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工程学8(2022)122研究冠状病毒疾病2019-文章浙江省COVID-19患者临床结局改善概率的预测列线图谢娇娇a,#,丁世a,#,鲍明阳b,#,胡晓义c,#,吴文瑞a,盛继芳a,徐开金a,王庆a,吴晶晶a,王开岑a,方代琼d,李雅婷a,李兰娟a,李晓娟a,a浙江大学医学院附属第一医院传染病诊疗协同创新中心国家传染病临床研究中心传染病诊疗国家重点实验室杭州310003b复旦大学生命科学学院生物统计研究所基因工程国家重点实验室,上海200433c浙江大学医学院附属第一医院多器官联合移植卫生部重点实验室外科肝胆胰外科,浙江d浙江大学医学院附属第一医院内科系统内分泌代谢科,浙江杭州310003阿提奇莱因福奥文章历史记录:收到2020年2020年4月14日修订2020年5月3日接受在线预订2020年保留字:2019冠状病毒病(COVID-19)列线图患者相关结局A B S T R A C T本研究的目的是为临床医生开发一种定量方法,以预测2019冠状病毒病(COVID-19)患者预后改善的可能性。收集了104名于2020年1月10日至2020年2月26日因实验室确诊COVID-19感染而收集临床信息和实验室检查结果,并比较改善患者和未改善患者的结局。使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)逻辑回归模型和多变量逻辑回归模型中的双向逐步策略来选择用于预测COVID-19患者临床结局的预后因素。采用一致性指数(C-index)评价模型的区分度,并通过Bootstrap检验进行内部验证。结合这些特征,构造了一种新的预测诺模图.在纳入研究的104例患者(中位年龄55岁)中,75例(72.1%)的短期结局改善,而29例(27.9%)无改善迹象。结果改善的患者和结果未改善的患者在临床特征和实验室检查结果方面存在许多差异。经过多步筛选过程,选择预后因素并将其纳入诺模图构建中,包括免疫球蛋白A(IgA),C反应蛋白(CRP),肌酸激酶(CK),急性生理学和慢性健康评估II(APACHE II)以及CK和APACHE II之间的相互作用我们的模型的C指数我们进一步建立的预测诺模图在校准图上显示与理想模型的性能接近,并且根据决策曲线和临床影响曲线具有临床实用性。我们构建的诺模图有助于临床医生预测每位COVID-19患者的临床结局改善概率,这可能有助于个性化咨询和治疗。©2022 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版,高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。1. 介绍由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)已被*通讯作者。电子邮件地址:ljli@zju.edu.cn(L. Li)。#这些作者对这项工作做出了同样的被视为大流行灾难,而全球病例继续上升[1SARS-CoV-2被鉴定为b-冠状病毒,属于正统冠状病毒亚科的轮状病毒亚属的一个分支,与另外两种b-冠状病毒:严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)具有相似的遗传学。在2003年和2012年的爆发期间,起源于人畜共患病的b-冠状病毒分别与潜在的致命疾病有关[6,7]。https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.05.0142095-8099/©2022 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页:www.elsevier.com/locate/engJ. Xie,D. 施,M. Bao等人工程学8(2022)122123≥截至2020年3月3日,COVID-19在全球造成的感染及死亡人数已大幅上升至超过83 000从COVID-19感染到出现症状的潜伏期为2-14天。临床表现与SARS非常相似,包括发烧、咳嗽、恶心和呕吐。然而,一些新冠肺炎患者在开始时没有发烧或放射学实验室检查结果表明,淋巴细胞减少症(83.2%)、血小板减少症(36.2%)、白细胞减少症(33.7%)和C反应蛋白(CRP)水平升高是COVID-19患者最常见的特征[8]。根据目前的证据,COVID-19的死亡率约为3%,死亡主要发生在老年患者或患有并存疾病的患者中[9,10]。毫无疑问,早期治疗可能对降低死亡率作出重大贡献先前的研究已经证明了COVID- 19肺炎的一般流行病学和临床特征以及潜在的快速诊断、疫苗和治疗方法[11,12]。