计算机虚拟筛选发现Survivin抑制剂：新活性化合物与作用机制

该研究论文《Survivin小分子抑制剂的计算机虚拟筛选及初步活性研究》由中国科技论文在线发布，由周圆、纪庆等人合作完成，主要关注于生存素（survivin）这一关键蛋白的抑制剂开发。survivin在细胞凋亡调控中扮演着重要角色，其过度表达与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。论文的核心内容是利用计算机虚拟筛选技术，对包含149,214个小分子的三维结构数据库进行筛选，目标是找到能有效与survivin结合并抑制其功能的小分子化合物。 研究人员首先基于survivin与其抑制性配体Smac/Diablo形成的复合物的三维结构模型，采用分子对接策略进行筛选。这种方法旨在预测和优化潜在的配体结构，以期发现具有高亲和力和高效抑制作用的小分子。筛选过程中，通过初步活性测定，他们选择了10个表现出显著活性的化合物，这些化合物被进一步用于诱导细胞凋亡和活性氧产生实验。 通过分子图像学分析，研究者深入探讨了高活性化合物1-19与survivin结合的具体模式，发现1-19能与survivin配体结合区域的71位天冬氨酸形成稳定的氢键，这表明了化合物可能通过特定的化学相互作用来抑制survivin的功能。这种发现有助于理解化合物与靶蛋白的相互作用机制。 论文还强调了通过能量打分和结构多样性的考虑，最终选择了35个化合物进行更深入的活性测定，其中9个化合物显示出明显的抑制效果，甚至有3个化合物的半数抑制浓度低于30微摩尔，显示出良好的药效潜力。活性最高的化合物1-19在低剂量下即展现出剂量依赖性的促进凋亡和活性氧产生的能力，这为进一步研究和优化survivin小分子抑制剂提供了有价值的数据支持。 这项研究通过计算机辅助药物设计，揭示了一种新颖的survivin抑制剂发现策略，不仅为寻找新型抗肿瘤药物提供了新的思路，也展示了虚拟筛选技术在药物研发中的应用前景。这项工作的成功对于理解和治疗依赖survivin生存的肿瘤有着重要意义。