软件X 13（2021）100656原始软件出版物TraCurate：高效地策划细胞轨迹塞巴斯蒂安·瓦格纳a，1，康斯坦丁·蒂尔巴赫a，c，1，托马斯·泽亚特克a，英格玛·格劳切a，Ingo Roedera，b，Nico Scherfa，c，a德国德累斯顿工业大学Carl Gustav Carus医学院医学信息学和生物统计学研究所b国家肿瘤疾病中心（NCT），合作伙伴地点德国德累斯顿c德国莱比锡马克斯·普朗克人类认知和脑科学研究所ar t i cl e i nf o文章历史记录：收到2020年2020年12月3日收到修订版2021年保留字：图像分析单细胞追踪谱系追踪追踪工具a b st ra ctTraCurate是一个开源软件工具，用于管理和手动注释来自延时显微镜的细胞跟踪数据。尽管许多细胞行为的研究需要对几代单细胞进行高质量的长期观察，但对单个细胞的自动跟踪往往不完美，通常会产生仍然包含许多错误的碎片化结果。TraCurate支持用户从各种细胞跟踪数据中有效地策划和提取完整的细胞轨迹和谱系。TraCurate和所有相关工具的源代码和二进制包可在https://tracurate.gitlab.io/上免费获得Linux、macOS和Windows。版权所有2021作者。由爱思唯尔公司出版这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）中找到。代码元数据当前代码版本提交0 dbcd 528 e357333 fe 0 c6 bfe 6c 052d 71 a0 dd 06146（rev 977）指向代码/存储库的永久链接用于此代码版本https://github.com/ElsevierSoftwareX/SOFTX-D-20-00027法律代码许可证LGPLv 3代码版本控制系统使用git软件代码语言采用C++、QML编译要求，操作环境依赖Qt 5.8，HDF5 1.8.20，GNU make如果可用，可链接到开发人员文档/手册，不同平台的Makefiles可在https://gitlab.com/tracurate/tracurate/-/tree/master/aux技术支持邮箱tu-dresden.de软件元数据当前软件版本1.0此版本操作系统的可执行文件的永久链接X：https://tracurate.gitlab.io/downloads/binaries/tracurate-rev977_osxbuild.dmgLinux（glibc 2.30+）：https://tracurate.gitlab.io/downloads/binaries/tracurate-rev977_linuxbuild.zipLinux（glibc 2.23+）：https://tracurate.gitlab.io/downloads/binaries/tracurate-rev977_linuxoldbuild.zipWindows：https://tracurate.gitlab.io/downloads/binaries/tracurate-rev977_windowsbuild.exe法律软件许可证LGPLv3计算平台/操作系统OS X，Linux（glibc 2.30+），Linux（glibc 2.23+），Windows安装要求依赖项OS X：app-bundle with dependencies included，supported版本OS X Mojave 10. 14Linux：用于运行应用程序的shell脚本，包含库的目录，支持的发行版：Ubuntu 16.04和18.04Windows：独立的静态二进制文件，不受支持，在Windows 10上存在HiDPI缩放的已知问题如果可用，用户手册链接-如果正式出版，请在参考列表用户 手册：https://gitlab.com/tracurate/tracurate/blob/master/doc/manual/manual.md其他资源和下载：https://tracurate.gitlab.io/downloads/支持电子邮件咨询nscherf@cbs.mpg.detu-dresden.de通讯作者：医学信息学和生物统计学研究所，Carl Gustav Carus医学院，TU德累斯顿，德国。电子邮件地址：nscherf@cbs.mpg.de（Nico Scherf）.[1]这些作者对这项工作作出了同样的贡献。https://doi.org/10.1016/j.softx.2021.1006562352-7110/©2021作者。 