医学信息学解锁26（2021）100725使用计算研究鉴定新型跨膜蛋白酶丝氨酸2型候选药物法蒂玛·A Elbadwi a，1，Elaf A. Khairy a，1，Fatima O. Alsamani a，1，Mariam A.Mahadi a，1，Segood E. Abdalrahman a，1，Zain Alsharf M. Ahmed a，1，InasElsayed b，Walaa Al-Shaheem a，Abdulrahim A. Alzain博士a，*a苏丹吉萨吉萨大学药学院药物化学系b苏丹吉萨大学药学院药理学系，吉萨A R T I C L EI N FO关 键 词 ：COVID-19TMPRSS 2药物再利用同源建模对接分子动力学A B S T R A C T严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的出现导致了全球性的健康危机。因此，找到一种有效的治疗方法来拯救生命并减缓大流行病的传播是目前全球关注的问题。计算机药物再利用被高度认为是一种精确的计算方法，可以获得快速可靠的结果。跨膜丝氨酸2型（TMPRSS 2）是SARS CoV-2酶，是病毒与宿主细胞融合所必需的。抑制TMPRSS 2可以阻断或减轻SARS-CoV- 2感染的严重程度。在这项研究中，我们的目的是进行计算机药物再利用，以确定药物，可以有效地抑制SARS-CoV-2 TMPRSS 2。由于没有可用的TMPRSS 2的3D结构，因此进行同源建模以构建人TMPRSS 2的3D结构。针对该目标筛选了3848种世界批准的药物。基于对接评分和视觉结果，选择最适合的药物。分子动力学（MD）和密度泛函理论（DFT）的研究也进行了。五种潜在的药物（阿米卡星，异帕米星，布替卡星，利维多霉素，巴龙霉素）表现出有希望的结合亲和力。总之，这些研究结果授权使用这些代理商。1. 介绍2019年12月，中国武汉开始发生新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV- 2）疫情[1]。自那以来，疫情已带来18663.8万确诊病例，超过400万人死亡，并因城市封锁对整体经济造成相当大的损失[2冠状病毒感染动物和人类，引起各种疾病[5]。 三种传染性病毒到目前为止，已确定的人类冠状病毒（hCoV）是MERS冠状病毒，SARS冠状病毒和2019年12月在武汉起源的2019冠状病毒[6]。病原体是来自巢病毒目冠状病毒科中冠状病毒亚科的RNA病毒[7]。刺突蛋白、膜蛋白、包膜蛋白和核衣壳蛋白是病毒编码的四种S1亚基促进病毒附着于宿主细胞表面。而病毒和细胞膜的融合则由S2亚基完成[8]。人们非常关注的是找到可以在病毒进入细胞的早期阶段起作用的试剂，理想地是抑制进入或减少驱使病毒进入细胞的病毒负荷[9]。病毒与宿主的相互作用影响COVID-19疾病的发生和病程[10]。SARS-S的进入受体是血管紧张素转换酶2（ACE 2），而跨膜蛋白酶丝氨酸2型（TMPRSS 2）负责通过在S1/S2位点切割S蛋白来合并病毒和细胞膜。因此，致病性和病毒传播主要是由于TMPRSS 2的作用[11，12]。TMPRSS 2在SARS-CoV感染的所有可能靶点中表达，包括前列腺、心脏内皮、肾脏和消化道，表明这些器官可能是SARS-CoV 2感染的重要靶点[4，13，14]。因此，抑制TMPRSS 2可以阻断或减轻SARS-CoV-2感染的严重程度，#21516;的然而，新药的开发是一个漫长的过程，因为它必须经过广泛的临床前和临床安全性试验[9]。因此，我们认为，* 通讯作者。 21111 Barakat Street，Medani，Gebra，苏丹。电子邮件地址：awh3134@hotmail.com，abdulrahim. uofg.edu.sd（A.A.Alzain）。1 作者贡献同样大。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100725接收日期：2021年8月2日;接收日期：2021年9月1日;接受日期：2021年9月3日2021年9月7日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuF.