中药安全性研究方法与展望

工程5（2019）76研究中医药-综述中药安全性研究：方法、应用与展望高跃a，刘伟，梁爱华b，范晓辉c，胡利民d，郝斐然a，李玉波da军事医学科学院放射医学研究所，北京100850b中国中医科学院中药研究所，北京100700c浙江大学药学院药物信息学研究所，杭州310058d天津中医药大学中药学院天津现代中药国家重点实验室，天津300193阿提奇莱因福奥文章历史：2018年7月11日收到2018年11月6日修订2018年11月15日接受在线预订2019年1月11日关键词：中药安全方法和技术平台机制A B S T R A C T中医学是一个医学体系，在其2000多年的悠久历史中收集和总结了丰富的临床经验。然而，中药不良反应的频繁发生阻碍了中药的现代化和国际化，同时也日益引起世界各国的关注。与化学药物和生物制剂不同，中药毒性和安全性研究的难点主要在于其成分的复杂性和药物与机体相互作用的不可预测性。中医药具有多成分、多途径、多靶点的典型作用机制，具有整体性疗效。考虑到中药毒性的渐进性和不可预测性、毒性物质和安全剂量的不确定性以及长期服用中药的个体差异性，系统建立了中药毒性评价的关键技术这些技术主要包括基于药物毒理基因组学和代谢组学相结合的中药毒性早期发现、中药剂量-毒性关系的识别方法以及中药相互作用的特别是我们开发了一种新的基于分子毒理学的中药安全性评价技术体系，在中药配伍禁忌、质量控制、过敏原发现等研究中得到了良好的验证。详细介绍了该关键技术平台的应用该应用包括模式生物、毒物生物标志物、磁悬浮技术以及网络毒理学和计算毒理学在川楝子、桃仁、何首乌和补骨脂毒性研究中的应用。©2019 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍中医药从第一次临床应用至今已有2000多年的历史。在此期间，积累了丰富的用药经验。事实上，中药的地理性、炮制方法的规范性、剂型的可行性、煎煮和服用的规范性、安全剂量的合理性、不同体质的特异性，以及“四性五味”、“升降泻聚”、“归经”、“配伍禁忌”等原则*通讯作者。电子邮件地址：gaoyue@bmi.ac.cn（Y. Gao）。完整的中医理论和规范[1，2]，经过数千年的实践证明是有效的和科学的。然而，中药安全事故频繁发生，中药安全已成为制约中药现代化和国际化的瓶颈，这一问题在中国乃至世界都备受关注[3]。为指导中药新药的安全性评价，中华人民共和国（中华人民共和国）卫生部医药政策与管理局（自2018年起更名为国家卫生健康委员会医药政策与基本药物制度司）于1993年组织专家团队编写了《中药新药研究指南-药学、药理、毒理》2005年、2007年和2008年，国家食品药品监督管理局（更名并重组为中国食品药品监督管理总局）https://doi.org/10.1016/j.eng.2018.11.0192095-8099/©2019 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。目录可在ScienceDirect工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/engY. Gao等人/工程5（2019）7677中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2013年成立，自2018年起更名为中国国家市场监督管理总局国家药品监督管理局，并已重组为国家药品监督管理局。2014年，CFDA修订了其中医药相关研究指令。随着这些指导意见的建立和完善，中药安全性研究正在走向规范化，并逐步与国际接轨。与化学药物和生物制剂的安全性评价不同，中药毒性和安全性研究的困难主要来自中药的复杂性和药物与机体相互作用的不可预测性。中药是由复杂的成分组成，通过多个途径和多个靶点发挥作用。