然而,人口统计学特征、实验室指标水平和检查结果与结局改善的相关性仍不清楚。此外,目前对COVID-19早期干预和预后的潜在因素的探索仍然不足。在我们的研究中,我们的目标是开发一种定量方法,临床医生预测每个COVID-19患者预后改善的可能性。浙江省共有104名实验室确诊的COVID-19感染患者根据结局是否改善分为两组。使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)逻辑回归模型从COVID-19病例的临床特征和实验室检查结果中选择最佳预后指标。在多元逻辑回归模型中通过双向逐步策略进行进一步过滤。最终的COVID-19相关预测模型由五个预后因素组成。通过合并这些变量,最终构建了诺模图来预测结局改善的概率。这项工作创建了一个有效的列线图,用于改善对COVID-19患者的预测,可用于优化治疗策略。2. 方法2.1. 数据源我们根据世界卫生组织(WHO)中期指南[13]获取了2020年1月10日至2020年2月26日期间实验室确诊COVID-19患者的医疗记录并编制了数据根据鼻和咽拭子标本的实时逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)检测,我们收集了中国浙江省浙江大学附属第一医院104名实验室确诊的COVID-19感染入院患者的数据。收集的信息包括电子病历、调查人员访谈和入院情况。由经过培训的医生团队审查数据症状发作至诊断的天数从疾病发作至实验室确诊COVID-19感染计算。 我们使用急性生理学和慢性健康评估II(APACHE II)定义了入院时COVID-19的严重程度[14]。 暴露史是指在发病前两周内与确诊或疑似COVID-19感染者有过密切接触(聚集、生活或工作)。家族聚集性被定义为患者在其家庭中感染其他人所有患者均根据其临床表现分为3个等级(中度/重度/危重)新型冠状病毒肺炎诊疗指南(试行第7版)[15]。 发热定义为腋温≥37.3 ℃。根据患者的临床护理需求进行胸部X线摄影或计算机断层扫描(CT)和所有实验室检查。我们根据双侧或多个小叶或亚肺段实变区或双侧磨玻璃样改变的发现来确定放射学异常的存在,并根据受累肺段的数量进行评分(> 5)。所有动脉压和二氧化碳分压的测量值均由专业医生记录。2.2. 实验室确认所有患者入院时均采集痰液和咽拭子标本。3小时内通过COVID-19核糖核酸(RNA)RT-PCR检测进行病毒的实验室确认每24 h重复两次病毒检测。根据患者的临床护理需求进行所有实验室检查。实验室评估包括全血细胞计数;血液化学分析;凝血试验;肝肾功能评估;CRP、降钙素原(PCT)、乳酸脱氢酶、肌酸激酶(CK)、炎性细胞因子、补体和免疫球蛋白测量2.3. 统计分析根据结果是否改善,将患者分为两组。将以下两种情况定义为结局改善:①入院时入住重症监护室(ICU)的重症患者,治疗后病情缓解,并从ICU转出至普通隔离病房;②入院时病情较轻的患者,随访结束时已出院或即将出院。相反,在ICU接受连续治疗或随后因急性加重转入ICU的患者被认为结局未改善。正态分布的连续变量描述为平均值和标准差(SD),使用参数t检验两组之间的统计学显著性;否则,分别使用中位数和四对于分类变量,我们表示每个类别中的患者数量和百分比使用V2检验、Yates进行LASSO逻辑回归分析,从COVID-19患者的人口统计学特征、检查、共存疾病、症状和实验室检查结果中选择最佳预后指标。采用LASSO惩罚的Logistic回归模型成功地实现了降维。采用惩罚参数k的最优值,并选择模型中系数非零的变量。在多元Logistic回归模型中,通过双向逐步策略进行进一步过滤。考虑了每两对变量之间的相互作用。 此外,计算一致性指数(C指数)来评估我们的模型的区分性能。通过1000次Bootstrap回归计算相对校正的C指数进行验证。鉴于实验室指标范围广泛,我们进一步将其分为四分位数作为分类变量,以评估其与改善概率的相关性。此外,患者被分为四个年龄组:40岁,40-54岁,55-69岁,70年来,为了研究年龄对结果。J. Xie,D. 施,M. Bao等人工程学8(2022)122124经过多步筛选过程后,最终的预后因素被用来构建诺模图,用于预测结果改善的概率。根据回归系数,每个纳入的变量对应于每个值的一个点。总分等于每例患者所有变量的总分。在诺模图的底部显示了总分与结果改善概率之间的关系。随后绘制校准曲线,以评估诺模图预测概率与实际比例之间的一致性。作为参考线,对角线表示最佳预测。此外,我们进行了决策曲线分析,以通过估计不同阈值概率下的净获益来确定我们建立的列线图是否适用于临床效用。绘制临床影响曲线,以预测人口规模为1000的改进概率分层。双侧P值0.05被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用R 3.6.1软件进行。