”。细胞质和酶就是一个很好的例子。第一个包含许多不同的隔室，每个隔室都有自己的特异性蛋白质组，分子的定位可以以许多不同的方式进行（锚定到质膜或细胞骨架等结构）。后者，在相同的途径中起作用，通常被发现共定位;由于一个反应的产物是沿着该途径的下一个反应的底物，这种共定位增加了底物的可用性，并伴随着提高催化活性，通过引起底物的局部浓度增加2论文的贡献：一种统一的、基于粒子的、面向空间和几何形状的骨重建方法即使非常详细，关于骨重建的实际知识在不同的分辨率下显示出几个差距：- 在组织水平上，存在一些问题，即骨中胶原纤维的取向是否通过骨重塑时的功能适应发生，或者在发育过程中受到遗传影响- 在细胞水平，BMU的存在表明形成和再吸收之间必须存在耦合机制。然而，这种耦合机制的性质是未知的。- 在跨尺度水平上，目前尚不清楚机械力如何在细胞活动中表达，以及机械力是否足以解释重塑。机械力在Ob和Oc活动是目前骨力学生物学中尚未解决的主要问题之一。目前的概念是骨结构由局部调节剂和激素的局部调节机制控制，如胰岛素样生长因子（IGF）、细胞因子白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和RANKL（RANK-配体）。然而，这一理论并没有具体说明重塑过程背后的细胞水平机制。换句话说，它没有描述如何检测局部机械信号，也没有描述它们如何转化为骨形成和吸收。Oy s可能在这里扮演重要角色。一些研究表明，这些细胞对机械刺激有反应[22]。它们与Lcs一起形成了一个似乎适合信号转导的系统[14]。这可能是机械诱导的Oy信号通过小管传递到骨骼F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）1721表面，它们控制Ob和Oc活性[8]。这是否属实还有待证明。我们的研究试图填补和澄清上述知识空白，考虑到上述关于多尺度建模方法中的均匀性，空间和几何相关性的观察。为此，我们的研究完全围绕在BIOSHAPE[9]上，空间3D模拟器已经被设计成一个统一的、基于粒子的、面向空间和几何的多尺度建模和模拟环境（见第二节）。3）。BIOSHAPE的建模方法的一个衍生的和重要的特征BIOS形的所有4）。为了提高我们提出的细胞和组织模型的预测性，我们计划调整和验证它们，同时考虑实验数据如由骨重塑的一些可用的基于连续体的描述所产生的那些[6，18，29，25，32，12，13，20]。我们还计划在相反的方向上实现这种调优和验证过程，即：使用我们的基于粒子的细胞模型的更详细的描述水平来仅验证基于连续体的组织模型[32，12，13，20]。调整将主要依赖于动态参数估计，主要基于实验数据集。更详细地说，将通过使用细胞水平的动物数据集进行参数估计，而模型验证将依赖于组织水平的人类临床观察我们认为，基于颗粒的骨重建组织和细胞观点有助于（i）更好地理解在定性和定量方面触发骨重建的机械和代谢因素之间的模糊协同作用，以及（ii）发展一种一致的理论，用于以统一的方式由机械力和代谢因素3BioShape简介BIOS形的完整描述可以在[9]中找到。在下文中，我们仅对其概念和架构特征进行简短描述BIOSHAPE是一个空间3D模拟器，它被设计成一个统一的，基于粒子的，面向空间和几何的多尺度建模环境。这些属性来自于[16]和[23]中已经存在的定义明确的概念选择，其中分别将生物系统分解为统一的“单尺度”模型的分层聚合被证明是一个很好的方法。22F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）17方法绕过均匀化问题（在[16]中），并且其中基于粒子的方法被证明是BIOSHAPE不受尺度的影响，因为它可以处理任何大小的生物实体简单的几何形状，配备了感知，互动和运动能力的详细地说，模拟过程中涉及的每个元素都被定义为一个3D元素，其中包含一系列定义其结构和空间位置的信息;复杂实体和简单实体都可以基于常见的几何形式进行建模，因此所有可能的生物行为体都可以引入模拟环境中（从离子到分子，细胞器等，直到更高的空间尺度）。每个实体都有其物理运动规律;这一特征特别重要，因为生物环境中可能发生的尺度间效应不同，生物过程中涉及的物理力也不同最重要的是，这种方法保证了实体管理的粒度，因为每个人都被独立于其他人对待每个实体的行为，即它与其他实体和环境交互的方式，通过过程代数方法正式定义：即形状演算[3]，一种用于表示给定3D环境中形状结构和行为的形式语言。这种语言可以被认为是模拟器的核心“汇编”语言。除其他外，它还定义了实体绑定和反应的方式。因此，定义了一种两阶段碰撞检测算法，以确定形状是否发生碰撞，从而可能进行交互和绑定以构建新的形状。