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www.engineering.org.cn第1卷·第2期·2015年月工程261研究3D打印-评论工程2015,1(2):261-268DOI 10.15302/J-ENG-2015061支架和组织的设计和3D打印Jia An,Joanne Ee Mei Teoh,Ratima Suntornnond,Chee Kai Chua*摘要越来越多的三维(3D)打印过程已被应用于组织工程。本文介绍了3D打印技术在组织工程应用中的最新研究进展,重点介绍了计算机辅助支架设计系统的开发、功能梯度支架的直接3D打印、选择性激光烧结(SLS)和熔融沉积成型(FDM)过程的建模、具有微观和宏观特征的支架的间接增材制造、以及3D打印技术在组织工程中的应用。生物反应器的开发;以及3D/4D生物打印。将讨论技术限制,以突出未来改进组织工程新3D打印方法的可能性。关键词快速成型、3D打印、增材制造、组织工程、生物打印1 介绍1993年,Langer和Vacanti在Science上发表了一篇具有历史意义的里程碑式论文,其中首次详细介绍了可生物降解三维(3D)支架的特性和应用[1]。理想情况下,3D支架应该是高度多孔的,具有良好互连的孔隙网络,并且具有一致且足够的孔径用于细胞迁移和渗透[2]。在这篇论文发表后的十年(1993-2002)中,许多常规制造技术被应用于制造多孔3D支架,如纤维粘合、相分离、溶剂浇铸、颗粒沥滤、膜层压、模塑和发泡[3]。然而,所有这些方法都有一个主要的缺点:它们不允许对支架结构、孔网络和孔尺寸进行足够的控制,从而导致不一致和不太理想的3D支架。为了克服这一问题,研究人员提出使用3D打印方法(也称为快速成型、固体自由成型制造或增材制造)来制造具有受控孔径和孔结构的定制支架[4-6]。在40多种不同的3D打印技术中,熔融沉积成型 (FDM)、 立体光 刻、喷 墨印刷 、选择 性激光 烧结(SLS)和彩色喷墨印刷似乎是最受欢迎的,这是由于它们能够加工塑料[7,8]。因此,在该领域的第二个十年(2003-2012),3D打印组织工程领域的研究数量迅速增加。这些研究涵盖了支架设计,过程建模和优化,3D打印方法的比较,3D打印支架的后处理和表征,3D打印支架的体外和体内应用,用于3D打印的新支架材料,用于支架制造的新3D打印方法,甚至是一个全新领域的分支-3D生物打印或器官打印。我们的研究小组广泛地参与了这一巨大的研究浪潮。在本文中,我们介绍了我们在这一领域的过去和当前的工作,并给出了我们的展望,在这一领域进入第三个十年(2013-2022年)的未来。2 脚手架建筑设计2.1 支架库支架结构设计可以显著影响力学性能和细胞行为[9]。我们在构建3D支架时采用了自下而上的方法;即首先制造单位细胞,然后将它们组装成3D支架。使用这种方法,我们可以根据多孔结构设计微调机械性能。我们已经在内部开发了一种组织支架计算机辅助系统(CASTS),该系统可以自动创建具有受控结构的高度多孔3D支架模型,并精确匹配天然解剖结构(如骨)的外表面轮廓[10-12]。在该系统中,选择了近20个多面体形状来形成单元格的基本几何形状。 可以调整支架库和每个单元格的参数,例如孔径和支柱尺寸,并且每个多面体单元可以在空间排列中自动重复,并调整尺寸以形成适合预期支架应用的块(图1)。然后可以通过布尔函数创建解剖学形状的多孔支架,新加坡南洋理工大学机械与航空航天工程学院新加坡3D打印中心,新加坡639798* 通讯作者。电子邮件地址:mckchua@ntu.edu.sg接收日期:2015年1月30日;接收日期:2015年3月23日;接受日期:2015年6月30日作者(S)2015出版社:Engineering Sciences Press这是CC BY许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)262工程第1卷·第2期·2015年6www.engineering.org.cn3D打印研究综述在支架块和缺损组织的实际表面模型之间的平滑操作。本文详细推导了用于组织工程支架设计和制造的CASTS系统的数学公式。