软件X 11（2020）100417原始软件出版物FM-Track：用于研究三维环境中细胞力学的基准标记跟踪软件Emma Lejeunea，b，Alex Khanga，Jacob Sansoma，c，Michael S.袋a，c，詹姆斯·T Willerson心血管建模与仿真中心，Oden计算工程与科学研究所和德克萨斯大学奥斯汀分校生物医学工程系，美国德克萨斯州奥斯汀b美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学机械工程系c德克萨斯大学奥斯汀分校航空航天工程和工程力学系，美国德克萨斯州奥斯汀ar t i cl e i nf o文章历史记录：2019年10月31日收到2020年2月3日收到修订版2020年2月4日接受保留字：粒子跟踪基准标记开源软件牵引力显微镜a b st ra ct跟踪嵌入顺应性合成或生物凝胶中的活细胞附近的基准标记的变形是研究三维环境中的细胞力学和机械生物学的有力手段。然而，跟踪和量化三维（3D）基准标记位移的当前方法仍然是特别的，可能难以实现，并且可能不会产生可靠的结果。在这里，我们提出了一个紧凑的软件包，题为FM-Track包含用于预处理图像、运行基准标记跟踪以及后处理和可视化的功能因此，FM-Track可以通过提供可扩展的软件平台来帮助细胞力学和机械生物学的研究，以更可靠地提取透明顺应性凝胶系统中复杂的局部3D细胞收缩信息©2020作者由爱思唯尔公司出版这是CC BY-NC-ND下的开放获取文章许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。当前代码版本代码元数据代码元数据描述请填写此栏当前代码版本v1用于此代码版本的代码/存储库的永久链接https://github.com/ElsevierSoftwareX/SOFTX_2019_342法律代码许可证MIT许可证使用git的代码版本控制系统使用Python的软件代码语言、工具和服务编译要求，操作环境py-earth，scikit-learn，pyvista如果可用，链接到开发人员文档/手册https://github.com/elejeune11/FM-Track/blob/master/README.md问题支持电子邮件elejeune@bu.edu1. 动机和意义目前，有大量的研究集中在理解细胞如何与其局部环境机械地相互作用[1虽然该领域开始与细胞接种在二维表面[5-地址：201 East 24th St.，Stop C0200，The University of Texas at Austin，Austin，TX 78712-1229，United States.电子邮件地址：msacks@oden.utexas.edu（硕士）Sacks）。https://doi.org/10.1016/j.softx.2020.100417细胞微环境，通常使用嵌入透明天然或合成凝胶中的细胞[10用于探测细胞力学的一个主要类别的方法涉及跟踪给定细胞附近的基准标记的运动[17，18]。例如，3D牵引力显微镜（TFM）的使用已经在2010年增长。近年来[10，11，13在TFM中，细胞和微米级荧光-在凝胶中共接种100个珠粒观察到的变形然后使用细胞附近的荧光珠来推断细胞施加在其局部环境上的局部力，给出凝胶的已知机械性质[10，20]。然而，TFM和相关方法的广泛采用是有限的，部分原因是成功的珠跟踪所需的软件是2352-7110/©2020作者。由爱思唯尔公司出版。这是一篇开放获取的文章，使用CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表SoftwareX期刊主页：www.elsevier.com/locate/softx2E. Lejeune，A.Khang，J.Sansom等人粤公网安备44010802000017号−实现起来并不容易，并且缺乏整体标准化[17，18，21这不仅包括跟踪，还包括诸如显微镜成像、载物台平移校正和对所得位移数据的鲁棒这种限制使得初始位移测量和随后的解释都很困难。总的来说，需要可访问的软件，以使细胞力学研究和促进不同实验室的标准化技术。