由于BIOS形适合于描述不同空间粒度的任何尺度，因此（同质）基于粒子的表示之间的变换函数减少了同一模型的不同粒度实例之间的映射这些映射可以被视为整个系统的不同维度缩放（即分辨率）的投影（例如，从组织缩放到细胞，反之亦然）;整个分层系统的一致性被保留，为每个尺度提供相应模型的行为的基于自动机的表示，并将属于连续尺度自动机的“相关”状态相关联BIOSHAPE软件架构从支持集群和分布式计算方法的角度进行了设计，以满足在模拟几何形状和交互方面的复杂系统时的巨大计算能力需求。当前版本基于UNICAM基于代理的Java框架Hermes [11]，一个支持分布式应用和移动计算的中间件目前，一个移植的多指令多数据（MIMD）架构与消息传递正在开发中。该原型已经被用于测试一些标准的生物学途径，如糖酵解，特别是该途径的第一反应[5]根据我们认为与w.r.t.考虑到规模F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）1723在BIOSHAPE项目网页6上可以看到一些模拟结果，模拟环境中有6个葡萄糖分子（GLC）、54个ATP分子和30个己糖激酶（HEX）。4BioShape中松质骨重建的多尺度模型我们展示了如何使用BIOS形状模拟器中体现的原始概念来定义我们案例研究的多尺度模型，即形状，感知，运动，碰撞驱动的交互，通信，内部演算，形状的聚合和形状的分解，以及形状的形成和死亡。4.1组织尺度：以聚集形状表示的骨准确的3D建模是全面了解和监控行为的关键 骨小梁的变化为了简单起见，我们在2D中呈现组织模型。整个2D小梁组织体被建模为正方形形状的网格，骨的完全矿化部分和完全骨液部分（分别为图中的实心/绿色方块和空心/黑色方块2（B））。骨表面也可以用正方形表示，但使用五种基本形状进行分解，分为六个考虑到这些组的旋转和镜像，只需要定义29个刚度矩阵，因此我们总是可以找到边界的良好表示，避免需要重新整形原语，这在当前版本的模拟器中还不可用模型中的每个空隙/完整/表面形状都有相关的（矿化）对于每个形状，基于无网格细胞方法的系统[15]计算应用于组织的张量场如何密度值也根据较低细胞模型计算的值进行修改，该模型不仅考虑了机械刺激，还考虑了内部系统因素，如成骨细胞和骨细胞活性、生长因子值、细胞凋亡和复制率。组织模型中每个形状的动态（以及整个网格的动态）取决于新的密度值，这会触发将每个形状替换为另一个空隙/完整/表面形状-与新密度值相关联的形状。我们目前正在使用CUDA7，这是一种很有前途的通用并行计算架构，利用nVidia图形处理单元（GPU），有效地将基于连续体的重构模型应用于组织网格中的每个形状。然而，在下面的部分中，我们提出了一个更有前途的替代这种方法。6http://cosy.cs.unicam.it/bioshape7计算统一设备架构，http://www.nvidia.co.uk/object/cuda_what_is_uk.html。24F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）17图二、用于表示组织（A）的2D网格（B）二维解中使用的六元素子结构（C）。4.2细胞比例：BMU模型BMU模型在2D中被定义为简单的矩形隔室，其平面最初将其切成两半（见图3）。在左侧，我们有矿化的细胞外基质，可以用规则的晶格表示;这种结构的每个细胞都可以包含一个Oy（内部用一个大点表示），以给定的几何形状连接到其邻居。Oy通过它们相互连接的网络交换生化信号。这样的信号通过左侧部分传播，直到它们到达表面。它们可能会受到从上尺度定义的连续模型中获得的组织变形张量场的影响。曲面上的节点是Lcs。最终到达它们的信使被用来激活生产或定义吸引场，吸引场用于右侧松散的这些细胞可以是Ob s（Pb）和Oc s（Pc）的前体，在骨髓和/或血液流动中产生或存在。在模型中，当在适当的环境条件下时，它们出现在右侧的连接空间中，例如出现生化信号。信号可以由表面Lcs（用交叉框表示）或由来自微流体部分的细胞释放。在我们的模型中，它们被视为一个多标量场，与流体部分重叠每一个标量值都代表了特定信使在特定时间特定点的浓度在体液部分，我们还可以找到巨噬细胞，水和F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）1725图三. BMU基于形状的场景在左边。 一个真正的BMU在右边。其他一些简单的元素，但我们没有在模型中显式地表示它们。在激活重塑的情况下，假设之一是没有或在弱张量场中，Oy s开始在表面上生存并发送与其状态相对应的信使。这些的到来，吸引了Pc s和Pb s在流体部分。每一个Pb都发出一些其他的信使，这些信使有利于从任意k个Pc细胞中产生Oc显然，这个过程，这是所谓的聚结，是可能的，只有在足够数量的Pc细胞是可用的，并更接近彼此。成熟的Oc细胞是模型中较大的细胞，它们被矿化基质表面产生的生化信号吸引，最终到达矿化基质表面。一旦到达分裂平面，它们就锚定在分裂平面上，并在它们与矿化表面之间创造一个真正的酸性环境。