[13]第10段。图1.在CASTS支架库中生成的五个多面体单元及其合成块的示例。2.2 功能梯度支架天然组织(如骨)通常具有梯度多孔结构,因此多孔支架设计与靶组织结构之间的机械强度和刚度匹配非常重要[14]。骨骼中存在两种类型的刚度梯度:长骨中的放射状梯度,以及短骨和不规则骨中的线性梯度。我们已经实现了径向梯度设计,通过以同心方式排列圆柱形单元格,使得孔隙率从中心到外围线性减小。该线性梯度是由于沿梯度方向改变支柱直径而发生的。因此,我们可以通过调整孔隙率-刚度关系来定制CASTS支架的刚度变化[15]。在修改和改进CASTS系统后,我们的小组成功地完全制造了人下颌骨松质骨支架和股骨骨段,两者都具有功能梯度[16,17]。功能分级股骨骨段的示例如图2所示。该方法准确度高,重现性好.另一种设计梯度结构的方法是基于形状函数和全六面体网格细化[18]。该方法首先对截骨块进行细分,用各种不规则六面体单元表示截骨块,然后根据形状函数将其转换为各种不规则孔隙单元。将不规则孔隙进行连接后得到完整的孔隙模型,然后将得到的骨骨架进行骨组织学分析。通过在轮廓模型和孔隙模型之间执行差分运算来获得折叠。使用这种方法,可以得到明确的孔径分布, 实现梯度骨支架设计。最近,已经开发了一种基于S形函数和高斯径向基函数的新方法来对功能梯度结构进行基因评级,并且所得到的模型可以导出为STL文件并进行3D打印[19]。图2.股骨骨段功能梯度多孔支架的虚拟和物理原型。2.3 血管化设计除了机械性能之外,血管化是组织工程中的主要限制,特别是当工程化厚或大块组织时。研究人员已经提出了各种策略来增强或加速血管化,其中支架设计起着至关重要的作用[20]。结果表明,设计的250 μm或以上孔径比较小孔径更有利于血管生长[21]。此外,高孔隙率不一定导致更多的血管化,因为如果孔之间的相互连接性很小,则细胞迁移和血管形成可被抑制[22]。最近,研究人员开发了一种用于评估3D多孔支架的工具箱[23]。该工具箱基于模块化支架设计,并允许微调支架孔径和孔隙率,用于血管化研究。我们的研究小组正在探索一种新的概念,混合支架设计,以解决血管化的问题。这种新方法涉及薄多孔膜和细丝网,它们在层中交替以形成3D支架(图3)[24]。图3.一种用于血管化的混合支架设计。3 直接3D打印3.1 材料的具体形式在室温下,用于3D打印的材料的主要形式是可凝固的流体,非脆性长丝,层压薄片和细粉(见表1)[25]。每种形式都是特定的3D打印过程。如果材质3D打印研究综述www.engineering.org.cn第1卷·第2期·2015年月工程263被认为适合于特定应用,但不能容易地以期望的3D打印方法所需的特定形式制备,打印这种材料将是一个挑战。即使材料可以以特定形式制备,这也不能保证材料是3D可打印的,因为在垂直维度上的成功打印也依赖于层之间的结合强度。因此,当探索用于3D支架应用的材料时,重要的是在第一阶段考虑材料的可用形式。此外,为了增加射程,未来的发展应该包括发明新的方法,将现有的生物材料转化为适合3D打印的形式。例如,明胶凝胶在温度降低时是可固化的,但这种低温环境与有利于细胞存活的环境相冲突。因此,未来的研究可能涉及开发明胶的新固化机制,例如通过酶交联的固化[26],或开发水凝胶和细胞的低温沉积的新混合机制[27]。表1.材料的特定形式和合适的3D打印工艺。适用的3D打印工艺可固化流体光聚合物树脂,温度敏感聚合物、离子交联水凝胶、陶瓷浆料等。[28]第二十八话Polyjet [29,30]数字光处理(DLP)[31]微挤压[32]非脆性长丝热塑性塑料,例如,ABS、PLA和PCL熔融沉积成型(FDM)[33]层压薄板纸、塑料板、金属箔纸层压技术(PLT)[34]层压物体制造(LOM)[35]超声固结(UC)[36]精细粉末塑料精细粉末、陶瓷粉末、金属选择性激光烧结/熔化(SLS/SLM)[17,37,38]粉末电子束熔炼[39]第三十九章激光工程净成形(LENS)[第四十届]直接金属沉积(DMD)[41]彩色喷墨打印(CJP)[42-44]注:ABS-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯;PLA-聚乳酸; PCL-聚己内酯。