中药中的有效成分和有毒物质相互作用、相互制约。这个复杂的相互作用系统是身体和多种成分之间的非线性。因此，药物的整体性和复杂性决定了中药毒性研究的关键环节[4针对中药长期使用毒性发生的渐进性和不可预测性、中药毒性物质的不确定性、安全剂量的不确定性、毒性机制的复杂性、不同体质的特异性等特点，率先建立了系统配套的中药安全性研究关键技术平台。此外，建立了基于药物毒理基因组学和代谢组学相结合的中药早期毒性发现技术[7我们的技术还包括用于中药剂量-毒性研究的毒性评价方法这些综合技术，特别是分子毒理学新技术，与中药配伍禁忌、质量控制、过敏原发现等相兼容，构成了中药安全性评价的新技术体系。该技术系统地揭示了常见中药不良反应的物质基础、代谢特征、配伍禁忌及毒性发生机制（即，中药注射剂、马兜铃酸类、吡咯里西啶类生物碱、重金属、外用毒物、“十八大”）。结果，5种毒性中药被《中国药典》（2010年版）收录为外用药，并发现10种中药注射剂的过敏样特征。这些成果极大地促进了中药分子毒理学的发展2. 中药安全性研究关键技术平台的建立因此，迫切需要建立一个符合中药毒性特点的安全性评价平台，以解决中药毒性和安全性评价的具体问题建立的平台包含多种方法，适用于中药毒性研究的多个方面;包括中药毒性发现方法、适合中药毒理学研究的方法该平台支持使用尖端技术，包括基因组学、代谢组学、基于药物代谢酶和受体途径的快速筛选方法、计算毒理学和分子毒理学。2.1. 基于药物毒理基因组学和代谢组学新的“组学”技术，如毒理学基因组学、宏基因组测序、质谱仪（即，细胞术通过飞行时间（time-of-flight，CyTOF）、外泌体、模式生物和代谢组学结合在一起，并与高通量测序、高含量筛选、网络药学和其他技术相结合。将药物毒理学基因组学和代谢组学相结合，建立了药物早期毒性检测平台，并应用于中药早期安全性预测研究。在系统研究了多种商用基因芯片的平台移植能力的基础上，提出了一种毒理学基因组数据集成分析方法。该方法包括改进的决策森林（IDF）方法，准确率高达92%。并在此平台上建立了基于黄曲霉毒素B1等常见中药生物毒物的基因表达谱芯片检测方法，比传统的血清生化指标和组织病理学检查方法更灵敏[72.2. 中药剂量-毒性研究的急性毒性评价方法利用常规毒理学和生物信息学的相关方法，首次建立了中药急性毒性量毒关系评价方法目前常用的毒性评价方法不适用于中药量毒关系的研究。以“十八不配伍”（说明由于安全性问题，哪两种单味药不能同时在同一个处方中的规则，共有18对单味药，故称为“十八不配伍”）为研究对象，以小鼠死亡率为指标。急性毒性试验分别采用1：1配伍、27均匀设计和一个剂量固定半数致死量（LD50）进行。结果表明，1：1配伍试验提供的实际数据偏少; 2 -7均匀设计试验提供了足够的配伍毒性数据，但数据量大、分散，不适合分析和总结。不同配伍条件下的固定LD50剂量实验因此，本实验对中药配伍毒性评价方法的研究贡献最大。2.3. 基于药物代谢酶和受体途径利用相关分子生物学方法，建立了基于孕烷X受体（PXR）-CYP3A 4、组成型雄烷受体（CAR）3-CYP 2B 6和碳氢化合物受体（AhR）-CYP 1A 1途径的药物相互作用快速筛选方法这些方法主要包括：构建由双远端增强子和近端启动子线性级联的分泌型荧光素酶报告基因，构建体外筛选细胞系，构建荧光素酶报告基因的表达载体，构建荧光素酶报告基因的表达载体，构建荧光素酶报告基因的表达载体，构建荧光素酶报告基因的表达载体。报告基因技术的可靠性检验，以及报告基因技术在中药化学成分相互作用快速筛选中的应用。利用这些体外筛选技术，筛选出多种常见的中药成分，如乌头皂苷类、乌头碱类等，获得了具有潜在CYP 450抑制/诱导活性的这些方法可为中药配伍毒性研究和中药配伍毒物代谢产物分析提供重要手段[14]。78Y. Gao等人/工程5（2019）76·2.4. 