通过这种环境，它们侵蚀骨结构，释放出特定的分子信使，激活由Pb s产生Ob sOc s的寿命是有限的然后，成熟的骨被吸引到剩余的表面以产生新的骨组织。一些Ob保留在新形成的骨骼中，成为新的Oy，这将重建互连网络与他们的邻居。根据Oy s释放的信使的数量和类型以及Oc s和Ob s形成和活动的动力学，整个过程最终将进入积极的，消极的或零的重塑，这意味着最终的骨量大于，小于或等于原始的骨量。这个模型在BIOS形状模拟器中的实现是非常自然的，因为它涉及的形状（见图3）要么可能被生化信号吸引而移动，要么静止不动。此外，Oc s从Pc s的组合是模拟器支持的原语。改变所有的大小和时间参数以及定义所有形状行为的规则，可以设计几个计算机实验。然后，模拟器可用于假设检验，或者每当从体内或体外实验中获得定量生物信息时，用于模型的验证26F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）174.3变换函数和动力学我们可以在BIOS形中将上面定义的两个缩放级别联系起来，因为它们是用模拟器的相同基本概念定义的。该图简单地将组织水平的每个网格形状与特定BMU相关联。耦合能级系统的动力学是按连续步骤工作的。每个步骤如下：- 对于组织尺度上的每个形状，存在矿化密度值，其确定形状是否在表面上，也就是说，它是可能的位置在那里发生重塑。组织模型还为每个形状固定机械电荷刺激;- - 利用针对该形状个性化的系统因素来模拟用于重塑的每个激活形状（随机选择或由力模型确定）- 在模拟结束时，根据结果计算密度的新值，并且将其传递到组织模型，该组织模型更新重构形状的边界表面（通过形状替换）;- 最后，我们将组织模型重新应用于新数据，以确定密度的变化如何改变机械刺激。请注意，时间尺度在两个水平上是不同的：细胞事件以天的速度发生，而组织时间则以月为单位。因此，模拟器基本时间步长为（模拟）天的量级，并且当（模拟）月过去时，还执行组织水平的步长5相关作品几个基于ODE的软件包，其中NAMD [26]，CHARMM [7]和GROMACS [4]是最流行的，可用于分子建模。许多基于粒子的方法，如MCell [31]，Smoldyn [1]和ChemCell [27]，都是Smoluchowski模型的衍生物8，因此，只能忠实地描述反应扩散系统，其中粒子是简单的球体，只能根据布朗运动定律（与BIOS形不同，其中每个形状都可以与任何运动定律奇异地联系起来与上述框架不同并且类似于BIOSHAPE，Meredys9和[5]中提出的基于粒子和单尺度的方法也允许并入粒子几何信息。详细地说，Meredys提出的介观模拟器将生物实体表示为单个粒子，球体或圆柱体，或由两者形成的复合物体。每个基本粒子都可以有许多与之相关的结合位点。粒子和复合对象使用3D随机游走算法在模拟体积中扩散。粒子之间的键根据用户定义的规则断开和创建碰撞检测算法确定粒子是否足够接近[8]这个模型描述了一个相互作用的化学粒子的解，它们是通过布朗运动移动的球体，直到两个球体彼此进入一定的距离内，使它们发生反应。9http://www.ebi.ac.uk/compneur-srv/meredys.htmlF. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）1727允许键形成。[5]中的随机模拟器使用离散的3D网格处理空间局部性、非常低的颗粒浓度和颗粒之间的碰撞粒子在离散体积内以离散时间步长移动整数寻址的3D网格避免了重复点计算和距离计算，从而能够使用定制硬件进行高度并行的大规模模拟我们用BlenX 4 Bio [ 28 ]和Bio-PEPA [ 10 ]总结我们的（非详尽的）鸟瞰BlenX4Bio是BlenX编程语言的高级表格接口，允许生物学家在没有任何编程技能的情况下编写BlenX程序BlenX4Bio模型由多个表- 描述生物系统最重要的静态和动态方面- 然后可以自动映射到BlenX程序进行模拟和分析。Bio-PEPA术语允许建模者将生物化学网络的模型编写为Bio-PEPA术语。然后使用StochKit为这些模型制作动画[24] -一个C++编写的软件，用于化学反应系统的离散随机和多尺度模拟，包括一些重要的随机算法。6结论和今后的工作我们已经解决了与两种骨重建模型的具体化相关的所有问题：组织尺度和细胞尺度。这两个模型都是根据形状和它们之间的交互来定义的，并且可以在BIOS形状模拟器的一般框架内实现。剩下要做的是将BIOSHAPE的一般形状实体实例化为两个模型中涉及骨骼重新建模的所有实体，根据第2节中给出的规范对其行为和交互进行编码。4.1和SEC。4.2.我们目前正在努力实现这一目标。然后，我们将定义适当的计算机模拟实验，以测试生物学家制定的假设和/或使用可用的定量生物信息验证/完善我们的模型。