3.2 工艺参数和限制我们研究了一系列使用SLS工艺制造组织工程支架的材料。表2总结了SLS的主要工艺参数,即部分床温度、激光功率和扫描速度。特别是在聚醚醚酮/羟基磷灰石(PEEK/ HA)体系中,结果表明HA应保持在40 wt.%或更低,以确保结构完整性。在聚乙烯醇/羟基磷灰石(PVA/HA)和聚己内酯/羟基磷灰石(PVA/HA)中,羟基磷灰石(PCL/HA)体系中,HA应保持在30重量%或更低,以产生具有良好限定的孔互连性和良好结构完整性的成功支架样品。在开发复合材料系统时,虽然HA的添加最初改善了机械性能和生物活性,但在水解降解过程中损害了材料性能[45]。除了支架之外,我们还研究了药物递送装置的激光烧结及其微观特征[46表2.不同类型聚合物的SLS工艺参数。聚合物类型成分(wt.%)部分床层温度(ºC)激光粉末(W)扫描速度(mm·s参考文献PCL10030–551–73810–5080[49个]PLLA1006010–151270[49个]PVA10060–6510–151270–5080[49个]PLGA10070101651[50个]PEEK100110–1409–285080[49个]PEEK/HA> 60/40140165080[51,52]PVA/HA> 70/3065–8013–151270–1778[53,54]PCL/HA> 70/304031270–2540[55个]注:PLGA-聚-L-乳酸; PLGA-聚(乳酸-乙醇酸共聚物)。SLS工艺的一个限制是在构建组织工程支架等小型原型时的材料浪费。然而,通过将紧凑的适配系统结合到SLS部件床中,允许适配器传递SLS的运动,一个人的床,一个人的床[56]。高达6.5倍通过使用该装置可以节省粉末的量。SLS制造的支架的第二个限制是在细胞接种期间细胞的低保留。一个原因是用于SLS的材料是合成的,并且不有利于初始细胞在-3D打印研究综述264工程第1卷·第2期·2015年6www.engineering.org.cn附加。另一个原因是由于SLS分辨率问题,孔比细胞大得多,因此,细胞在接种过程中穿过孔落下。然而,由于微孔的尺寸小,使用由交替的双纺纳米纤维和3D打印支架层组成的混合3D支架将防止细胞穿过[57,58]。另一种解决方案是将载有细胞的胶原蛋白水凝胶注入多孔结构中[59]。 SLS支架中确实存在未解决的限制,例如,粉末在多孔支架的内部区域中的截留。很难手动去除截留的粉末,特别是对于孔径小于500 μm的粉末。研究人员已经探索了超声波清洗,但只有有限的成功[60]。3.3 FDM和SLS建模在3D打印中,重要的是要了解过程本身,以及它背后的科学,以便进一步改进过程(图4)。PCL是FDM工艺的代表性生物材料。建模和有限元分析的结果表明,PCL熔体流动的压降和速度取决于流道参数[61]。PCL熔体的温度梯度表明,其在通道长度的35%内膨胀[61]。同样,我们模拟了SLS过程中的传热现象。通过结合材料特性,如热导率、热扩散率、表面反射率和吸收系数,我们的模型有助于识别对烧结结果至关重要的生物材料和激光束特性[62]。了解3D打印中机械性能和支架孔隙率之间的关系也很重要(图5)。我们根据ABS样品的实验数据获得了FDM的此类曲线图[63,64]。此外,我们通过物理原型的测试为我们的CASTS设计的PCL支架找到了可行的孔隙率和压缩刚度范围[65]。该刚度范围与颌面部松质骨的刚度梯度相当匹配,其从磨牙区的35.55 MPa逐渐变化到切牙和尖牙区的67.48 MPa[66]。4 间接3D打印天然聚合物通常具有非常好的生物相容性,与合成聚合物相比,可以为细胞提供有利的微环境。然而,天然聚合物的3D可打印性通常较差。开发了间接3D打印以生产3D多孔支架图4.过程建模。(a)激光烧结过程中的温度分布和高斯轮廓:1)、3)为温度分布; 2)、4)为高斯轮廓。(b)沿熔体流动通道的不同区域的速度分布图5.支架孔隙率和力学性能。(a)FDM支架中孔隙率和模量之间的关系;(b)SLS制造的PCL支架中的可行孔隙率和压缩刚度范围(灰色带)。使用天然聚合物如胶原或明胶。与直接从模型材料产生支架的直接3D打印相反,间接3D打印通常从支撑材料产生阴模,然后通过干燥方法从模具中浇铸出所需的聚合物支架[6,67,68]。