为了解决这些问题，我们开发了一个名为虽然在文献[10，18，27]中描述了基于特征的粒子跟踪算法的多个示例，但可用的开源软件资源有限[23]。通过FM-Track，我们专门建立在现有方法的基础上，引入了一个完全用Python语言编写的据作者所知，重要的在下文中，我们将在第2节中描述FM-Track如何工作，并在第3节中提供运行算法的最小工作示例。2. 软件描述许多开源粒子跟踪算法是为具有高时间分辨率的系统设计的，因此图像之间的粒子位置变化很小[28]。在此，我们专门关注使用成对图像的方法，一个初始图像和一个最终图像，具有惰性基准标记（通常为荧光珠），并且对位移幅度没有具体限制。在这种情况下，成功的软件实现必须能够适应时间帧之间的大变形，但计算效率不太重要，因为算法将只需要每个图像集运行一次，并且永远不会实时运行。该软件写-易于适应不同输入参数集。为了操作软件，用户将变量（文件路径和可调参数）输入到“InputInfo "类中的设置文件用户可以通过调用一次“run_tracking_all_steps（）”函数在一组图像上运行算法2.1. 软件构架FM-Track中的工作流程分为以下三个步骤：（1）预处理，（2）跟踪和（3）后处理。这些函数在三个单独的文件中定义，并且都是从主函数"run_all_track（）“调用的用户指定的输入参数和图像文件的路径在单独的类"InputInfo“中标识FM跟踪的流程图如图所示。1 .一、2.2. 软件功能预处理文件包含三个函数。首先，一个导入三维图像堆栈的功能，一个共焦显微镜，按照正确的顺序排列成一个numpy阵列。第二，识别给定图像中每个珠子的中心坐标的函数。第三，识别给定图像中单个细胞如果有多个细胞在图像中，当前状态下的函数将仅返回按体积计算的最大单元格。跟踪文件包含主函数_call（）“以在给定 指定的第一和第 二组输入图像 的情况下执行珠跟踪。如果指定了跟踪类型1，则跟踪函数将运行一次跟踪算法如果指定了跟踪类型2，则跟踪函数将运行跟踪算法，运行平移校正算法，然后再次运行跟踪函数。平移校正算法将校正任何可以描述为z位置函数的平移（图1）。为了清楚起见，还提供了粒子匹配算法的一般概述（图1）。 2）的情况。简而言之，为每个粒子计算特征向量。特征向量包含每个焊珠的相对位置和固定数量的相邻焊珠（默认选择为5个相邻焊珠）。然后，每个粒子的特征向量将与其他图像配置中的固定数量的粒子及其特征向量进行比较（默认选择为15个比较粒子）。比较粒子是通过中心到中心距离测量的最接近原始粒子的粒子，用于比较特征向量的等式在图中给出。二、本质上，计算两个特征向量的每个条目之间的距离。我们还比较特征向量的排列，并在所有可能的排列中选择最低分数。然后，具有最低分数的候选粒子被认为是最佳匹配。如果存在我们迭代地执行冲突检查过程该算法从配置1运行到配置2，然后从配置2运行到配置1。在两个方向上不相同的匹配将被丢弃。这种方法是文献[10，23]中提出的其他算法的适应。我们注意到，未来用户的FM轨道可以利用我们的模块化软件设计，以实现一个替代的功能比较方程。一旦跟踪步骤完成，就记录成功匹配的每个微珠的初始坐标和位移矢量。跟踪文件还包含 类似的 函数调用 ‘‘ 即适合于在没有小区存在时运行该算法。包括后处理功能，便于可视化微珠跟踪结果。有几种不同类型的原始珠位移图可供使用（见图1和图2）。第3和第4段）。此外，后处理步骤还包括使用高斯过程回归（GPR）插值"plot_gp_model“的填充颜色图进一步有关高斯过程回归的信息，请参见文学[29，30]。3. 说明性示例为了说明FM-Track的功能，我们展示了一个猪主动脉瓣间质细胞（AVIC）包埋在PEG水凝胶中的示例，该PEG水凝胶含有悬浮的0. 5μ m微球用作基准标记[31]。先前已经提供了关于PEG水凝胶内的AVIC包封的方法的细节[31]。我们注意到微球直径-选择足够大的凝胶，使得珠粒可以容易地被记录，但又足够小，使得大量的珠粒可以被包括在凝胶中，而不会相互干扰或导致细胞死亡。AVICS在正常条件下成像抑制肌动蛋白聚合并因此关闭细胞收缩机制的钙。通过将处理过的细胞与正常（未处理的）细胞进行比较，我们能够看到细胞主动地使周围的凝胶变形。简要概述E. Lejeune，A.Khang，J.Sansom等人粤公网安备44010802000017号3图1.