计算毒理学与分子毒理学相运用生物信息学相关方法，建立了计算毒理学与分子毒理学相结合的中药毒性机制研究技术。 以Superior和HIT等数据库为基础，建立了基于药物配伍规律的计算毒理学方法。由于探针药物鸡尾酒法可以自发地提供多个亚酶的探针药物，因此可以通过测量生物样品中每个探针代谢物的代谢速率来同时获得多个代谢酶的表征。基于逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白质印迹法建立了大鼠细胞色素P450亚酶活性的测定方法和药物相互作用平台[152.5. 一种涉及多种组分利用相关网络毒理学方法，建立了基于知识模型和网络调控的多组分相容性优化减毒技术系统分析了常用的基于分子结构的药物毒性预测方法（将QSTR存在的问题分为三类：已知毒性机制;未知毒性机制但已知作用模式;未知毒性机制但未知作用模式。提出了基于毒性机理、毒性作用模式和统计模型的系统建模预测方法，提高了药物毒性预测的准确性研究了基于支持向量机（SVM）、k-最近邻算法（k-NN）和最近质心的中药毒性综合预测方法，并开发了中药毒性快速计算分析软件。通过这种方式，建立了优化的毒性降低技术[19]。2.6. 中药注射剂中过敏原发现的新方法根据中药注射剂类过敏反应的临床症状、病理机制和复杂的细胞生物学机制，建立了中药注射剂类过敏反应评价体系。基于血管通透性增加是类过敏反应的主要病理机制，建立了能快速、客观、定量分析中药注射剂致类过敏反应的大鼠和小鼠细胞模型和实验模型。通过模拟过敏样反应的某些临床症状（如皮肤变化、血压下降和呼吸困难），建立了使用比格犬模型的过敏原性评价方法通过已知的阴性对照和阳性对照以及具有诱导临床过敏样反应风险的药物验证了这些方法的灵敏度和可靠性。这些方法形成了一个完整的评价体系，是中药注射剂类过敏反应方法学的突破。本实验首次发现并证实了青霉素类过敏反应的一种新机制，这一发现推翻了青霉素过敏是Ⅰ型超敏反应的传统观念。提出青霉素过敏史不是绝对禁忌症的新观点[20]。2.7. 用于早期靶器官毒性预测的这些方法均以大鼠为研究对象靶向不同器官的毒性药物给药后，在病理和生化指标无明显异常的情况下，筛选可用于早期靶器官毒性评 价的 内源 性 生物 标志 物 。使 用 包括 SVM 和 受试 者工 作 特征（ROC）曲线的多变量统计方法来验证、优化和鉴定最佳预测生物标志物。心脏毒性的十种特异性生物标志物鉴定了L-肉毒碱和溶血磷脂酰胆碱（LPC）（14：0））[21];早期肾毒性的五种生物标志物（即，胸苷、LPC（16：1）、LPC（18：4）、LPC（20：5）和LPC（22：5））。识别，SVM模型预测率高达95.8%[22];和10个肝毒性的早期生物标志物（例如，溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）（16：1）、LPC（14：0）、LPE（18：2）和LPC（16：1）），SVM模型的预测率高达94.9%[23]。2.8. 中药制剂安全性评价体外多参数细胞成像方法美国食品药品监督管理局（FDA）建议通过实施基于人类细胞的模型进行早期安全性筛选来减少动物试验。一个体外多参数细胞成像方法具有高通量和低成本的特点，被认为是动物试验的替代方法，以便能够从机制上理解中药引起的不良反应。中药注射剂（穿琥宁注射液、穿心莲注射液、香丹注射液、丹红注射液、苦参碱注射液等）上市后肝毒性再评价通过高含量分析（Operetta CLS; PerkinElmer，Waltham，MA，US）对HepG 2和L02细胞系进行分析[24]。测定线粒体膜电位、细胞膜完整性、细胞内外离子流强度、细胞膜通透性以及细胞活力。该方法具有较高的灵敏度，有望成为中药注射剂体外肝毒性试验的理想模型此外，芦荟大黄素，大黄素，大黄酸，没食子酸从大黄被发现在100摩尔L - 1的浓度引起细胞活力的显着下降。