工程7（2021）1713意见和评论成年哺乳动物神经发生：脊髓损伤杨朝阳a，赵文a，高玉丹a，段红梅a，彭浩a，郝飞b，c，李晓光a，b，ca首都医科大学基础医学院神经生物学教研室，北京100069b北京航空航天大学生物科学与医学工程学院生物材料与神经再生北京市重点实验室，北京100083c北京航空航天大学北京生物医学工程先进创新中心，北京100083成人内源性神经发生最初被定义为中枢神经系统（CNS）中神经元和神经胶质细胞的产生;随后被称为内源性神经干细胞的激活，并最终限于新神经元的产生[1]。李晓光领导的研究团队在2015年丰富了这一概念：成年中枢神经系统中的内源性神经干细胞可以被激活，招募并迁移到受伤区域，在那里这些干细胞进一步分化为成熟的神经元。新的神经元可以与宿主神经元形成功能性神经回路，导致功能恢复[2]。内源性神经发生的主体是神经干细胞，它们具有自我更新和多能性，意味着它们可以复制并能产生不同的成熟细胞类型。脊髓中央管和/或其亚区的神经干细胞被激活。它们中的大多数增殖并分化为星形胶质细胞（参与瘢痕形成）和少量寡树突细胞，几乎没有新的神经元[3]。有证据表明，成年神经发生存在于包括人类在内的所有哺乳动物的前脑、室管膜细胞及其周围区域。前脑至少有两个部位表现出恒定的 神 经 发 生 ： 脑 室 下 区 （ SVZ ） 和 齿 状 回 （ DG ） 颗 粒 下 区（SGZ）。SVZ来源的神经干细胞可以在体内持续增殖，并沿着吻侧迁移流成链迁移增殖后，SGZ来源的神经干细胞迁移短距离的DG亚颗粒区和分化成DG亚颗粒神经元。室管膜细胞是排列在脊髓脑室和中央脑室系统的纤毛细胞。它们推动脑脊液前进，同时充当脑和脊髓实质的屏障在完整的脊髓中，室管膜细胞很少分裂;然而，在体外培养中，室管膜细胞剧烈分裂并产生星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元，从而证明其多能性[2]。哺乳动物海马损伤导致空间神经元异常认知和学习记忆。李将材料支架植入成年哺乳动物脑的损伤区域（即，海马CA1区和顶部皮质），这激活了内源性神经干细胞并募集它们迁移到损伤区域并以高百分比分化成神经元这些新的神经元与宿主神经元建立了功能性突触连接，从而重建了功能性神经回路，从而减轻了认知障碍[4]。将NT-3-壳聚糖管（其NT-3的控释长达14周）植入脊髓损伤区（完全切除5 mm的胸髓）后，Li的研究小组观察到NT-3-壳聚糖管改善了损伤区的微环境，激活了也就是说，它激活和招募脊髓中的内源性神经干细胞，并诱导这些细胞迁移到损伤区域并分化为功能性神经元。然后与宿主脊髓建立功能性突触连接，最终在一定程度上促进双侧截瘫后肢运动和感觉功能的恢复[5]。此外，转录组的加权基因相关网络分析（WGCNA）表明，脊髓损伤后，NT-3-壳聚糖管促进神经发生和血管生成，同时减轻炎症反应[6]。2018年，Li及其同事使用生物活性材料诱导高等灵长类动物皮质脊髓束（CST）的长距离再生（即，恒河猴）。 在生物活性材料的支撑下，CST穿过10mm长的损伤区，并重新进入远端宿主脊髓，从而使截瘫肢体的感觉和运动功能得到长期稳定的恢复[7]。由于恒河猴与人类的神经解剖结构和2018年9月，W.迈阿密截瘫治疗项目主任Dalton Dietrich高度评价了这项工作：https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.09.0092095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engZ.杨，W. Zhao，Y. Gao等人工程7（2021）1713与啮齿类动物相比，成年人脑中是否存在神经发生以及成年人神经发生的程度和功能仍存在争议。1998年，对从5名癌症患者身上采集的大脑样本进行了组织学检查。结果表明，成年人脑中确实存在神经发生，就像在啮齿动物脑中一样，并且集中在SVZ和海马中。这是关于人类大脑神经发生的第一份报告[9]。之后，发表了一系列报告，证明成年人存在神经发生。研究人员使用14C标记在人类海马体中观察到的大量神经发生;他们发现神经发生的程度随着年龄的增长而下降，并且人类和啮齿动物成年海马体之间的神经发生百分比没有显著差异[10]。Sorrells等人[11]在2018年特别证明，恒河猴和人类大脑中的神经发生量随着年龄的增长而急剧下降，在成年海马体中几乎没有观察到神经发生。几周后，Boldrini等人[12]提供了人类大脑中持续神经基因的证据。他们在正常成年人的海马DG中检测到神经干细胞，并观察到神经干细胞和成熟神经元随年龄的变化不明显。 2019年，Tobin等人[13]报告称，老年人和阿尔茨海默病患者的大脑中保留了小脑中的神经发生不久之后，18位神经科学家联合分析了这些显著不同结果的可能原因，包括从尸检后样本采集到液体固定的时间、固定液体类型以及生物标志物的选择和定量[14]。今天，由于技术的快速发展，研究人员可以充分利用新技术来检测神经发生，例如更完整的细胞表型，潜力分析和分化轨迹。例如，我们可以使用单细胞核糖核酸（RNA）测序、谱系追踪和RNA干扰来为成人神经发生提供更准确的信息和更有力的证据。这将有助于揭示不同条件下的生理和病理变化，为临床治疗提供重要依据。中枢神经系统损伤后，血供不足，炎症反应和神经发生抑制，诸如炎性细胞因子积累、免疫细胞活化和浸润以及兴奋性毒性的因素显著地阻碍了从神经干细胞产生新的神经元，以及随后在损伤区域重建神经回路同时，恶劣的微环境促使神经干细胞分化为星形胶质细胞，并最终形成胶质瘢痕。