BioSpring软件包通过谐波弹簧的可变网络表示每个分子组分,从而实现交互式动态测试。如[33]所
述,扩展弹性网络模型(aENM)将通常的谐波弹簧网络函数与原子或伪原子之间的无束缚力场项相
结合。aENM支持使用多个截止距离来确定最终弹簧网络。因此,可以根据需要将更多或更少的权重
分配给二级或三级结构。在一项典型的研究中,对于参与二级结构元件的支架颗粒,使用9 μ m的截
止距离,而对于属于环或侧链的其他颗粒,将其降低至5 μ m。在两个先前aENM模型的粒子通过弹
簧连接之后,当它们比5 μ m的截止距离更近时,将两个所得弹簧网络合并成最终aENM模型。这种
方法大大简化了多尺度场景的创建,提供了将原子模型和粗粒度模型结合起来的能力。由于包括并
行计算和GPU编程的代码优化,这种方法可以在台式机或笔记本电脑上用于创建分子组装。作为数
字孪生的一部分,BioSpring在准备数值模拟或开发包含定性实验数据的生物分子模型方面非常有
效。对于关于MutS错配修复蛋白的实施例,我们使用了源自1W7A晶体结构的蛋白质的简化表示增
强弹性网络表示结合了特定的粗粒度弹性网络
[34]
,优化的排斥空间Lennard-Jones弹簧是在9mm截止
值内自动生成的,除了MBD域与复合体其余部分之间的连接是以4.4mm截止值生成的,以提供足够
的变形灵活性。
当需要更详细的表示时,例如,当分子系统中涉及明确的膜或溶剂表示时,分子动力学模拟是选
择的方法。我们使用Gromacs分子动力学软件套件进行了许多数字孪生实验。在这里,我们描述一个
典型的设置,例如第3节中讨论的水通道示例所使用的设置。使用GROMACS 2019.2对所有原子进行
模拟,积分时间步长为2fs。使用LINear约束求解器算法
[35]
约束涉及氢原子的键。除了用于非键合相
互作用的Verlet缓冲区方案之外,还使用具有颗粒网格和12 μ m截止值的Ewald静电;每20步更新一次
邻居列表。使用Nosé-Hoover恒温器[36]将三个浴(通道、脂质、水和离子)耦合到310 K的温度使用
帕里内罗-拉赫曼恒压仪[37]将x/y维度的压力
1 bar,τ= 5.0 ps,压缩系数为4.5× 10
−
5
bar
−
1
。所有系统都最小化了5000步,
最陡下降算法,并使用重原子的1000,400,200,100,40 kJ mol
−
1
nm
−
2
的
递减位置约束平衡2 ns,
使用初始结构作为参考。最后,在没有位置约束的情况下进行交互式生产运行。
为了将数字孪生场景中的此类分子模拟引擎耦合到能够进行交互式分子模拟的VR界面,如[8]中所
述,我们使用了MDDriver中间件
[38]
,其在[30]中描述了其在广泛系统中的应用。在MDDriver中,交
互性是基于一个网络传输协议,用于通用的原子位置从仿真引擎和用户提供的特定力约束的每个原
子。然后,用户可以根据其要求调整施加到所选颗粒外力对粒子的交互作用第一步是手动选择一个
或多个粒子,第二步是使用力模型
[39]
来计算作用在这些选定粒子上的力。这些力同时用于视觉和感
官反馈,然后发送回模拟引擎。这种方法相当普遍,可以适用于大多数分子模拟程序,如BioSpring
或Gromacs。此功能作为独立的软件库实现,以提供TCP/IP网络