大规模基于生物标志物的健康结果前瞻性队列的建立与方法

会开放获取评注大规模基于生物标志物的前瞻性队列Rory Collins，1，*Mary K.Balaconis，2Søren Brunak，3Zhengming Chen，4Mary De Silva，5J.迈克尔·加齐亚诺，6杰弗里·S。Ginsburg，7Prabhat Jha，8Pablo Kuri，9Andres Metspalu，10Nicola Mulder，11和Neil Risch121英国牛津大学人口健康系2Broad Institute of MIT and Harvard，Cambridge，MA，USA3丹麦哥本哈根大学健康与医学学院诺和诺德基金会蛋白质研究中心4临床试验服务单位流行病学研究单位和医学研究理事会人口健康研究单位，纳菲尔德人口健康系，牛津大学，英国5联合王国伦敦Wellcome Trust人口保健主任6医学部，老龄化司，布里格姆妇女医院和弗吉尼亚州关闭MA，USA7All of Us研究项目，国立卫生研究院，Bethesda，MD，美国8Dalla Lana公共卫生学院，全球卫生研究中心，圣路易斯。加拿大安大略省多伦多大学迈克尔医院9InstitutoTecnolo'gicodeEstudiosEstudioresde Monterrey，Monterrey，墨西哥10爱沙尼亚基因组中心，基因组学研究所，爱沙尼亚生物库，塔尔图大学，爱沙尼亚11南非开普敦开普敦大学CIDRI-Africa WT Centre IDM计算生物学部综合生物医学科学系12美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学人类遗传学研究所* 通讯：rory.ndph.ox.ac.ukhttps://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100141本文的重点是建立基于人群的前瞻性队列的战略方法，这些队列收集和储存来自大量参与者的生物样本，以帮助识别常见健康结果的特别是，它旨在解决与调查遗传以及社会、环境和祖先多样性有关的关键问题;生成详细的遗传和其他类型的分析数据;收集详细的生活方式和环境暴露信息;对事件健康结果进行跟踪和定性;克服数据共享和获取的障碍（包括能力建设）。它的结论是，有必要在国际层面上进行战略规划（而不是目前的临时方法），以开发一组精心挑选的、具有深刻特征的大规模前瞻性队列，这些队列可供世界各地的研究人员随时访问。在不同环境下对大型、长期、前瞻性队列的战略需求在前瞻性队列研究中，在研究开始时（理想情况下使用储存的生物样本）详细评估来自某些特定人群的个体，然后对其健康状况进行多年随访，以确定特征明确的初始疾病病例，允许在相同环境中研究遗传和非遗传风险因素（以及它们之间的相互作用）与许多不同疾病的相关性。然而，根据随访的持续时间，在前瞻性研究中，只有相对较小比例的参与者可能出现任何特定的状况，即使是相对常见的状况。因此，前瞻性研究需要涉及大量的参与者（例如，数十万），以便获得足够多的任何特定疾病的病例，以支持对其决定因素的可靠调查。前瞻性队列研究避免了回顾性病例对照研究固有的许多偏倚，在回顾性病例对照研究中，将患有某些特定疾病的个体与未患该疾病的对照个体进行比较，但在分析和解释时仍需考虑一些潜在偏倚。例如，前驱疾病可能会影响在前瞻性研究开始时记录的风险因素值，尽管这种反向因果关系的影响通常可以通过限制分析开始时没有特定疾病的个体或通过排除在最初几年随访期间发生的事件（或对于某些疾病，如慢性肺病或痴呆症，甚至更长时间）。如果预后变量影响预测，则非代表性抽样可能导致选择偏倚，尽管与其他潜在偏倚来源以及由于缺乏足够数量的感兴趣疾病也就是说，由于偏差引起的储存生物样本和长期随访的大型前瞻性队列涉及昂贵的长期承诺，因此计划新研究应仔细考虑它们将填补的具体证据空白应当Cell Genomics2，100141，June 8，2022<$2022作者。1这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。会开放获取评注2Cell Genomics2，100141，2022需要注意的是，虽然在特定研究中确定的风险因素与疾病的关联应该是持久的（取决于所研究的风险因素水平和疾病发生率的范围：方框1），但所研究人群中的风险因素水平和疾病发生率可能会随着时间的推移而变化，并与其他人群中的风险因素水平和疾病发生率不同。因此，所需要的不是这些前瞻性队列代表任何特定人群，而是它们提供关于许多不同疾病的全部风险因素水平的可概括信息。为了使在世界各地建立的前瞻性队列能够共同提供关于风险因素与健康结果之间的关联的广泛概括性信息，需要确保纳入足够多的参与者，以涵盖许多不同的内部（例如，遗传的和种族的）和外部的（例如，生活方式和环境）暴露。在生物医学研究中，各方面的多样性是一个重要的价值。