何首乌的肝毒性可能与线粒体介导的细胞凋亡有关，这是由于线粒体质量和线粒体膜电位显著增强[25]。3. 中药安全性研究关键技术平台的应用3.1. 中药毒性物质基础分析中药毒性物质的含量往往很低，难以检测，而且其代谢过程复杂，受煎煮方法、煎煮时间等诸多因素的影响。首次建立了中药“十八大”中每对矛盾药物的化学指纹图谱、毒性鉴别指纹图谱、相关质谱数据库和检索方法。不同煎煮方法的比较（即，单煎、单煎后合并、合并煎、合并后煎）和次数（即，30、60、90和120 min）。据此提出合煎及合煎后的煎液与毒物结晶密切相关。以人参/藜芦为例：一种组合汤剂肥皂，Y. Gao等人/工程5（2019）7679发现单一煎煮后的组合皂和组合后的煎煮皂的化学成分不同-藜芦碱、野葛根素、脱氧野葛根素、红野葛根素、红野葛根素和3-当归酰腺嘌呤的量显著变化。与单次煎煮后的组合皂相比，组合煎煮皂中含有更多的野罂粟碱、红野罂粟碱和红野罂粟碱;此外，与组合后的煎煮皂相比，组合煎煮皂中含有更多的藜芦醇，略多的野罂粟碱和原人参二醇，以及更少的吉尔脒和3-当归酰腺嘌呤[26]。结果表明，人参与藜芦醇配伍后毒性增加的主要原因是藜芦醇类甾体生物碱毒性物质（如杰维因、藜芦腺嘌呤、藜芦定）浓度增加，而有效成分（如甘草苷）浓度降低因此，可通过改变煎煮方法和时间来降低毒性附子与半夏、五味子、白芨配伍后，乌头碱、中乌头碱、次乌头碱、10-OH-乌头碱、10-OH-中乌头碱、脱氧乌头碱等双酯型二萜生物碱含量均显著增加。附子与贝母合煎后，次乌头碱含量增加。附子与贝母配伍毒性较小，有效成分无明显变化。而附子与贝母配伍则表现出明显的毒性增加和药效降低。物质基础表明附子与川贝母可能不矛盾，临床进一步证实了这一同时揭示了与附子相矛盾的贝母是贝母。半夏、山楂、贝母、白葡萄、白芨与附子配伍毒性增加的原因是乌头碱、中乌头碱、次乌头碱、10-OH-乌头碱、10-OH-中乌头碱、脱氧乌头碱等双酯生物碱毒物的溶质增加和水解抑制[27]。本研究从化学变化的角度为临床用药提供了重要雄黄、肉桂酒吧，其中含有重金属，建立。本文研究了内脏总砷、无机砷（iAsⅢ和iAsⅤ）和有机砷（砷胆碱、砷甜菜碱、一甲基砷和二甲基砷）的分布、总砷的积累表明雄黄砷主要在血液中分布和蓄积，这可 能 是 其 治 疗 白血 病 的 机 制 之 一 。 发 现 雄 黄 中 有 毒 的无 机 砷（iAsⅢ）能迅速转化为毒性较低的二甲基胂。这一结果为客观认识雄黄的安全性进一步研究了其还阐明了可溶性汞的分布和累积特征及其与毒性的关系[28]。为雄黄的安全剂量和安全时间提供了科学依据。3.2. 中药毒性生物学机制的系统揭示3.2.1. 马兜铃酸马兜铃酸（Aristolochic acid，AA）肾病在国际上首次报道，给中医药的国际化带来了负面影响。利用已建立的中药安全性平台，探讨了通过诱导CYP1A2降低AA毒性覆盖.建立了急性肾损伤、慢性肾间质纤维化、致突变和肿瘤发生的评价平台。本文对关木通单体和龙胆泻肝丸的急性肾毒性、慢性肾毒性、致瘤性进行了研究。结果表明，含AA的中药可引起急性肾损伤、慢性肾损伤和肾肿瘤的发生。本研究表明，细胞色素P450酶在含AA中药毒性的发生、发展过程中起着重要作用。不同的细胞色素P450酶对AA的影响不同，这是AA毒性个体差异的主要原因。首次发现CYP 3A 4诱导剂与含AA的中药联用可增强毒性，CYP 1A 2诱导剂与含AA的中药联用可降低毒性[29提示含AA的中药与CYP1A2诱导剂合用可避免或减轻其不良反应。本研究为含花生四烯酸中药的临床合理用药提供了依据。它还有助于消除国际公认的中医药的负面影响。3.2.2. 肝毒性吡咯里西啶生物碱肝毒性吡咯里西啶生物碱（HPAs）广泛存在于数百种草药中。它们是最具毒性的植物性肝毒性物质。