计算机模拟实验还将与体外或体内实验相结合，旨在获得骨重建场景中的特定定量信息。一个平行的工作线将是使用形状演算[3]将两个模型形式化为更抽象的规范。此外，我们将正式指定模型的定性和定量属性，以进行验证。引用[1] Andrews，S. S.和D. Bray，具有空间分辨率和单分子细节的化学反应的随机模拟，Phys. Biol.1（2004），pp. 137-151。[2] Ayton，G.，W. Noid和G. Voth，生物分子系统的多尺度建模：串行和并行，结构生物学的最新观点17（2007），pp。192-198.[3] Bartocci，E.，F. Corradini，M. R. Di Berardini，E. Merelli和L.泰清，形状演算。 A spatial calculus for3D collimating shapes ， Technical Report 6 ， Department of Mathematics and Computer Science ，University of Camerino（2010），Accepted for publication in the Scienti fic Annals of Computer Science.将于2010年出现 可在www.example.com上http://s1report.cs.unicam.it/6/。28F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）17[4] Berendsen ， H. ， GROMACS ： A message-passing parallel molecular dynamics implementation ，Computer Physics Communications91（1995），pp.43比56[5] 布 利安 湖 S. Assaad ， M. Dumontier和W. Gross， GridCell： 基于 随 机粒 子的 生 物系 统 模拟 器， BMCSystems Biology2（2008）。[6] Boyle，W.，W. Simonet和D. Lacey，破骨细胞分化和活化，Nature423（2003），pp. 337-342.[7] Brooks ， B. ，R.布 鲁 科 莱 里 湾Olafson ， D.States ， S.Swaminathan 和 M 。Karplus ，CHARMM：一个程序用于大分子能量，最小化，和动力学计算，计算化学杂志4（1983），pp. 187-217[8] 伯格，E。和J. Klein-Nulend，腔隙-小管网络的骨作用中的机械感觉转导，FASEB J13（1999），pp.101-112[9] Buti，F.，D. Cacciagrano，F. Corradini，E. Merelli和L. Tesei，BioShape：a spatial shape-basedscale-independent simulation environment for biological systems，in：ICCS 2010：Proceedings ofSimulation of Multiphysics Multiscale Systems，7th International Workshop，2010，可在http：//cosy下载。 cs.unicam.it/bioshape/iccs2010.pdf。[10] Ciocchetta，F.，A. Duguid，S.吉尔摩，M。L. Guerriero和J. Hillston，Bio-PEPA工具套件，系统定量评估国际会议0（2009年），pp.309-310[11] Corradini，F.和E. Merelli，Hermes：移动计算的代理基础中间件，载于：移动计算，LNCS3465，2005年，pp.234-270。[12]考恩角和D. Hegedus，骨重建i：适应性弹性理论，弹性杂志6（1976），pp. 313-326[13] 考恩角和D.Hegedus，骨重建ii：小应变适应性弹性，弹性杂志6（1976），pp. 337-352.[14] Cowin，S.，L. Moss-Salentijn和M. Moss，骨骼机械感觉系统的候选者，J Biomech Eng113（1991），pp.191-197.[15] 克里斯托福利尼湖，F. Taddei，M.Baleani，F.Baru Pastaldi、S.Stea和M.Viceconti，人类股骨功能特性的多尺度研究，Philos Transact A Math Phys Eng Sci366（2008），pp.3319-3341[16] Evans，D.， P. Lawford，J. Gunn，D. Walker，D. 