在遗传学研究中，特别是全基因组关联研究中，种族、民族和祖先多样性的缺乏引起了人们的极大关注1现有的群体可能包括比通常认为的情况更大的种族和社会经济多样性（例如，在美国的一些群体中有非洲血统的人）。即便如此，仍有必要在世界不同地区精心选择的环境中建立额外的队列，以支持对所有类型多样性风险因素的全面调查此外，大多数健康结果的比率在不同人群之间存在巨大差异，这种差异也应该通过不同的研究来体现。2，3调查广泛关联的能力一系列不同的暴露和不同的发病率可能会产生广泛的普遍性发现（例如，罕见的遗传变异可能会发现新的治疗靶点;人群中低于“正常"范围的风险SARS-CoV-2大流行凸显了具有大量前瞻性队列的价值，这些队列具有关于暴露的详细信息（包括遗传数据和储存的生物样本），并结合对其健康结果的持续随访，以帮助快速应对健康危机。例如，这些 研究 使 研究 人员 能 够识 别 出那 些 因SARS-CoV-2而面临不良后果的特定风险的4-群体范围的抗体检测），使研究人员能够研究不同严重程度的感染对健康结果的长期影响。7，8在制定未来改进大流行防范的战略时，不同人群中的预期队列将发挥重要作用。详细描述风险暴露和健康结果的价值除了确保建立涉及足够广泛暴露范围的大规模前瞻性队列外，重要的是考虑如何确保每项此类研究都涉及参与者的足够详细的特征描述，以允许研究全部暴露范围。因此，一项不仅投资于在精心挑选的环境中建立更多的群体，而且投资于提高人口特征的战略，对选定的群组进行分类可能对全球研究（假设研究人员可以广泛获得数据;方框1）和所研究的人口具有最大价值。这种增强的表征可以包括收集不同类型的生物样品（例如，血液、尿液和粪便），其可以支持许多不同类型的粪便（例如，遗传、蛋白质组、代谢和宏基因组）;对以前的生活方式、环境和健康的综合评估;广泛的人体测量、身体和心理测量;以及详细的成像和远程监测数据。增加关于环境暴露的数据（例如，在个人层面上的直接评估;在地区层面上与地理空间数据的联系）将加强对它们与发病率相关性的理解。最近大型回顾性和前瞻性研究的重点是疾病的遗传决定因素，这主要是由于在增加通量和降低遗传测定成本方面取得9，10由于能够进行大规模的遗传分析，关于遗传变异与疾病风险因素和许多不同健康结果之间的关联的信息已经爆炸。[11]现在有机会产生类似的关于蛋白质组学、代谢组学和其他组学测量的大规模信息，这将对阐明因果途径具有价值。与遗传学的情况一样，似乎可能会使用不同的方法（即，不同类型的测定平台），其中的每一个提供互补信息。在考虑遗传学以外的测定时，重要的是要认识到（与基因组相比）这些其他测定中的值。基因组学结构域可能在个体内随时间变化因此，在前瞻性研究中，参与者特征的潜在价值增强将涉及在随访期间对整个队列进行重复评估（包括收集生物样本，以及其他类型的非遗传暴露，如生活方式和环境），以便规模：可靠的评估与危险因素的关联需要研究，其中记录了每种感兴趣的健康结果的数千例事件范围：要评价各种内部和外部照射以及不同疾病的发病率，就需要在一些精心挑选的人群中进行研究。深度：对精心挑选的现有和新的队列中的参与者进行详细描述，可以更全面地调查风险因素的相关性。后续行动：对于敏感和特定的疾病关联，需要有能力长期跟踪参与者的健康状况，并充分描述其健康结果。质量：关于与健康有关的接触和疾病结果的数据完整，高质量有助于对疾病的决定因素进行可靠的调查。框1.基于生物等效性的前瞻性队列的战略需求会评注开放获取可以全面评估随时间变化对疾病轨迹的影响。与回顾性病例对照研究不同，回顾性病例对照研究从良好的特征化健康结局开始，前瞻性队列从基线特征化的大量人群开始，然后需要对他们的健康状况进行可靠的多年随访，以确定他们中的哪些人出现了任何特定的状况。前瞻性队列中的严重问题在随访期间发生的健康结果缺失不太可能在风险因素与疾病相关性的估计中产生实质性偏倚（除非保留与风险因素和疾病结果均相关），但它会降低检测相关性的统计学能力。12因此，在选择在何处建立前瞻性队列时，应谨慎确保能够随时对参与者的健康状况进行安全的长期随访。健康结果归因不准确不能区分缺血性中风和出血性中风）很可能导致对相关性的材料偏倚估计。因此，从医疗记录中获得特定于特定健康结果的补充信息将是有价值的组织学，成像），以及通过使用新的工具（例如，通过移动电话和其他支持因特网的设备的远程评估）和实现高级分析 工具 （ 例 如， 人 工 智能 辅 助 数据 挖掘），以可扩展到大量不同类型的健康结果的方式增强诊断的准确性和特异性未来优先设置：对研究人员和社区的激励在精心选择的环境中，从有限数量的前瞻性队列中获得大量参与者的详细数据，以及长期随访期间发生的健康结果的详细信息，对于国际研究来说，可能比大量特征不太明确的队列更有价值。国际HundredK+队列联盟（IHCC）全球队列地图集 （https：//atlas.ihccglobal.org/）13可以帮助识别那些可能在其增强中提供最大回报的进一步投资的群组，以及其中额外群组可能最好地填补可以研究的风险因素和健康结果范围中的空白的那些设置（即，以应对各种形式的多样性）。以往在不同环境中建立队列的经验有助于确保任何新队列的建立方式都能增加其成功招募和长期随访的可能性。