建立了药物肝毒性分析评价体系，阐明了新发现的HPAs的毒性机制，首次证明HPAs是一种复合性肝毒性物质。HPAs通过直接氧化应激和间接胆汁淤积诱导肝损伤。发现了HPAs通过调节细胞凋亡诱导肝毒性的新机制。这一机制阐明了在吡咯烷生物碱（PA）诱导的肝毒性中观察到的年龄和性别差异。肝代谢酶系统、肝细胞线粒体凋亡途径、谷胱甘肽抗氧化系统和胆汁酸调节系统对HPAs的毒性具有重要的调节作用。该报告首次发现，在没有otonecine型HPA代谢活化的情况下也会产生毒性;因此，该发现重新阐述了HPA毒性必须是代谢活化的国际观点[33本文对含多胺的千里光和千百鼻炎片进行了系统的毒性千里光具有潜在的胚胎毒性，总生物碱含量的毒性有待进一步研究。我们的研究首次表明千里光的水提物、其总生物碱含量和含有千里光的千百鼻炎片均显示出显著的胚胎毒性，在我们所有的实验结果中对骨畸形的影响都是极其严重的[38]。这些结果表明，接触千里光属。以及千白鼻炎片可能存在潜在的胎儿发育风险。在体外全胚胎培养系统中，野百合碱、千里光碱、倒千里光碱、千里光叶素和senkirkin等5种PA处理组均表现出明显的胚胎毒性。5种PA均通过影响胚胎尾神经管、视听嗅觉系统、颌、肢芽等器官的形态分化而导致胎儿畸形。发现倒千里光碱、雅可布碱和野百合碱通过诱导热休克蛋白（HSP）HSP 70和HSP 90表达的机制与胚胎毒性的发生相关[39由于这些发现，有人建议，千里光只应在怀孕期间非常注意。80Y. Gao等人/工程5（2019）763.2.3. 重金属中药中含有重金属的矿物药很多。这些重金属，如砷和汞，被认为是处方的重要组成部分。部分矿物药主成分中含有重金属，含量超过重金属污染标准限值。一些中药中的重金属超标引起了国际关注。本文研究了朱砂在体外模拟胃酸和模拟肠道中的形态转化。通过红外光谱分析确定朱砂在模拟胃酸中的浸出物为Hg3S2Cl2。使用许多已建立的光谱学方法（即，红外光谱、电喷雾电离质谱（ESI-MS）、拉曼光谱和X射线吸收光谱）。这些化合物可能是以HgS2（OH）-为主的各种类型的汞硫络合物。推测其活性成分可能是一种多硫化汞络合物朱砂通过肠道细菌代谢成剧毒甲基汞的可能性很小。大多数代谢产物为多硫化汞使用蛋白质组学方法，化学探针（即，构建了HgS的“诱饵”），然后用于在神经细胞中寻找和“钩住”特异性靶蛋白。本实验的目的是识别朱砂的主要成分HgS对其发挥药理学或毒理学作用的靶蛋白[43]。3.2.4. 卡米氏棘球在前人研究的基础上，我们发现甾体激素的代谢途径与药物性心脏毒性密切相关。因此，通过半自动高通量同位素标记衍生化超高效液相色谱/多反应监测（UPLC/MRM）技术平台，建立了一种快速、准确、灵敏的定量批量样品中所含甾体激素的新方法[44黄芪是中医药的重要药物，常导致心律失常。基于上述高通量检测方法，获得了给予卡氏杆菌后的大鼠心脏组织，并用于蛋白质组学 和 代 谢 组 学 研 究 。 研 究 发 现， 甾 体激 素 如 硫 酸 脱 氢 表 雄 酮（DHEA-S）与心脏毒性密切相关进一步的功能分析表明，肾上腺皮质细胞中的胆固醇通过20，22-裂解酶生成胆烯醇酮，然后经17，20-裂解酶催化生成脱氢表雄酮（DHEA），最后经肾上腺磺酸酶（Hss）催化生成DHEA-S。一定浓度的DHEA可抑制由H2 O2诱导的氧化应激血管平滑肌细胞炎症因子--单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的信使RNA（mRNA）的表达，也可抑制细胞内氧化产物丙二醛的形成这些结果表明，这种通过DHEA的抗氧化作用可能是通过DHEA的直接抗氧化机制实现的。3.2.5. 桃仁何首乌既往研究[47]发现胆汁酸代谢与药物性肝损伤密切相关。用中药桃仁乙醇提取物灌胃小鼠14d。这并没有引起小鼠肝脏生化标志物或形态学的显著变化，尽管它确实显著抑制了肝脏胆汁酸外排泵（BSEP）的表达并增加了胆汁酸浓度。