3. 结果3.1. 患者我们收集了截至2020年2月26日入住我们医院的104名经实验室确诊的COVID-19患者的临床特征(表1)。中位年龄为55岁(IQR:43-64),60.6%的患者为男性(63岁)。从症状发作到确诊的中位时间为5 d(IQR:2-7)。在104名患者中,80名(76.9%)曾接触过确诊的COVID-19感染者。半数病例为家族聚集性。在初步的医学检查后,我们发现肠道菌群失调,细菌感染,粪便RNA阳性和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)分别为9(8.7%),13(12.5%),29(27.9%)和16(15.4%)例患者。入院当天APACHE II评分中位数为6分(IQR:3-11分中度、重度和危重患者各占约三分之一,表1104例实验室确诊COVID-19患者的人口统计学和临床特征暴露80(76.9%)56(74.7%)24(82.8%)0.536注:8例患者的体重指数值缺失。ARDS:急性呼吸窘迫综合征。特性结果P值所有患者(n= 104)改善(n= 75)无改善(n= 29)APACHE II,中位数(IQR)第6条(35(2.512(11<0.001个单位发病至诊断(d),中位数(IQR)第5条(25(2.5第五条(10.512年龄(岁),中位数(IQR)五十五(四十三五十一(三十八66(59<0.001个单位性别> 0.999女性41人(39.4%)30人(40.0%)11人(37.9%)男性63人(60.6%)45人(60.0%)18人(62.1%)体重指数0.580<183人(2.9%)2人(2.7%)1人(3.4%)18.0-23.938人(36.5%)28人(37.3%)10人(34.5%)24.0-27.943人(41.3%)35人(46.7%)8人(27.6%)≥2812人(11.5%)8人(10.7%)4人(13.8%)家族簇52人(50.0%)39人(52.0%)13人(44.8%)0.662级<0.001个单位中度37人(35.6%)36人(48.0%)1人(3.4%)严重35人(33.7%)32人(42.7%)3人(10.3%)关键32人(30.8%)7人(9.3%)25人(86.2%)考试肠道菌群疾病9人(8.7%)6人(8.0%)3人(10.3%)0.707细菌感染13人(12.5%)5人(6.7%)8人(27.6%)0.007粪便RNA阳性29人(27.9%)19人(25.3%)10人(34.5%)0.491ARDS16人(15.4%)4人(5.3%)12人(41.4%)<0.001个单位胸部CT扫描0.009111人(10.6%)11人(14.7%)0(0%)220人(19.2%)18人(24.0%)2人(6.9%)319人(18.3%)13人(17.3%)6人(20.7%)454人(51.9%)33人(44.0%)21人(72.4%)共存条件吸烟14人(13.5%)9人(12.0%)5人(17.2%)0.527醇8人(7.7%)7人(9.3%)1人(3.4%)0.438高血压39人(37.5%)21人(28.0%)18人(62.1%)0.003糖尿病17人(16.3%)9人(12.0%)8人(27.6%)0.075脂肪肝16人(15.4%)9人(12.0%)7人(24.1%)0.139其他31人(29.8%)19人(25.3%)12人(41.4%)0.172症状发烧88人(84.6%)65人(86.7%)23人(79.3%)0.373恶心6人(5.8%)5人(6.7%)1人(3.4%)> 0.999呕吐3人(2.9%)2人(2.7%)1人(3.4%)> 0.999头痛8人(7.7%)8人(10.7%)0(0%)0.102咳嗽84人(80.8%)60人(80.0%)24人(82.8%)> 0.999咳痰49人(47.1%)31人(41.3%)18人(62.1%)0.093胸闷47人(45.2%)30人(40.0%)17人(58.6%)0.136腹痛2人(1.9%)2人(2.7%)0(0%)> 0.999腹泻13人(12.5%)7人(9.3%)6人(20.7%)0.182肌痛22人(21.2%)17人(22.7%)5人(17.2%)0.605咽痛5人(4.8%)3人(4.0%)2人(6.9%)0.617疲劳29人(27.9%)17人(22.7%)12人(41.4%)0.096J. Xie,D. 施,M. Bao等人工程学8(2022)122125总数分别。此外,高血压(39例(37.5%))是最常见的并存疾病,31例(29.8%)患者患有其他合并症,如卒中、冠心病和血脂异常。