可以使用这种方法生产具有内部通道的3D网络的胶原支架[69]。冷冻干燥法是间接法3D打印研究综述www.engineering.org.cn第1卷·第2期·2015年月工程2653D打印,因为它比临界点干燥引起更少的收缩,并且准确地再现了通道的设计形态[69]。此外,如图6(a-d)所示,间接制造可与发泡工艺组合以产生具有复杂通道结构的高度且均匀的多孔明胶支架[29,70]。如图6(e,f)所示,通过将单分散微球纳入铸造工艺[71],除了胶原蛋白和明胶,我们的团队还成功地从丝素蛋白中制备了具有宏观和微观形态特征的多孔支架[30,72]。图6.通过间接3D打印和发泡工艺5 生物反应生物反应器是组织工程中重要的后处理工具,因为它为细胞-支架构建体提供动态环境,并促进构建体的成熟。更重要的是,生物反应器是工业规模组织工程自动化生产线的一部分[73]。最近的一项研究报告称,支架结构可以影响生物反应器中的细胞分化,但不会影响静态培养[74],进一步证明了生物反应器作用的重要性。令人惊讶的是,通过利用旋转生物反应器中常见的气液界面,可以诱导诱导多能干细胞(iPS)分化为肺泡上皮细胞,为生物反应器解决细胞来源问题提供了新的作用[75]。最新的生物反应器设计是与机械刺激耦合的双流生物反应器[76]。这种新颖的设计允许营养物、合成代谢或分解代谢因子从构建体的一侧扩散,使得能够产生梯度;因此,这种生物反应器设计非常适合于工程化界面组织。我们小组特别关注间质流对成纤维细胞反应的影响[77]。通过计算流体动力学研究,我们发现,即使流速低至0.002 cm. s比静态培养更好的质量交换,更高的细胞数量,更均匀的细胞和营养分布[78]。我们还开发了一种双窗口双带宽光谱光学相干断层扫描(DWDB-SOCT)技术来监测支架中的成纤维细胞增殖。成纤维细胞及其在支架中的分布在光谱图像中清晰可辨[79]。展望未来,生物反应器将发挥更多的生物学功能,并将各种刺激方式和非侵入性监测技术相结合,采用更加一体化的设计。6 3D生物打印及其他组织工程学的主要进展之一是出现了一种新的领域:3D生物打印[80].Mironov等人[81]最初提出3D生物打印的这种器官打印过程完全遵循3D打印的典型过程链;即从计算机辅助设计(CAD)模型开始与传统的基于scaf-折叠的方法相比,器官打印的主要优点是自动化和高细胞密度[82]。用于器官打印的材料是微组织,通常为球状体的形式。这些紧密放置的球状体可以进行自组装并融合在一起[83],形成器官打印中3D可打印性的基础器官打印具有解决工程组织中的组织和复杂性问题的潜在可能性[84]。它还具有促进建立工业规模的机器人组织制造线的然而,目前器官打印的应用仅限于体外药物测试。根据Mironov的说法,世界上第一个生物打印器官移植可能是2015年的小鼠甲状腺[85]。除了器官打印之外,还存在其他优雅的生物打印途径和方法,例如喷墨打印、微挤出和激光辅助向前转移,这些在参考文献[86]中进行了全面综述。在这些方法中的主要挑战是在单一过程中在限定的位置定位和培养多种类型的细胞。尽管研究人员已经在打印异质组织方面取得了初步成功[87,88],但这些组织是在单独的隔室中打印的,并且没有复制天然组织的微观结构。为了应对这一挑战,我们的团队计划专注于生物打印过程的基础研究,例如开发时间压力模型以精确控制挤出材料[89]。3D生物打印的一个有趣的衍生是微电子和机电组件的集成。例如,生物机器人是一种步行机器人,由一条哺乳动物骨骼肌细胞的收缩提供动力[90]。3D生物打印的另一个有趣的衍生是4D生物打印的概念。3D打印研究综述266工程第1卷·第2期·2015年6www.engineering.org.cn印刷4D打印是指可编程材料的3D打印;由于打印部件在打印后的时间段内逐渐变形,因此第四维是指时间[91]。4D打印的一个物理演示涉及智能主动铰链,使折纸折叠成为可能[92],这个概念已经进一步扩展到制造光响应窗户,根据阳光的量自动打开和关闭。因此,研究界认为4D打印是一个新兴的领域[93]。我们的团队目前正在与Stratasys(www.stratasys.com)合作,研究4D可打印的形状记忆聚合物[94]。