在这些情况下，神经元再生变得不可能。只有更好地改善受伤部位的微环境，我们才能尝试解决问题。经过多年的巨大努力，Li他们使用内部开发的生物活性材料，能够长期释放神经营养因子，以改善受损区域的微环境。中枢神经系统（类似于土壤）和激活并迁移神经干细胞（类似于种子）到损伤区域，在那里这些细胞进一步分化为成熟的神经元并与宿主神经元连接以建立功能回路，从而实现一定程度的功能恢复。自1965年Altman和Das首次发现成体神经发生以来[15]，从灵长类神经发生局限性的激烈争论[16]，到20世纪80年代 FernandoNottebohm的研究小组对成体鸣禽神经发生的描述，这一领域已经取得了很大进展，并有足够的然而，许多问题仍然没有解决。例如，我们如何精确地调节成年哺乳动物神经发生的发生此外，应特别注意物种差异。正如Sorrells et al.[11]警告说，从动物实验到人类诊所的简单等效翻译将使人们处于危险之中。引用[1] Zupanc GKH，Sürbulescu RF.硬骨鱼中枢神经系统的成体神经发生和神经元再生。欧洲神经科学杂 志 2011;34（6）：917-29。[2] 段华，宋伟，赵伟，高毅，杨忠，李新。成年哺乳动物脊髓损伤后的内源性神经发生。 中国生命科学2016;59（12）：1313-8.[3] SabelströmH，Stenudd M，Réu P，Dias DO，Elfineh M，Zdunek S，et al.驻留神经干细胞限制小鼠脊髓损伤后的组织损伤和神经元丢失。Science2013;342（6158）：637-40.[4] 郝平，段华，郝芳，陈丽，孙明，范康，等. NT 3-壳聚糖通过增强成人局灶性吸入性脑损伤后的内源性神经发生进行神经修复。生物材料2017;140：88-102.[5] YangZ，Zhang A，Duan H，Zhang S，Hao P，Ye K，et al. NT3-壳聚糖增强了内源性神经发生，使脊髓损伤后的功能恢复成为可能。Proc Natl Acad SciUSA2015;112（43）：13354-9.[6] Duan H ， Ge W ， Zhang A ， Xi Y ， Chen Z ， Luo D ， et al. Transcriptomeanalysesreveal molecularmechanismsunderlyingfunctional recoveryafterspinal cordinjury. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112（43）：13360-5.[7] 饶建生，赵春，张阿，段华，郝平，魏瑞红，等. NT 3-壳聚糖使脊髓损伤后的猴重新再生和功能恢复。 Proc Natl Acad Sci USA 2018;115（24）：E5595-604。[8] Dietrich WD.猴脊髓损伤后神经再生和功能恢复的临床意义和潜在翻译。中国生命科学2018;61（10）：1291-2.[9] ErikssonPS ， Perfilieva E ， Björk-Eriksson T ， Alborn AM ， Nordborg C ，Peterson DA ， et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med1998;4（11）：1313-7.[10] Spalding K，Bergmann O，Alkass K，Bernard S，Salehpour M，Huttner H，et al. 成年人海马神经发生的动力学。Cell 2013;153（6）：1219-27.[11] SorrellsSF ， Paredes MF ， Cebrian-Silla A ， Sandoval K ， Qi D ， KelleyKW， et al. 人类海马神经 发生在儿童中急剧 下降，在成人中 无法检测到。Nature2018;555（7696）：377-81.[12] Boldrini M，Fulmore CA，Tartt AN，Simeon LR，Pavlova I，Poposka V，et al.人类海马神经发生在整个衰老过程中持续存在。细胞干细胞2018;22（4）.589-99.e5。[13] Tobin MK，Musaraca K，Disouky A，Shetti A，Bheri A，Honer WG，et al.Humanhippocampal neurogenesis persists in aged adults and Alzheimer 'sdisease patients.细胞干细胞2019;24（6）. 974-82.e3。[14] Kempermann G，Gage FH，Aigner L，Song H，Curtis MA，Thuret S，等. 成人神经发生：证据和遗留问题。细胞干细胞2018;23（1）：25-30.[15] Altman J，Das GD.大鼠生后海马神经发生的放射自显影和组织学证据。 《比较神经学杂 志 》 1965;124（3）：319-35。[16] Rakic P.灵长类动物神经发生的限制。Science1985;227（4690）：1054-6.1714
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