霍斯河 斯莫尔伍德湾 Chopard，M. 克拉夫奇克，J. Bernsdorf和A. Hoekstra，多尺度建模在支架冠状动脉狭窄发展和预防，Phil。译R. Soc. A366（2008），pp.3343-3360[17] 弗罗斯特，H.，Skeleton Structural Adaptations to Mechanical Usage（SATMU）：2.重新定义沃尔定律：重塑问题，Anat.Rec.226（1990），第226页。414-422[18]原田山和G.罗丹，控制成骨细胞功能和调节骨量，自然423（2003），pp. 349-355[19] Hu，Z.，J. Mellor，J. Wu，M. Kanehisa，J. Stuart和C. DeLisi，Towards zoomable multidimensionalmaps of the cell，Nature Biotechnology25（2007），pp. 547-554[20] Huiskes 河 ， R. Ruimerman ， G. V. Lenthe 和 J. Janssen ， 《 机 械 力 对 小 梁 骨 形 态 维 持 和 适 应 的 》 ，Nature405（2000），第100页。704-706[21] Hunter，P.，W. Li，长穗条锈菌A. McCulloch和D. Noble，多尺度建模：Physiome项目标准，工具和数据库，计算机39（2006），pp。48比54[22] Klein-Nulend，J.，A. van der Plas，C.Semeins，N.Ajubi，J.弗兰戈斯山口Nijweide和E.汉堡体外骨细胞对生物力学应力的敏感性，FASEB J9（1995），pp. 441-445.[23] Koumoutsakos，P.，使用粒子的多尺度湍流模拟，Annu。 Rev. Fluid Mech.37（2005），pp. 457-487[24] Li，H.，Y. Cao和L. Petzold，StochKit，一个新的随机模拟工具包，在：第六届国际系统生物学会议，2005年。[25] Nauman，E.，R. Satcher，T.基维尼湾Halloran和D. Bikle，成骨细胞对脉动性前列腺液流的反应是pge短F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）1729期增加（2），但矿化没有变化，应用生理学杂志90（2001），pp. 1849-1854年。30F. Buti等人/理论计算机科学电子笔记268（2010）17[26] Phillips，J.，R. Braun，W. Wang，J. Gu mbart，E. Tajkhorshid，E. 维拉角 奇波特河 斯凯尔湖 卡尔 和 K 。 Schulten ， Scalable molecular dynamics with NAMD ， Journal of ComputationalChemistry26（2005），pp. 1781-1802年。[27] Plimpton ， S. J. 和 A. Slepoy ， Microbial cell modeling via reacting diffusive particles ， Journal ofPhysics：Conference Series16（2005），pp.305+。[28] Priami，C.，P. Ballarini和P. Quaglia，BlenX 4 Bio-BlenX for biologists，在：CMSB26比51[29] Rouhi，G.，M.爱泼斯坦湖Sudak和W. Herzog，使用混合物理论与化学反应，材料与结构力学杂志2（2007），pp.1141-1156.[30] Sloot，P. and A. Hoekstra，计算生物医学中的多尺度建模，简介。生物信息。（2009年）。[31] 斯泰尔斯，J.R.和T. M. Bartol，Monte Carlo methods for simulating realistic synaptic microphysiologyusing MCell ， in ： E. D. Schutter ， editor ， Computational Neuroscience ： Realistic Modeling forExperimentalists，CRC Press，2001.87比127[32] 特 纳 角 ， Towardamathematicaldescriptionofbonebiology ： theprincipleofcellularaccommodation，Calcified Tissue International65（1999），pp.466-471