发病时最常见的症状为发热(88例(84.6%)),其次为咳嗽(84例(80.8%))、咳痰(49例(47.1%))和胸闷(47(45.2%)).在这些患者中,截至2020年2月26日,75名(72.1%)患者的结局有所改善,另有29名(27.9%)患者的结局无改善迹象。与改善的患者相比,疾病进展患者的APACHE II评分显著更高(12(IQR:11老年(66)年(IQR:(第59-80段)vs51年(IQR:38未改善病例中危重病、细菌感染、ARDS、CT高分级表2104例确诊COVID-19感染患者的实验室检查结果高于有改善的病例未改善的患者比改善的患者更容易患高血压(18例(62.1%)比21例(28.0%);P= 0.003)。然而,观察到两组患者之间的症状无显著差异(表1)。3.2. 实验室检查结果改善和未改善患者之间的实验室检查结果存在许多差异(表2)。氧分压(PaO2)与吸入氧分数(FIO2)比值的中位数,改良组明显高于未改良组(288.8(IQR:234.2在血常规方面,血红蛋白、红非正态分布变量,中位数(IQR)NA:不可用; IgA:免疫球蛋白A; PaO2:FIO2:氧分压与吸入氧分数的比值;CKMB:肌酸激酶同工酶-心肌带; IL:白细胞介素。实验室检查结果正常范围成果P值所有患者(n= 104)改善(n= 75)无改善(n= 29)正态分布变量,平均值± SD平均动脉压(mmHg)70.096.0± 12.595.3± 13.497.8± 9.70.297二氧化碳分压(mmHg)35.036.3± 4.936.7± 4.235.3± 6.10.298红细胞计数(×1012L-1)3.74.4± 0.64.5± 0.64.2± 0.60.030血红蛋白(g·L-1)113.0133.7 ± 17.3135.8 ± 16.6128.2 ± 17.70.044白蛋白(g·L-1)34.038.3± 5.839.9± 5.434.3± 4.5<0.001个单位IgA(mg·dL-1)76.0216.3 ± 83.1204.9 ± 79.3245.4 ± 85.30.032高密度脂蛋白(mmol·L-1)0.91.0± 0.31.0± 0.31.0± 0.20.834低密度脂蛋白(mmol·L-1)1.3PaO2:FIO2 400.0-500.02.0± 0.6270.6(180.82.1± 0.5288.8(234.21.9± 0.6205.9(141.80.1400.005白细胞计数(×109L-1)4.05.9(4.15.2(3.87.9(4.80.009血小板计数(×109L-1)101.0186.5(147.8193.0(160.5175.0(136.00.057中性粒细胞计数(×109L-1)2.04.4(2.83.6(2.57.2(4.4<0.001个单位淋巴细胞计数(×109L-1)0.80.8(0.50.9(0.60.5(0.40.002乳酸(mmol·L-1)0.51.7(1.31.6(1.31.7(1.20.856D-二聚体(mg·L-1)0-0.7383.0(220.5323.0(196.0604.0(388.00.005国际标准化比值0.800.98(0.950.97(0.941.00(0.970.039凝血酶原时间(s)9.411.8(11.411.6(11.312.0(11.60.053活化部分凝血活酶时间(s)25.131.9(29.131.3(29.033.3(29.60.057纤维蛋白原水平(g·L4.3(3.94.2(3.64.7(4.10.041球蛋白(g·L-1)20.029.0(26.127.8(25.831.5(29.50.002丙氨酸转氨酶(U·L-1)7.021.0(15.021.0(15.021.0(16.00.584天冬氨酸转氨酶(U·L-1)13.022.0(18.020.0(16.029.0(22.00.003碱性磷酸酶(U·L-1)35.062.0(53.862.0(52.560.0(54.00.643γ-谷氨酰转移酶(U·L-1)7.027.0(18.026.0(17.535.0(21.00.074总胆红素(lmol·L-1)011.2(7.911.1(7.112.1(8.00.411直接胆红素(mmol·L-1)04.9(3.34.7(3.05.1(4.50.033肌酐(1mol·L-1)41.074.5(62.873.0(60.084.0(68.00.022尿酸(1mol·L-1)155.0245.0(193.5240.0(192.0256.0(214.00.319甘油三酯(mmol·L-1)0.31.2(0.91.2(0.91.3(0.90.943总胆固醇(mmol·L-1)3.13.7(3.33.8(3.33.6(3.10.572肾小球滤过率(mL·min