14.强调从这些群体中得出的调查结果对他们所处群体的效用，可能会鼓励国家政府、医疗保健提供者和更广泛的公众参与所有这些因素对于确保财务和运营（例如，现场工作、样品储存等）还应考虑此类研究的可持续性和新的资助策略（包括让各类金融机构和对重要发现潜力感兴趣的私营公司参与进来）。还需要考虑如何最好地激励从事开发和维护这些资源工作对于他们来说什么是合理的学术回报），尤其是在分析能力通常有限的资源贫乏的环境中。这可能需要为队列的创建者以及其他当地研究人员提供一段时间的受保护访问，以便最大限度地为当地社区带来利益。此外，资助者应考虑如何最好地投资于在这种环境下发展研究能力（例如，核心支援，培训机会），以提升本地研究人员的能力，并培养还应努力向政府和广大公众解释这些研究对改善全国健康的价值。技术解决方案的开发（例如，本地托管的基于云的平台，允许使用数据进行监控）可能有助于解决允许外部研究人员访问遗传和其他生物医学数据的担忧（例如印度和中国明确存在的使用 限制 ， 以及 其 他一 些 地方 的 隐含 限制），并促进不同群体之间的协作与合作。[15]此外，这些方法可能使本地计算设备有限的研究人员不仅能够访问而且能够分析这些日益庞大的前瞻性队列数据集，只要他们在数据变得越来越复杂时得到足够的指导和支持。总之，储存生物样本的大型前瞻性队列可能会改变我们对全球疾病原因、预防和治疗的理解。例如，在许多低收入和中等收入国家常见的感染（如疟疾和结核病）可能具有相关的遗传和环境风险因素（相关病原体除外），这些因素使感染或疾病进展的可能性更大。同样，随着发展中国家人口生活方式的改变，对高收入国家常见的慢性病风险因素的研究可能越来越与发展中国家相关。然而，考虑到建立、维持和加强大型预期队列的财务和组织成本这种方法将有助于确保这些队列是可持续的，并可供整个国际研究界使用，以便尽可能广泛地调查信息多样的人群中许多不同健康状况的遗传和非遗传决定因素。致谢这篇评论是由国际共同疾病联盟（ICDA）和国际Hundredk+队列联盟（IHCC）联合创建的一个工作组撰写的。作者贡献本文的概念化来自作者之间的一系列讨论。第一作者编写了初稿，并根据所有共同作者提供的评论和编辑对最终版本进行了修订申报利益R.C. 是UK Biobank的首席研究员（PI）和首席执行官;Z.C.是中国嘉道理细胞基因组学2，100141，2022年6月8日3会开放获取评注4Cell Genomics2，100141，2022生物样本库是百万退伍军人计划的PI; G. G.是我们所 有 人 计 划 的 首 席 医 疗 和 科 学 官 员 ; P.K. 。 是Proyecto OriGen的主任; A.M.是Esto- nian生物库的负责人;和N.M.是细胞基因组学的顾问委员会成员引用1. 哥 伦 比 亚 特 区 布 斯 塔 曼 特De La Vega ， F.M.，和Burchard，E.G. （2011年）。世界的基因组学 Nature 475，163-165.2. 全球疾病和伤害负担协作（2020年）。1990 -2019年，204个国家和地区的369种疾病和伤害的全球负担：2019年全球疾病负担研究的系统分析Lancet396，1204-1222.3. 世界卫生组织（2021年）。《2021年世界卫生统计：为可持续发展目标监测健康状况》。https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342703/9789240027053-eng.pdf。4. 霍 ， F.K. ， Celis-Morales ， CA ， Gray ，S.R. ， 卡蒂- 基 雷 迪 ， Niedzwiedz ， C.L. ，Hastie，C.，Fer-Ehrman，L.D.，贝里角，麦凯 ， D.F. ， 吉 尔 ， J.M. ， 等 （ 2020 年 ） 。COVID-19的可修改和不可修改的风险因素，以及与流感和肺炎风险因素的比较：来自英国生物银行前瞻性队列研究的结果。BMJ Open10，e040402。5. Mutambudzi ， M. ， Niedwiedz ， C. ，Macdonald，E.B.，Leyland，A.，Mair，F.，Anderson ， J. ， Celis-Morales ， C. ，Cleland ， J. ， Forbes ， J. ， 吉 尔 ， J. ， 等（2020年）。职业和严重COVID-19的风险：120075名英国生物银行参与者的前瞻性队列研究。偶尔。Environ. 78，307-314。6. Seligman，B.，Ferranna，M.，Bloom，D. E.（2021年）。COVID-19死亡率的社会决定因素 ： 使用NHANES的 模 拟 研 究 。 PLoS Med.18，e1003490。7. 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