一、FM - T r a ck 基本流程图。图二. 基于特征的微珠匹配算法示意图。 比较定义范围内的每个珠子的特征的nPn排列，并且匹配的珠子是具有最佳得分的珠子。冲突通过将匹配分配给具有更好分数的对来解决。双向跟踪意味着当算法从初始配置运行到最终配置以及从最终配置运行到初始配置时，匹配必须保持用于生成这些图像的实验方案包括在附录A中。在附录B中，我们还包括了两个额外的例子，其中的合成数据来自一个进行单轴拉伸的块体的有限元模型我们注意到，合成数据是有用的，用于评估我们的跟踪算法的性能在合成数据上，我们的跟踪算法在相关珠密度上表现得相当好，达到了现实的预期变形水平。要 运 行 代 码 ， 首 先 使 用 位 于 “FM-Track” 存 储 库 中 的“www.example.com "文件中指定的安装说明README.md接下来，将示例数据文件夹和"www.example.com"脚本移动test.py示例数据集和test.py最后，更改“”www.example.com“”顶部的“”root_directory“”变量的名称test.py有关如何运行该脚本的进一步说明，请README.md为了在新的数据集上实现代码，修改以下变量：‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘尺寸如有必要，可以容易地对以下各项进行改变：RGB输入图像"cell_channel"和"bead_channel“中的指定荧光颜色通道;用于分割细 胞 图 像 的 阈 值 ”cell_thresh“; 跟 踪 参 数 "num_feat”、"num_nearest“、" num_nearest”、“''buffer_cell_tracking ''，和''追踪-_type_translation123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142·#脚本的其他#out_folder_cell=#第（4）我的意思是。set_inputs（filenamemes_cell，filenamemes_beads，savefnamemes，（tracking_pairs，fov_dims）信息=InputInfo（根目录）#第（3）#创建一个InputInfo对象fov_dims=np. array（[149. 95149. 951400]）[[[tracking_pairs= [\’’savefnames=[\’'N O R M A L/ B E A D S / G E L 2 N O R M A L % S。[if'C y to D / B ea d s / G e l 2 C y to D % s。tif'E ndo 1 / B ea d s / G e l 2 E ndo 1% s. tif'N orm al/ C el l/ G el 2 N orm al % s. [if文件names_beads=[\Cy to D / C el l/ G el 2 C y to D % s。tif'E ndo 1 / C e l l/ G e l 2 E ndo 1% s. tif文件名：[\#第（2）#在任何情况下，都可以将其分配给输入到importnumpyasnp从我的房间里。输入格式#第（1）#importhenecessessarymodulestouseFM-Trackroot_directory=·····4E. Lejeune，A.Khang，J.Sansom等人粤公网安备44010802000017号·图三. （a）AVIC（红色）的3D图像堆栈，其中细胞松弛素D已被应用以抑制细胞的收缩机制，被荧光珠包围（绿色）用ImageJ软件可视化;（b）用ImageJ软件可视化的被荧光珠包围的正常状态下的细胞的3D图像堆叠;（c）用ParaView软件可视化的具有示出的珠位移的两种细胞的叠加图像见图4。FM-Track的结果摘要。