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007252重新利用许可的药物来预防或限制SARS-COV 2病毒传播由于具有成本效益和节省时间而受到关注，这适用于流行病紧急情况[17]。已经做出了巨大的努力来确定新冠肺炎的新疗法19 [18计算机辅助药物开发（CADD），如基于结构的药物开发，是一种广泛使用的药物开发方法。发现[21]。CADD方法在药物发现中变得越来越重要，它们对于以低成本确定可行的治疗候选物至关重要。这些计算方法可以帮助药物化学家和药理学家在药物发现过程中最大限度地减少动物模型在药物研究中的使用，协助独特和安全的候选药物的逻辑开发，重新定位上市药物，以及协助药物发现过程[22，23]。许多研究人员利用药物再利用来对抗COVID-19 [24]。值得一提的是，重新利用药物在时间和金钱方面都比较便宜。 因为大多数临床前和临床试验，包括已获许可或处于临床研究阶段的药物的药代动力学和毒理学研究，已经过审查，使其适应不同的适应症所需的时间更少。对于需要大量时间才能完成的毒性和ADME（吸收、递送、代谢和排泄）试验，因为考虑用于药物重新定位的分子确实已经通过这些阶段并且具有明确的分布。因此，它们比从未评价过的新分子更适合用于流行病[25]。TMPRSS2可能是开发对抗这种危机的药物的有希望的目标[17]。据我们所知，TMPRSS2没有三级结构[26]。因此，我们的工作旨在：建立TMPRSS 2模型，然后进行药物再利用，以发现针对TMPRSS 2的新抑制剂，这是SARS-CoV-2进入宿主细胞的重要靶点。2. 方法2.1. 同源模建由于PDB数据库中目前没有TMPRSS 2的晶体结构，因此应用同源建模来构建蛋白质模型。TMPRSS2蛋白的氨基酸序列以FASTA格式从UniProtKB数据库（登录号：O15393）检索。采用BLASTp对人血浆激肽释放酶进行同源性比较，结果显示人血浆激肽释放酶的同源性为42.21%，同源性为47%。因此，人血浆激肽释放酶3D结构（PDB ID：5TJX）[27]从蛋白质数据库获得并用作Schrodinger套件的Prime模块中的模板。对于同源模型结构精修，进行了氢键分配的优化和侧链能量的最小化。然后，通过蛋白质制备向导中的Ramachandran图验证和分析生成的同源模型[28]。2.2. 活性部位预测利用Schrodinger Suite（v.12.8）的Maestro中的SiteMap工具来鉴定同源模型结构中的活性结合位点区域。2.3. 配体文库制备从ChEMBL数据库获得3848种批准药物的化学结构整个配体优化过程在pH 7.0下进行生成了三维构象，并用Epik函数实现了电离态。通过OPLS3e力场进行能量最小化。2.4. ChEMBL药物滑翔舱用于对接。使用薛定谔标准精密对接模式，将制备的药物文库对接到TMPRSS 2。EX tra Precision对接选项适用于顶级药物，并评估它们的蛋白质-配体复合物相互作用2.5. 分子力学-广义玻恩和表面积（MM-GBSA）使用Prime MM-GBSA进行蛋白质-配体复合物的准确结合自由能预测。在VSGB连续溶剂化模型的帮助下，使用水作为溶剂进行了精制。2.6. 分子动力学模拟使用D.E.的Academic Desmond v6.5对前五个对接分子进行分子动力学（MD）模拟以模拟生理条件。Shaw Research.其目的是研究蛋白质-配体相互作用模式和复杂系统的构象稳定性。在整个过程中，温度和压力分别设定为300 K和1.01325巴，持续50 ns，并且在MD模拟中使用OPLS3e力场。2.7. 密度泛函理论最后，利用薛定谔的Jaguar模型进行了密度泛函理论计算.使用DFT计算，其允许采用各种泛函来描述开壳或闭壳系统的交换和相关性。在6-31 G ** 基组外，采用B3 LYP交换相关函数。以水为溶剂，选择标准Poisson-Boltzmann模型 作为溶剂，最大优化步骤设定为100步。