然而，在由α-萘基氰化物诱导的肝内胆汁淤积小鼠模型中，结果表明，血中吸收的决明子成分中的蒽醌类成分可抑制BSEP，并明显加重胆汁淤积性肝损伤，提示蒽醌类成分是胆汁淤积的主要物质基础。在临床上，应避免药物与具有引起胆汁淤积倾向的桃仁配伍[48]。此外，研究表明何首乌提取物可影响胆汁酸转运体，进一步加速小鼠胆汁酸的肠道循环，显著增加胆汁酸代谢异常小鼠的胆汁淤积，加重肝损伤，这些发现为临床合理用药提供了依据。3.2.6. 别人揭示了甘草与多种药物相互作用的分子生物学机制，发现甘草和甘草酸均受蛋白激酶C（PKC）途径的调控甘草酸和甘草酸直接激活PXR，诱导CYP3A4基因和蛋白的表达，并调节石胆酸和关键代谢基因SHP、CYP7A1和CYP3A11的合成。中药中的有毒物质可以通过这个过程被代谢报告基因和电泳迁移率变动分析（EMSA）进一步证实了这一结果。甘草通过PXR对CYP3A的诱导作用，加速毒性中药相关成分的代谢是一个重要环节这种药物相互作用主要通过甘草通过CYP3A的诱导作用降低毒性中药的效力来证明，这导致矛盾的配伍[49]。这一发现揭示了数千年来使用甘草调和各种药物背后的科学基础。3.3. 中医经典配伍理论的实证研究中医首次从细胞色素P450酶活性、mRNA和蛋白质表达水平、毒物变化等方面探讨了中药配伍禁忌”十八反“的科学性附子与半夏、贝母、蛇葡萄根、五味子、白芨的拮抗作用研究表明，当附子拮抗除蛇葡萄根外的所有植物时，对CYP3A和CYP1A2均产生抑制作用这种作用在山楂和半夏中尤为显著，其蛋白质和酶活性也受到相应的影响附子主要通过CYP3A和CYP1A2代谢，抑制CYP3A和CYP1A2可降低乌头碱的清除率，增加乌头碱在体内的暴露量和毒性，导致配伍禁忌。因此，为避免药物代谢酶的不相容性，对毒性物质为CYP3A和CYP1A2底物的中药应谨慎使用。细胞色素P450酶的抑制作用与五味子、半夏、白芨在体内发挥活性的物质基础其作用机制可能与代谢抑制和毒性生物碱释放量增加有关乌头碱与川贝母的差异仅在于酶代谢，乌头碱与蛇葡萄的差异仅在于物质基础。当藜芦醇与藜芦醇配伍时，大黄、人参对细胞色素P450酶的数量、CYP3A和CYP2E1活性均有不同程度的抑制当人参和藜芦醇组合时，CYP1A酶活性被诱导，这与mRNA水平一致细胞色素P450酶与人参和藜芦醇结合时的物质基础一致。毒性生物碱挥发物的增加是引起配伍禁忌的主要原因仅含丹参和苦参Y. Gao等人/工程5（2019）7681当与藜芦醇联合时，在酶活性水平上抑制CYP3A细辛、沙参、黄芩在物质基础上与<$婆菜有部分不一致。甘草与甘草、大戟、芫花协同作用时，均能诱导CYP3A及其mRNA的表达和活性，尤以甘草和大戟作用最强。甘草对CYP3A的诱导作用促进了相关中药毒物的代谢这种矛盾作用主要体现在诱导作用导致中药药效下降首次揭示甘遂与甘草配伍的作用机理。配伍后CYP1A2和CYP2E1的活性和数量增加，主要活化与多种癌症密切相关的致癌物和前毒物。因此，这种相容性增加了癌症的可能性。本研究为临床应用提供了重要的理论依据。的科学性质和减毒而效果─首次从肾上腺髓质分泌儿茶酚胺的角度揭示了左金丸以左金丸的经典寒热配伍为研究对象。黄连通过抑制细胞内钙离子浓度，抑制乙酰胆碱、藜芦碱和高水平钾刺激的儿茶酚胺吴茱萸通过增加细胞内钙离子浓度而诱导儿茶酚胺的分泌当黄连与吴茱萸（6：1）拮抗时，黄连对牛肾上腺髓质细胞分泌儿茶酚胺和细胞内钙离子浓度有明显的抑制作用。为临床应用寒热配伍提供了科学依据。的MaTox预软件是独立开发基于靶器官毒性的代谢组学数据[1当前版本1.0（软件注册号：2016SR154181）支持肝脏、心脏和肾脏毒性的早期预测以“十八大”中半夏、五味子、五味子、白芨拮抗乌头碱为研究对象，采用MaTox Pre软件对半夏的心脏毒性进行研究，其他单味药物均延胡索、附子与其他单一药物的联合用药显示心脏毒性增加[53，54]。