左上：n个细胞n矢量的分布，其中n个细胞是细胞表面上最近点处面向外的单位法线，n矢量是微珠运动的单位法线矢量方向;右上：微珠位移通过平面切片的投影，其中灰色轮廓是初始配置中的细胞，黑色轮廓是最终配置中的细胞，微珠位移通过与细胞表面相比的方向进行颜色编码;左下：微珠位移与其紧邻的微珠位移比较（具有高分的珠可能是假的）;下中心：相对于距细胞表面的距离的珠位移幅度;右下：每种配置中细胞的三维图。43444546474849505152535455565758596061626364656667清单1：示例实现文件。一旦在test.py中指定了参数，我们就运行脚本。这个文件如 清 单 1 所 示 。该 脚 本 调 用 FM-Track 函 数"run_tracking_all_steps（）“，该函数在指定数据上运行软件。这一职能的组成部分如下：预处理：这一步需要两个通道的图像堆栈，并输出运行跟踪算法所需的信息。关键步骤是获取珠中心位置“get通过首先将阈值应用于荧光珠通道，然后在二进制图像中找到每个连接的体素组的体积中心通过首先应用阈值来二值化荧光细胞通道，然后使用行进立方体算法来识别表面网格，从而识别细胞在处理之前，将高斯滤波器应用于两个图像通道[32]。#out_folder_beads=' G e l _b ea d_ ce n t e r _c oo r d s ' # ou t _ f ol d e r = ' P os t _p r o c_ s um mm a r y '#info.set_out_folder_cell（out_folder_cell）#info.set_out_folder_beads（out_folder_beads）#info. set_out_folder（out_folder）#info. cell_channel=0#cellBriteRed#info. bead_channel=1#Greenflur esesentbeads#info. cell_thresh=1.0#info. num_feat=5#info. num_nearest=15#info.缓冲单元跟踪=零#info. track_type=2#type1将不执行命令，type2将#info. buffer_cell_translation= 30figtype_list=[ '. png ']#info.plot_type= 6.0#info. run_G P =F alse#info. use_corrected_cell = True#info. should_plot=True#toggles3DplotigusingP yVista#info.print_progress=True#togglesalprintingalgorithm#第（5）#runalllstpsoftheprogram我的意思是。run_tracking_all_steps（True，True，True）·E. Lejeune，A.Khang，J.Sansom等人粤公网安备44010802000017号5×××轨道： 这 步骤 运行 的 跟踪 步进_call（）第跟踪算法的基本组成部分在第2.2节中解释。后处理：此步骤绘制原始数据_main（）摘要的一个例子由后处理脚本生成的工作表如图所示。 四、运行FM-Track（预处理、跟踪和后处理）的结果如图2和3所示。3和4图图3a和图3b示出了在ImageJ中可视化的初始配对图像堆栈，以及图3b示出了在ImageJ中可视化的初始配对图像堆栈。3c显示ParaView中的最终三维图，显示荧光珠如何在两个图像之间移动。图中的配色方案。选择3C，使得移向细胞表面的珠为黄色，而移离细胞表面的珠为蓝色。图图4显示了一个用matplotlib[33]创建的自动生成的后处理摘要表的例子。值得注意的是，总结表显示了通过细胞中心的平面切片中的微珠移动，微珠位移的幅度作为与细胞表面距离的函数4. 影响和结论FM-Track的主要好处是它提供了一个开源的、易于在Python框架中实现的基于特征的珠跟踪算法。用户可以选择直接实现工作示例中指定的代码，使用它与更改的输入参数，或以完全特定于自己需求的方式构建这里提供的函数此外，该代码的模块化性质允许其适于容纳替代类型的基准标记，甚至潜在的细胞中心或细胞核[34，35]。据作者所知，我们的代码的重要新颖方面我们的软件易于使用和修改，即使对于编程经验有限的研究人员也是如此。