由Elsevier B.V.出版。这是一篇开放获取的文章，使用CC BY许可证（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表SoftwareX期刊主页：www.elsevier.com/locate/softxSebastian Wagner，Konstantin Thierbach，Thomas Zerjatke et al.软件X 13（2021）10065621. 介绍为了了解细胞如何形成和维持组织，器官和整个生物体，我们需要系统地观察和分析细胞动力学。延时显微镜能够随着时间的推移连续监测单个细胞或细胞系[1在典型的延时实验中，细胞、时间点或重复次数的数量很容易超过手动分析的能力。因此，需要计算机辅助或自动化的细胞跟踪。在这项工作中，细胞跟踪是指检测细胞（即它们的位置或形状）并在连续观察之间建立联系的过程。这项任务并不简单，目前的计算方法还远远不够完善。细胞跟踪所需的准确度在不同的生物学问题之间有很大的差异：迁移模式或形状动力学通常可以直接从自动跟踪算法的结果中分析，但准确度有限。相比之下，细胞发育的研究往往需要可靠的长期跟踪和无偏见的重建位置和分区/谱系信息。自动跟踪算法目前不够准确以满足这样的高标准，因为细胞对象的时间对准通常是容易出错和模糊的[3，5]。或者，完全手动跟踪方法是繁琐的，因此，严重限制了可行实验的规模。TraCurate旨在通过提供灵活的工作流程和易于使用的前端来填补这一空白， 对最初由自动化方法产生的2. 问题和背景在过去的二十年中，已经开发了许多用于细胞分割和跟踪的工具，例如[5大多数可用的工具要么是完全自动化的，因此不完善，要么是完全手动的，因此不适用于大规模分析。少数方法旨在结合手动和自动分析的优点。ImageJ/Fiji [15]的流行TrackMate插件是一个很好的例子，它允许用户执行自动粒子跟踪并在必要时校正结果然而，TrackMate仅限于跟踪细胞的位置[9]，而忽略形状信息。这是下游分析的严重限制，尽管最近在[17]中发表了与细胞分割工具[16]各种半自动化工具试图通过允许用户纠正错误然后自动重新计算跟踪来集成手动和自动分析[10]。虽然这是一种非常有效的方法，但它通常需要针对特定领域进行优化（例如，以跟踪特定的细胞类型或特定的显微镜模式）。因此，这些工具通常不容易推广到其他实验。此外，它们通常以非模块化的方式设计，因为它们紧密集成了自动跟踪和数据管理[11]。这种组合方法使得更难交换工作流程的某些部分（例如细胞检测）并使其适应特定的实验条件。作为另一个限制，一些工具，如CellProfiler[13]并不是在所有平台上都直接可用。在这种背景下，显然需要软件解决方案，以在灵活的工作流程中连接自动和手动细胞跟踪的优势，允许用户混合使用并匹配细胞检测/分割和跟踪工具，以针对其特定的实验情况重新获得准确的细胞轨迹和谱系。为此，我们开发了TraCurate作为一种工具，以简化和加速这一过程，的应用程序。工作流程的灵活性和跨平台的集成使TraCurate成为一个理想的解决方案，以协助手动纠正各种设置的跟踪数据TraCurate读 取 自 动 生 成 的 （ 通 常 是 不 完 美 的 ） 轨 迹 （ 称 为AutoTracklets），并允许用户手动管理它们，从而产生完整的轨迹（称为Tracklets），这些轨迹可以通过添加TrackEvent进一步组合到家谱（谱系树）我们的模块化方法明确地分离了自动跟踪和手动策展的两个方面：TraCurate不会对正在跟踪的内容（例如，它可能是整个生物体）或正在分析的内容（例如，细胞形状动态）进行限制性假设，因此，与各种实验和分析工作流程集成，同时不会迫使用户为每个子任务应用固定的工具集。将我们的软件集成到现有的工作流程中是一个重大的好处，使用户能够为工作流程的每个部分选择最好的工具，而不是被一个单一的整体应用程序所困。3. 软件框架3.1. 软件构架概述TraCurate软件最初被设计用于在离体测定中跟踪单个细胞，该离体测定用广泛可用的光学或荧光显微镜成像。TraCurate及其配套工具tcConvert、IJTracker和tcImport提供了一个完整的工作流程，用于跟踪2D延时成像中的细胞，导入和手动校正跟踪和分割结果，并导出策划的数据集（图1）用于下游分析。TraCurate界面允许用户导入跟踪数据并显示与跟踪结果（标记的单元格掩码）重叠的原始图像。用户界面配备有用于用户交互的不同的专门选项，允许用户手动连接相同对象的断开的轨迹，并创建在更长的时间段和多个分区上延伸的细胞谱系。