-1)NA92.2(73.696.4(82.375.8(55.9<0.001个单位葡萄糖(mmol·L-1)3.97.5(5.46.8(5.28.8(6.70.003钾(mmol·L-1)3.53.8(3.53.8(3.53.8(3.50.589钠(mmol·L-1)137.0139.0(137.0140.0(137.0137.0(134.00.005乳酸脱氢酶(U·L-1)120253.5(210.5229.0(195.5344.0(283.0<0.001个单位羟丁酸脱氢酶(U·L-1)72.0221.0(174.3200.0(164.5276.0(236.0<0.001个单位CK(U·L-1)40.069.5(48.866.0(48.0101.0(56.00.011肌酸激酶MB(U·L-1)020.0(16.020.0(15.022.0(17.00.018CRP(mg·L-1)5.0-10.024.1(9.115.6(6.951.2(29.4<0.001个单位肌钙蛋白I(ng·mL-1)00.004(0.0020.003(0.0010.010(0.004<0.001个单位PCT(ng·mL-1)0-0.050.05(0.030.05(0.030.11(0.05<0.001个单位IL-2(pg·mL-1)00.95(0.760.95(0.770.95(0.760.859IL-4(pg·mL-1)01.77(1.401.77(1.401.77(1.400.852IL-6(pg·mL-1)021.9(8.516.3(7.647.2(23.30.001IL-10(pg·mL-1)04.5(2.93.9(2.96.7(4.80.015肿瘤坏死因子-a(pg·mL-1)015.6(7.421.3(6.912.2(9.20.244干扰素-c(pg·mL-1)0-20.69.2(5.29.9(5.89.2(3.40.332J. Xie,D. 施,M. Bao等人工程学8(2022)122126≥血细胞计数和三种白细胞计数。谷草转氨酶、肌酸激酶同工酶-心肌带(CKMB)、肾小球滤过率、肌酸激酶(CK)等多项生化指标也有显著性差异CRP、PCT和两种炎性细胞因子在无改善的病例中显著升高,且远高于正常范围的上限在免疫相关蛋白方面,在没有改善的情况下分泌更多的白细胞介素(IL)-6和IL-10改善患者的免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白A(IgA)水平低于未改善患者(表2)。3.3. 预后预测因子上述所有人口统计学特征、检查、共存疾病、症状和实验室检查结果均纳入LASSO逻辑回归模型中,以筛选潜在的预测因素。LASSO偏似然偏差和系数随lnk的变化如图1所示。结果,选择了11个系数非零的变量,包括年龄、分级、头痛、APACHE II、活化部分凝血活酶时间、CK、CKMB、CRP、PCT、IgA和IgG。这些变量随后在具有双向逐步策略的多变量逻辑回归模型中过滤。最后,模型包括IgA,CRP,Fig. 1. LASSO逻辑回归图。 (a)偏似然偏差图;(b)LASSO系数曲线图。每一条彩色曲线都代表着CK、APACHE Ⅱ均达到最小赤池信息准则(AIC),拟合优度最好。交互作用分析结果表明,CK与APACHE Ⅱ之间存在交互作用。由于该组患者向右偏高,对血清CK进行对数转换(表3)。Logistics回归模型的C指数为0.962(95%可信区间(CI)为0.931-3.4. IgA、CRP、CK和年龄与改善结局的相关性血清IgA、CRP和CK水平分为四分位数作为分类变量。每个四分位数中改善患者的中位数和比例见表4。与IgA水平的第一个四分位数(参考)相比,IgA水平的四分位数降低了改善的概率:比值比(OR)为第二四分位数为0.37(95%CI,0.07趋势检验的显著结果也证实了IgA水平与改善结局之间的关系。对CRP和CK水平进行的相同分析获得了相似的结果,如表4所示。此外,与最年轻组相比,70岁年龄组的OR为0.032(95%CI,0.001-0.564),表明老年人从疾病中恢复的难度更大。趋势检查显示年龄增加与预后改善可能性降低之间存在关联,尽管与第一年龄组相比,在第二和第三年龄组中未观察到对疾病缓解的显著影响(表5)。3.5. 列线图的临床应用基于多元逻辑回归分析的结果,我们进一步构建了诺模图,表3改善结果概率的预测变量。CRP-0.034 0.966(0.942APACHEII-1.716 0.180(0.045CK-2.807 0.006(0.001APACHE II: CK 0.188 1.207(1.021特征相对于lnk序列的系数分布图上方的值表示模型中包含的变量数量,给定相应k在x轴上示出。