3.4. 促进创新药物研发基于已建立的关键技术平台，开展创新药物研发。对各种中药及复方的有效药物部位及组成进行了筛选研究。从中筛选出11种代表中药早期毒性的化合物，包括异氟醚、去氧异甘草素、靛蓝等。这些化合物中的每一种都可以被PXR激活。这一发现降低了新药因安全性问题而被淘汰的风险。以毒性共性评价和关键技术平台为基础，对103个新药进行安全性评价，推动创新药研发进程。4. 中药安全性研究展望中药安全性评价不是一件容易的事，还有很长的路要走。建立以中药安全性评价为重点的科学体系是十分必要的。特别是通过中药配伍和炮制来降低毒性，需要更深入的研究。对中药配伍、炮制过程中化合物变化的规律，以及中药配伍、炮制与毒性作用的关系，还需进一步探讨。国家有关部门要制定中药安全性研究总体规划。对常用中药和其他化合物进行创新、精心设计和系统的安全性研究，以逐步的方式进行。建立中药毒性控制体系和指导临床用药和新药开发遵守道德操守准则高岳、梁爱华、范晓晖、胡利民、郝斐然和李宇波声明，他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] 王刚，盛玲，王新.四性五味研究的思路与方法。中国现代药物应用杂志2013;7（19）：235-7. 中文.[2] 李伟，张翔，隋芳，戴丽，霍红，姜涛。中药性味研究进展。中国实验医学处方杂志2015;21（12）：227-30。[3] NgAWT，Poon SL，Huang MN，Lim JQ，Boot A，Yu W，et al. 马兜铃酸及其衍 生 物 在 台 湾 和 整 个 亚 洲 广 泛 涉 及 肝 癌 。 Sci Transl Med2017;9 （ 412 ） ：eaan6446。[4] WangY，Li C，Qiu Q，Guo S，Han J，Wu Y，et al. 多成分多靶点中药复方协同药理作用协同评价系统的 研 究 。Sci Sin Vitae 2016;46（8）：1029 中文.[5] 中医药具有多靶点作用的特点。 中国药理毒理学杂志2015;29（S1）：3. 中文.[6] 曾国伟，涂培芳。中药靶点研究方法学研究进展。《科学新知》Epub 2018 Sep 5. 中文.[7] 韩丽，王燕，岳国.甾烷X受体对细胞色素P-450 CYP 3A诱导的调控在中药配伍禁忌及毒性预测中的应用中国药理毒理学杂志2015;6：967-72. 中文.[8] 赵红，唐霞，杰玲，梁强，王英，马正，等。基于UPLC/QTOF-MS的补骨脂水提物大鼠血清代谢组学研究。中国临床药物药理学2016;32（1）：22-6。[9] 王永，冯强，何平，朱玲，陈光.基因组学方法研究高影响疾病的天然产物药理学。Int J Genomics2018;2018：9468912.[10] Wen L，Wei F.中药方剂中成分的量效毒关系。中华实验中药方剂杂志2009;15（5）：84-7. 中文.[11] 马志成，王永国，谭洪林，梁启德，肖成成，唐晓林，等。药物代谢酶与中药的相互作用。WorldChin J Digestology 2016;24（7）：994-1001.[12] 张霞，王艳，梁强，马正，肖春，谭红，等。超高效液相色谱-飞行时间质谱法测定藜芦化学成分与急性毒性的相关性。和川白芷。循证补充替代医学2014：892797。[13] 林X，郭X，张Y，魏J，靳H.中药康冠颗粒对幼年大鼠急性及重复给药毒性的 实 验研 究 。中国药物警戒杂志2017;14（11）：653-6。 中文.[14] LiH，Wang Y，Ma Z，Tan H，Xiao C，Tang X，et al. 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