TraCurate还提供了一个简单的界面来调整（即分割，删除，分割或合并）导入的单元格掩码。我们的主要目标是使TraCurate与现有的细胞跟踪工作流程兼容。因此，我们提供工具和脚本来将TraCurate与其他软件集成（见图1），因此用户可以：– 使用tc- Convert将可用的细胞跟踪数据从现有的文件格式转换为TraCurate的HDF 5文件格式，这些文件格式由各种已建立的跟踪软件（如[5，13，18，19]）产生有关现有跟踪方法的更广泛概述，请参见[5，20]。– 使用我们简单的自动跟踪插件IJTracker从细胞遮罩创建新的轨道。要创建这些掩码，我们建议使用专门的分割工具，如[16，21– 使用tcImport将用于下游分析的精选跟踪数据直接导入R（https://gitlab.com/tracurate/tcImport）或Python（https://gitlab.com/tracurate/pytcimport）。数据导入导出转换器tcConvert（https：//gitlab. com/tracurate/tcConvert）是作为独立的Julia脚本开发的。我们选择Julia是因为它在转换过程中的出色性能（与Python或R相比），即使在转换大型高分辨率延时数据时也可以实现快速处理。tcConvert支持各种文件格式以导入细胞跟踪数据。它直接使用来自可训练分割和跟踪工具ilastik的HDF5文件[24]。tcConvert进一步支持从最近引入的生物追踪格式导入数据，生物追踪格式是由细胞迁移标准化组织（CMSO）开发的社区驱动格式。Biotracks寻求整合和统一Sebastian Wagner，Konstantin Thierbach，Thomas Zerjatke et al.软件X 13（2021）1006563Fig. 1. 代表性细胞跟踪工作流程的一般概述。来自外部工具的分割和跟踪结果（左）可以导入并在TraCurate（中）中手动校正和注释然后可以将策划的结果导出用于下游数据分析。不同的细胞跟踪数据格式，并提供了一种工具来从许多不同的格式转换成生物跟踪标准（更多细节和支持的格式见[25]）。通过支持biotracks格式，TraCurate可以使用各种各样的跟踪工具。虽然biotracks格式可用于简化和注释整个实验（例如记录成像设置），但我们仅采用成像数据部分，其中JSON文件用于元数据，CSV文件用于提供实际细胞位置。如果使用其他自定义跟踪工具，tcConvert提供了通过直接指定相应列从通用CSV格式导入基本功能 的 功 能 （ 请 参 阅 https://gitlab.com/tracurate/tracurate/-/tree/master/doc/manual上的文档）。我们还提供IJTracker（https：//gitlab.com/tracurate/IJTracker_Plugin）作为TraCurate工具集的一部分，以支持其中仅细胞分割掩模（或概率图）但无跟踪可用的工作流。IJTracker是一个斐济插件，实现了一种简单、无偏的最近邻方法，用于自动生成AutoTracklets，然后可以进行管理。此插件以基于XML的格式生成跟踪数据，可转换为TraCurateHDF5格式。最后，我们提供tcImport，以促进下游分析和可视化的策划跟踪结果。tcImport是一个软件包，允许用户方便地将TraCu-ratehttps://r-project.orghttps://www.python.org用户界面TraCurate以模块化方式实现，以便将来扩展其功能。对于图形用户界面（GUI），我们将不同的视图（在软件功能下描述）与程序逻辑的数据模型和机制分离。所有视图都是按照类似的原则实现的导入和导出功能是通过特定的接口抽象的TraCurate界面及其随附工具的详细用法在TraCurate用户手册中有详细描述，可从 网 站 （ https://tracurate.gitlab.io/ ） 获 得 。 从 源 代 码 编 译TraCurate的过程是完全自动化的，并通过GitLab的持续集成（CI）可重现3.2. 软件功能TraCurate 区 分 了 两 种 类 型 的 轨 迹 ： Tracklets 和AutoTracklets。两者都由跨时间点（帧）的一系列标记的细胞掩模组成。AutoTracklets描述了从外部跟踪算法导入的原始结果，需 要 进 行 校 正 。 