在4D生物打印方面,可编程生物材料的开发似乎对于实现随时间变化的形状变化至关重要。“4D生物打印”一词目前的定义比4D打印要少,它在未来的形态在很大程度上是未知的,但值得关注。7 未来前景在组织工程诞生后的第二个十年,由于其可控性和制造能力,3D打印逐渐成为该领域的一个明确组成部分。展望未来,即使克服了上述技术挑战,将学术知识转化为造福社会的临床产品仍有很长的路要走。研究人员目前在该领域的任务是加速3D打印医疗设备的标准化和认证。这种标准化的长期延迟将使监管工作变得更加复杂,特别是在当前趋势和转变的3D生物打印技术的情况下,因为“医疗器械”的定义可能很快会被重新定义。另一个未来趋势可能出现在法律领域[95],因为围绕3D打印的知识产权侵权和保护交织得更加紧密。因此,及早和知情地探讨各种法律办法可能是应付明天变化的最佳准备确认作者感谢新加坡国家研究基金会(NRF)资助新加坡3D打印中心(SC3DP)。作者还要感谢曼彻斯特大学李林教授的盛情邀请。遵守道德准则Jia An 、Joanne Ee Mei Teoh、Ratima Suntornnond及CheeKai Chua声明彼等并无利益冲突或财务冲突须予披露。引用1.R. Langer,J. P. Vacanti.组织工程学。科学,1993,260(5110):920- 9262.Q. L.洛角阿忠组织工程应用的三维支架:孔隙率和孔径的作用 组织工程B部分修订版,2013年,19(6):4853.S. Yang,K. F. Leong,Z.杜角,澳-地K.蔡使用脚手架的设计在组织工程学中。第一部分.传统因素。组织工程,2001,7(6):679-6894.S. Yang,K. F. Leong,Z.杜角,澳-地K.蔡使用脚手架的设计在组织工程学中。第二部分.快速原型技术。组织工程,2002,8(1):15.K. F. Leong角M.切阿角K.蔡用于组织和器官工程替代的三维支架的实体自由成形制造。生物材料,2003,24(13):23636.W. Y.永角K. Chua,K. F. Leong,M.你好组织工程中的快速原型分型:挑战与潜力. Trends Biotechnol. 2004,22(12):643-6527.T. Boland等人,《人工组织和医疗器械的快速成型》。高级材料过程等,2007,165(4):518.P. J. Bártolo,C. K. Chua,H. A. Almeida,S. M. Chou,A. S. C.林组织工程的生物制造:现在和未来的趋势。虚拟样机与物理样机,2009,4(4):2039.S. J. 霍利斯特组织工程多孔支架设计 Nat. Mater. 、2005,4(7):51810. C. M.切阿角K. Chua,K. F. Leong,S. W.蔡快速成型组织工程支架结构库之建立。第一部分:调查与分类。国际先进制造技术杂志等,2003,21(4):29111. C. M.切阿角K. Chua,K. F. Leong,S. W.蔡快速成型组织工程支架结构库之建立。第二部分:参数库和汇编程序. 国际先进制造技术杂志等,2003,21(4):30212. C. M.切阿角K. Chua,K. F. Leong角H. Cheong,M. W.那英组织工程中复杂多面支架结构的自动生成算法。组织工程等,2004,10(313. M. W.纳因角K. Chua,K. F. Leong,Y.王.利用计算机辅助设计和快速原型技术制造定制支架。快速成型J. 等,2005,11(4):24914. K. F. Leong角K. Chua,N. Sudarmadji,W. Y.英构建功能分级的组织工程支架。J. Mech. Behav. BioMed. Mater. 等,2008,1(2):14015. N.苏达马吉角K. Chua,K. F.梁组织工程支架计算机辅助系统(CASTS)的开发是一个功能梯度组织工程支架系统。Methods Mol. Biol. ,2012,868:11116. C. K. Chua,N. Sudarmadji,K. F. Leong,S. M. Chou,S. C.林,W。M.