OR:比值比; CI:置信区间; APACHE II:CK:APACHE II与CK之间的相互作用。表4IgA、CRP和CK水平的四分位数上升与预后改善的相关性可变血清水平趋势P1234IgA中位数(mg·dL-1)140192235311改进数OR(95% CI)23人(88.5%)1.00(参考)20人(76.9%)0.37(0.0717人(65.4%)0.25(0.0515人(57.7%)0.20(0.040.038CRP中位数(mg·L-1)3.415.434.687.4数量改善OR(95%CI)CK中位数(U·L-1)24人(92.3%)1.00(参考)4023人(88.5%)0.64(0.086018人(69.2%)0.19(0.039210人(38.5%)0.05(0.01199<0.001个单位数量改善OR(95%CI)22人(84.6%)1.00(参考)20人(76.9%)0.42(0.0719人(73.1%)0.26(0.0514人(53.8%)0.19(0.030.036注:基于包含每个四分位数中位数的变量进行趋势检验。可变预测模型回归系数OR(95% CI)P值IgA-0.0110.989(0.9790.040J. Xie,D. 施,M. Bao等人工程学8(2022)122127表5年龄增长与结局改善之间的相关性。年龄(岁)患者改进数未校正OR(95% CI)P值调整后OR(95% CI)aP值<402523人(92.0%)1.000(参考)1.000(参考)40–542722人(81.5%)0.383(0.0510.2790.301(0.0070.47155–693527人(77.1%)0.293(0.0410.1440.161(0.0050.247≥70趋势P173人(17.6%)0.019(0.002<0.001个单位<0.001个单位0.032(0.0010.0180.030a如表3所示,对最终模型中的变量进行了调整。影 响 预 后 的 因 素 包 括 IgA 、 CRP 、 CK 、 APACHE Ⅱ 以 及 CK 与APACHE Ⅱ的交互作用。临床医生可以使用定量方法来预测每名COVID-19患者预后改善的概率(图1)。2)的情况。每个患者的每个预后参数都被赋予一个点,并且分数的分布显示在密度图中。总分越高,患者改善的可能性越大标定曲线表明,诺模图与理想模型具有相似的性能.表观曲线证实了诺模图的良好预测能力(图三)。 此外,决策曲线表明,利用如果阈值概率小于88%,则用于预测改善预后概率的诺模图将获得比全或无患者干预方案更多的净效益,这表明临床应用的高潜力(图4)。在临床影响曲线上预测了1000份样本的改善概率分层(图5)。当阈值概率大于100%时,预测改善数与实际阳性例数接近0.2. 此时,成本效益比为0.25。图二.诺模图预测COVID-19患者结局改善的概率。黄色密度图描述了COVID-19患者在预后参数和总分方面的分布。黄色密度图描述了COVID-19患者在预后参数和总积分中的分布,而红点和十字代表一名患者的积分。GLM:一般多元回归。* :P≤0.05,**:P≤0.01。J. Xie,D. 施,M. Bao等人工程学8(2022)122128图三.诺模图的校准曲线,用于预测改善结局的概率。X轴表示预测的改善概率,y轴表示实际的改善比例。对角虚线表示理想模型的最佳预测明显的线表示诺模图的未校正性能,而实线示出了基线校正的性能。1000次自助重复;平均绝对误差= 0.029;n= 104。见图4。改进预测诺模图的决策曲线。净效益按不同的阈值概率计量。红线代表改善预测列线图。灰线代表所有患者结局均改善黑线代表没有患者改善结局的假设4. 讨论尽管全世界都在努力遏制新型冠状病毒,但热点仍在不断出现,病例数量也在上升。截至2020年3月2日, SARS-CoV-2已感染超过90,900人,造成3,118人死亡[10]。尽管最近发表的文章报道了COVID-19患者的临床、病毒学和流行病学特征[5,11],但很少有研究关注预后指标或风险因素。因此,我们构建了这个图五.临床影响曲线,用于预测1000人的人群规模的改善数量。红色曲线显示不同阈值概率下的预测改善数量,蓝色曲线表示实际改善的患者。预测诺模图使用个体因素进行准确的预后评估,以便以个性化的方式定量预测临床结局。这是一种紧急、用户友好和易于使用的方法。我们报告了104例患者,其中75例改善了结局,29例未改善。本研究建立的诺模图提示了5个预测预后的因素:APACHE II、CK、CRP、IgA以及CK与APACHE II的交互作用。与先前对51例MERS-CoV感染患者的研究结果相似[16],我们发现ICU中广泛使用的疾病分类系统APACHE II[14]与预后相关使用急性生理学评分(APS)、慢性生理学评分(CPS)和年龄计算APACHE II评分。