在 使 用 TraCurate 时 ， 用 户 从 不 完 整 的AutoTracklet创建Tracklet，并链接这些Tracklet以创建完整的系谱 。 Tracklets 本 身 通 过 TrackEvent 连 接 到 其 他TrackletsTrackEvent用于注释Tracklet的开始和结束，同时也用于定义后续Tracklet或Tracklet在观察期结束时的状态。此外，TrackEvents是注释细胞分裂或两个细胞错误地合并为单个分割掩码的情况的中心实例TrackEvents还用于在细胞经历细胞死亡或实验结束时终止所得谱系的分支。TraCurate移植策展过程：跟踪视图、细分视图和项目视图。跟踪视图（见图2）帮助用户创建Tracklet并提供关于当前选择的单元格及其相应的（自动）Tracklet的上下文信息。专业的交互策略帮助用户有效地策划和合并自动生成的曲目[26]。用户可以选择预定义的TrackEvent（如单元格分割和单元格合并），并将其分配给给定的Tracklet。额外的用户定义的注释（例如，作为自由文本或来自生物医学本体的受控词汇表[25，27在分割视图中，如果需要，可以对单个帧分割和合并单元格蒙版（注意，校正掩模的自动传播）。此外，TraCu-rate提供了一个交互式的泛洪填充方法，可以从头开始添加新的单元格蒙版。泛洪填充算法对于分割孤立的细胞或甚至接触细胞非常有效，只要存在是相邻细胞之间的薄可见边界（就图像亮度而言）。然而，对于非常拥挤的情况，该过程不太可靠，并且需要额外的掩码分割。在其当前版本中，TraCurate仅支持分割掩码的手动校正。如果在跟踪期间发生太多分割错误，则这种手动校正可能变得不可行。 在这种情况下，我们建议使用trainableSebastian Wagner，Konstantin Thierbach，Thomas Zerjatke et al.软件X 13（2021）1006564图二. TraCurate的跟踪视图。左侧面板显示跟踪区域。右侧的菜单显示有关选定对象的信息，并提供不同的用于导航、编辑和注释轨迹的工具分割工具[16，18项目视图包括项目的一般信息，例如创建的Tracklet或花费的时间的概述，并允许用户定义注释的规范。4. 执行TraCurate是用C++11实现的，使用Qt5作为一个高级库，用于通过QML和抽象（如不同的数据容器）创建灵活的GUI我们依赖HDF5库作为底层数据格式的基础，因为它允许跟踪数据的紧凑表示以及广泛潜在应用的附加信息。来自HDF5文件的数据在内存中使用模仿文件格式本身的类结构表示。图像数据是一个例外，因为它只在图像显示在GUI中时加载，以保持低内存配置文件并启用高分辨率视频的响应式编辑对于数据导出，我们提供了保存完整的HDF5文件或仅保存选定部分（例如，跟踪结果但没有图像数据）的选项，以最大限度地减少存储空间的使用。此外，我们还为R和Python提供了一个包tcImport，用于将精选的Tracklet和图像数据加载到常见的R或Python数据结构中，以进行后续的统计分析。5. 说明性示例TraCurate（及其之前的开发版本）已用于多个应用程序，并为我们自己的许多研究提供了工具[33 我们简要说明了最近的一个项目，在该项目中，我们研究了细胞周期进程的调控，单细胞水平[32]。为此目的，我们在三天内以五分钟的间隔对视网膜色素上皮（RPE）细胞进行成像（图1）。第3A段）。细胞在DNA复制蛋白PCNA上携带内源性荧光标记物，其用于细胞的分割和跟踪。在应用我们的斐济插件 IJTracker 创建 AutoTracklets（图。3 B），我们使用TraCurate组合和校正这些AutoTracklets，以获得完整细胞周期的准确轨迹（图3 B）。3C）。在我们的工作中，我们建立了PCNA作为一种多功能标记物，细胞分割和跟踪也可用于分类所有细胞周期阶段（图11）。3D）。仅从未经策划的AutoTracklet中提取荧光信息，我们无法获得一个细胞内的细胞内动力学的连续定量（图1）。 3 E）。然而，在用TraCurate策展后提取相同的信息，我们在整个细胞周期中获得连续的荧光时间过程（图1）。3F），其然后允许我们基于信号强度和细胞内分布来确定细胞周期阶段。TraCurate是一个不可或缺的工具，可以半自动、省时地获得大量约1000个高度精确的完整细胞轨迹（每小时一到二十多个完整细胞轨迹为了在综合性示例中展示TraCurate的功能，我们使用了来自Cell Tracking Challenge的可免费获得的2D+Time数据集（可在http：//cel l t r a c k i n g cha l l e n g e. net/2d- datasets/）。