菲尔道斯设计功能梯度组织工程的工艺流程-脚手架。在:设计和制造的创新发展-虚拟和快速原型的先进研究,2010年:4517. C. K. Chua,K. F. Leong,N. Sudarmadji,M. J. J. Liu,S. M.周功能梯度组织支架的选择性激光烧结。布尔太太。等,2011,36(12):100618. S. Cai,J. Xi,C. K.蔡基于形状函数和全六面体网格加密的骨支架设计新方法。分子生物学方法,2012,868:45-5519. N.杨,Z. Quan,D. Zhang, Y.田用于组织工程的最小表面多孔结构的多形态过渡混合CAD设计。Comput.辅助设计,2014,56:11-2120. J. Rouwkema,N. C.里夫龙角A.范·布利特斯韦克。组织工程中的血管化。Trends Biotechnol. 等,2008,26(8):43421. D. Druecke等人,体内聚(醚酯)嵌段共聚物支架的新血管形成:使用活体荧光显微镜的长期研究。J.生物医学。Mater. Res. A,2004,68A(1):10-1822. V. Karageorgiou,D.卡普兰三维生物材料支架的孔隙率与成骨。生物材料,2005,26(27):54743D打印研究综述www.engineering.org.cn第1卷·第2期·2015年月工程26723. M. O. Wang等人,评估3D打印生物材料作为血管化骨组织工程支架。高级材料,2015,27(1):13824. R.作者:J. Y.永角K.蔡杂化膜基结构:组织工程支架的新方法。第四届国际增材制造和生物制造会议(ICAM-BM 2014)。北京,中国,2014:4125. C. K. Chua,K. F.梁3D打印和增材制造:原理和应用。新加坡:世界科学出版有限公司,2014年26. C. W.容湖,澳-地Q.吴,J. A. Tullman,G. F.佩恩,W。E. Bentley,T. A.巴里。转氨酶交联明胶作为组织工程支架的研究。J.生物医学。Mater. Res. A,2007,83 A(4):1039-104627. Y. Yan等人,直接构建三维结构,细胞和水凝胶。J. Bioact. Compat.波尔. 等,2005,20(3):25928. F. P. Melchels,J. Feijen,D. W.格里普玛一种用于光固化制备组织工程支架的聚(D,L-丙交酯)树脂。生物材料,2009,30(2329. J. Y.坦角,澳-地K. Chua,K. F.梁利用快速成型技术间接制造明胶支架。虚拟样机与物理样机,2010,5(1):4530. M. J. J. Liu,S.M. 周角,澳-地K. 蔡湾C. M. 泰湾K. Ng. 使用间接快速成型方法开发丝素蛋白支架:通过光谱域光学相干断层扫描进行形态分析和细胞生长监测。医学工程物理,2013,35(2):25331. D. Dean等人,用于可吸收骨组织工程支架的连续数字光处理(cDLP)增材制造的多种引发剂和染料:通过连续数字光处理制造骨组织工程可吸收支架的新方法和新材料。虚拟样机与物理样机,2014,9(1):332. C. Wu等人,高度均匀的CaSiO3陶瓷支架的3D打印:制备,表征和体内成骨。杰·板牙。 Chem. 2012,22(24):1228833. D. W. Hutmacher,T.尚茨岛Zein,K. W. Ng,S. H. Teoh,K. C. Tan.熔融沉积法制备聚己内酯支架的力学性能和细胞培养反应. J.生物医学。Mater. Res.等,2001,55(2):20334. G. Yu,Y. Ding,D. Li,Y.唐一种低成本的基于刀具的纸层压快速成型系统。Int. J. Mach.工具制造,2003,43(11):107935. D.安氏Kweon,J. Choi,S.李你表面粗糙度的量化通过层压物体制造加工的部件的厚度。杰·板牙。过程Technol. 等,2012,212(2):33936. G. S.凯利,M。S. Jr Just,S. 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