根据我们的研究结果,APS中包含的几个因素在改善的患者和未改善的患者之间显示出显著差异。ICU和非ICU COVID-19患者的生命体征和实验室参数也显示出显著差异[11]。此外,研究人员报告了合并症和年龄作为SARS-CoV[17,23]和MERS-CoV感染[18此外,入住ICU的患者CK水平较高[11],这与我们模型的预测一致这一发现可能归因于COVID- 19引起的肌肉损伤,类似于SARS的变化[23]。虽然超过30%的SARS感染患者出现肌无力和血清CK水平升高,但在一系列尸检病例中观察到局灶性肌纤维坏死[23]。关于COVID-19,第一次尸检发现了一个灰红色的鱼形心肌切片。然而,目前还不确定这种心肌损伤是由于原发性心脏病还是病毒感染,需要进一步我们推测,肌病也可能在COVID-19 中发挥重要作用在MERS-CoV患者中,CRP是发生与血小板减少和淋巴细胞增多相关的肺炎和呼吸衰竭的常见预测因子[24]。同样,CRP可能与COVID-19侵袭引起的炎症增强和细胞因子风暴有关有趣的是,虽然IgA已被认为是呼吸道中抵抗病毒的第一道屏障,由于粘膜J. Xie,D. 施,M. Bao等人工程学8(2022)122129根据我们的研究结果,较高的IgA水平会导致更差的结果[25]。这可能是由于我们测量的IgA来自血液,而不是来自粘液的分泌型IgA(sIgA)。与sIgA不同,血清IgA可引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC),导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒,导致单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用,并触发多形核白细胞的呼吸爆发活动[26],这可能与持续的炎症反应和细胞因子风暴有关。在我们的研究中选择的与预后因素相关的三种病理机制,即持续的炎症反应、细胞因子风暴和病毒的直接影响,可能对预后改善产生负面影响。到目前为止,还没有发现针对冠状病毒感染的特定治疗方法重要的是要识别风险因素,通过个性化治疗方法来预测和改善患者预后因此,我们构建了这个诺模图来定量测量感染患者的严重程度并预测感染患者的后续结果。对于高危患者,建议早期使用高流量氧疗、无创通气,甚至有创通气。5. 这项研究首先,本研究中的患者数量限制了我们诺模图预测能力的进一步增强。其次,我们无法确定一些患者的最终结局,因为截至研究提交时,他们的病情仍在变化第三,所有患者都是在浙江省的医院收治的,这可能导致区域限制。这种预测诺模图需要在未来的不同中心进一步验证。致谢本工作得到了浙江省科技厅资助的“2019冠状病毒病患者的预防和临床治疗研究”(2020C03123)、国家自然科学基金(81790631)和国家重点研发项目(2018YFC2000500)的支持。伦理批准本研究已获得浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准(2020IIT A0040)。遵守道德操守准则谢娇娇、丁世、包明阳、胡晓义、吴文瑞、盛吉芳、徐凯进、王庆、吴晶晶、王凯岑、方代琼、李雅婷和李兰娟声明,他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] Huang C,Wang Y,Li X,Ren L,Zhao J,Hu Y,et al.中国武汉2019新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020;395(10223):497-506。[2] ChenN,Zhou M,Dong X,Qu J,Gong F,Han Y,et al. 中国武汉2019年99例新型冠状病毒肺炎病例的流行病学和临床特征:一项描述性研究。 柳叶刀2020;395(10223):507-13。[3] 世界卫生组织。冠状病毒病(COVID-19)及其引起的病毒[互联网]。日内瓦:世界 卫 生 组 织 ;c2020[ 引 自 2020 年 2 月 11 日 ] 。 可 查 阅 :https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it。[4] HolshueML,DeBolt C,Lindquist S,Lofy KH,Wiesman J,Bruce H,等. 2019年美国首例新型冠状病毒病例。新英格兰医学杂志2020;382(10):929-36。[5] Xu X,Wu X,Jiang X ,Xu K, Ying L,Ma C,et al. 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