展望未来，我们预计FM-Track将使牵引力显微镜和相关技术的研究成为可能。5. 进一步资料FM-Track软件可在https://github.com/elejeune 11/FM-Track上访问。GitHub存储库包含有关安装、运行和调整FM- Track的最新信息。竞合利益作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，可能会影响本文报告的工作致谢彼得·奥唐纳为这项工作提供了资金，Jr.授予Emma Lejeune博士后研究金，授予Alex Khang美国研究生研究金[批准号DGE-1610403]，授予Michael S.袋.附录A.用于生成第3节所用数据的实验方案A.1. 样品制备主动脉心脏瓣叶从猪心脏解剖获得从当地屠宰场。通过先前发表的方法从瓣叶中提取主动脉瓣间质细胞（AVIC）[36]。将AVIC以500，000个细胞/mL的密度接种在沿用0.5μ m黄绿色荧光聚苯乙烯微珠（Polysciences）以3 μ m的密度悬浮109个微珠/mL内肽改性的聚（乙二醇）水凝胶，其包含MMP可降解肽交联（Bachem）、CRGDS粘附肽（Bachem）、8臂40 kDa PEG-β-烯（Jenkem）、苯基-2，4，6 -将溶液移液到具有12 mm玻璃插入物（Fisher Scientific）的培养皿中，并在UV光（365 nm，2.5mW/cm2）下聚合3 min。之后，在进行任何实验之前，将水凝胶构建体在标准条件下在生长培养基中孵育72 hA.2. 3D牵引力显微镜实验图像堆栈（150150140µ m（z间距为0.8µ m）使用Zeiss LSM 710倒置共聚焦显微镜以63x，1.2数值孔径水浸物镜（蔡司）。在正常和非收缩条件下，对每个细胞拍摄两个总的图像堆栈对于正常情况，在获得第一图像堆栈之前，将样品在Tryode盐溶液（TSS，Sigma Aldrich）中孵育40分钟之后，通过加入细胞松弛素D的储备溶液（溶于DMSO，Sigma）Aldrich）以达到4μ M的终浓度孵育40分钟后，获取相同FOV的第二个附录B. 在合成数据B.1. 关于合成数据通过随机识别有限元模拟的参考配置中的点来生成合成数据。初始基准标记位置是参考配置中的随机识别点，最终基准标记位置是在有限元设置中应用了某些边界条件或载荷之后当前配置中的随机识别点值得注意的是，我们在我们的合成数据集中的最终配置中打乱了基准标记的顺序。··6E. Lejeune，A.Khang，J.Sansom等人粤公网安备44010802000017号××图A.1. （a）100 μ m 100 μ m的有限元模型的图示单轴位移控制拉伸下的100 μ m块;（b）珠子位置随机扰动的图示，其中随机扰动的大小表示单个方向上的最大扰动;（c）FM-Track在该合成数据集上的性能总结。B.2. 对合成数据在这里，我们展示了我们的跟踪算法在合成数据集上的性能图A.1a显示了用于生成合成数据的有限元模拟，A.1b显示了调整合成数据集以包含噪声的方法。图 A.1c，我们展示了FM跟踪在两种不同标记密度下的性能，以及在具有逐渐升高的随机扰动水平的数据集上的性能。值得注意的是，FM-Track在高达1.10的块拉伸上表现得相当好，并且具有小的随机扰动，并且当它失败时，它倾向于通过不匹配珠而不是通过报告不正确的匹配而失败。引用[1]Aydin O，Aksoy B，Akalin O，Bayraktar H，Alaca B. 用于细胞力学的时间分辨局部应变跟踪显微镜。Rev Sci Instrumum2016;87（2）：023905。[2]Burnette DT，Shao L， Ott C，Pasapera AM ，FischerRS，贝尔德MA，Der Loughian C，Delanoe-Ayari H，Paszek MJ，Davidson MW，etal. Acontractile and counterbalancing adhesion system controls the 3Dshapeofcrawling cells. 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