我们选择了对来自褐家鼠标本的胰腺干细胞进行延时实验[36]。由于此图像序列也用于说明我们网站上使用IJTracker进行分割和跟踪的工作流程，因此对数据集进行了裁剪并缩短了长度以减小文件大小。补充视频序列（参考视频1）直观地说明了跟踪特定细胞及其后代的过程。此外，视频还演示了用于调整细胞分割的可用功能，例如分割和合并轮廓线，删除它们以及使用不同的阈值重新创建错误的分割。6. 结论我们介绍了TraCurate，一个软件工具，用于自动生成的细胞轨迹和细胞掩模的管理。由于其模块化的性质，TraCurate可以很好地集成到现有的工作流程中，并允许生物学家在需要高质量结果时手动纠正或验证跟踪。大多数用于校正自动生成的轨迹的工具都集成到现有的跟踪软件中。因此，生物学家通常局限于特定的软件解决方案，这些解决方案可能无法满足他们的特定需求。我们相信，模块化方法可以提高细胞跟踪结果的整体质量，因为跟踪过程的每个部分都可以由适用于特定情况的最佳工具来处理因此，TraCurate可以与Sebastian Wagner，Konstantin Thierbach，Thomas Zerjatke et al.软件X 13（2021）1006565图三. （A）使用荧光标记的PCNA的视网膜色素上皮（RPE）细胞的延时成像数据的实例[32]。(B)Fiji插件IJTracker提供自动生成的短单元格轨迹，表示为AutoTracklets。(C)使用TraCurate，AutoTracklets（彩色线）可以有效地组合和校正，以获得从一次细胞分裂到下一次细胞分裂（黑线）的完整细胞周期内RPE细胞的准确轨迹。(D)PCNA也被用作一种多合一标记物，以基于信号强度和细胞内分布对所有细胞周期阶段进行分类（描绘的是更高分辨率的快照图像）。(E)读出AutoTracklets和（F）用TraCurate校正后的PCNA荧光强度时间过程。单细胞在一个完整的细胞周期中的时间进程然后可以用于确定细胞周期阶段。各种工具来分割和跟踪细胞，并最终分析数据。我们已经成功地在许多科学项目和合作中使用了TraCurate及其之前的在这里，我们为更大的生物学和生物信息学社区提供了这个开源工具。竞合利益作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，可能会影响本文报告的工作确认这项工作得到了德国联邦和州政府向IR和德国联邦研究和教育部提供的卓越倡议（机构战略，措施“支持最好的”）的资助，IG的拨款号为031A315“Message”由德国德累斯顿工业大学出版基金会提供开放获取资金附录A. 补充数据与本文相关的补充材料可以在https://doi.org/10.1016/j.softx.2021.100656上找到。引用[1] 沃灵福德JB. 200年的努力，看到胚胎。科学2019;365：758-9.[2] 施罗德河哺乳动物干细胞驱动再生成像。Nature2008;453：345-51.[3] 放大图片作者：Kristan S，Schroeder T.单细胞动态的长期成像和定量的挑战。Nat Biotechnol2016;34：1137-44.[4] McDole K，Guignard L，Amat F，Berger A，Malandain G，Royer LA，etal.Intotoimagingandreconstructionofpost-implantationmousedevelopmentatthesingle-celllevel.2018年牢房。http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.09的网站。031号。[5] UlmanV ， Maška M ， Magnusson KEG ， Ronneberger O ， Haubold C ，Harder N，et al.细胞跟踪算法的客观比较。Nature Methods2017;14：1141-52.[6]Maška M，Ulman V，Svoboda D，Matula P，Matula P，Ederra C，等. 细胞跟踪算法比较的基准。Bioinformatics2014;30：1609-17.[7]Carpenter AE，Jones TR，Lamprecht MR，Clarke C，Kang IH，FrimanO，et al. 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