在自洽场（SCF）中，调整伪谱计算精度的精度水平被设置为快速。最后，计算了分子轨道、电子密度、静电势和原子静电势电荷。3. 结果和讨论3.1. 同源模建由于TMPRSS 2晶体结构尚未解决，因此首先进行同源建模。使用人血浆激肽释放酶建立模型，然后使用Ramachandran图验证该模型。TMPRSS2模型立体化学分析显示，约99%的残基位于有利区域，这表明该模型具有良好的立体化学质量（图1）。 ①的人）。3.2. 活性部位预测使用SiteMap工具，生成四个位点，并且由于1.016的高位点评分和1.067的D评分选择第一个位点，并且另外它含有在TMPRSS 2的活性位点中特别必需的六个氨基酸残基组氨酸296、天冬酰胺345、丝氨酸441、天冬酰胺435、丝氨酸460和甘氨酸462 [21]。形成活性位点的氨基酸残基，包括链A：296、299、300、337、340、341、342、343、345、389、418、419、420、424、426、428、429、42435,437,438,441,460,461,462,463,464,465,473和链Z：501（图 2）的情况。3.3. 对接和MM-GBSA从使用Glide的SP模式对接的3848种获批药物中，对接评分≤-7的前50种药物使用F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007253图1.一、蛋白质结构和Ramachandran图。A . TM P R S S 2同源性。B. 拉玛钱德朗图。图二. 选定的活动站点。Glide的XP模式。如表1所示，将XP对接结果与已知的两种TMPRSS 2抑制剂（ambroXol和萘莫司他）进行比较。研究显示，22种药物的对接评分高于参比药物。其中，18种药物的MM-GBSA评分高于萘莫司他和ambroXOL。在ChEMBL药物中，具有最高对接分数的前五种药物是阿米卡星、异帕米星、布替卡星、利维多霉素和帕罗摩霉素。每种药物都与蛋白质有多种相互作用。例如阿米卡星，它有最高的对接得分，有四种类型 互动;与LYS 300的π-阳离子相互作用，与GLU 299、GLY 464、ASP 435、PO 4501的氢键相互作用，与ASP 435、GLU 299的盐桥以及与CYS 437、TRP 461、VAL 473、CYS 465、ALA 466、PRO 301残基的疏水相互作用（图第3和第4段）。所有五种药物都与TMPRSS2中的一个或多个必需氨基酸残基发生相互作用。阿米卡星与GLY462形成氢键，与ASP 345形成盐桥。异帕米星与ASP 345、ASP 434和SER 441形成氢键，与ASP 435形成盐桥。布替卡星与ASP 345和SER 460之间存在氢键作用，与ASP 345之间存在盐桥作用;而利维多霉素与HIS 296之间存在π阳离子作用，与GLY 462和HIS 296之间存在氢键作用，与ASP 345之间存在盐桥作用。最后，巴龙霉素与SER 441、ASP 345和GLY 462显示出氢键相互作用，与ASP 345和ASP435显示出盐桥。3.4. 分子动力学模拟分子动力学模拟研究表明，根据所观察到的均方根偏差（RMSD）的波动及其在模拟生理环境下保持其稳定性的能力，对蛋白质-配体复合物相互作用的结构进行了理解。阿米卡星、异帕米星、布替卡星、利维多霉素和巴龙霉素，在XP-对接之后（图1A和1B）。5 -8）。在分子动力学模拟过程中，阿米卡星结合的TMPRSS 2表现出亲水性和疏水性相互作用。在MD模拟过程中制定的C α结构图与RMSD分析的初始结构进行了比较 在50纳秒的MD期间，蛋白质RMSD在0.98和2.53 nm之间被扣紧（图13）。 5）。CYS437残基在模拟过程中与阿米卡星发生了充分的相互作用。CYS437和ASP440与配体形成氢键的比例分别为99%和98% 具有多个氨基酸残基的桥接氢键，即在模拟过程中观察到GLY439、ASP 345和HIS 296。此外，HIS 296和TRP461与配体形成了π-阳离子键，分别占68%和60%，如图所示。 六、异帕米星-TMPRSS 2 复杂 表明 亲水 相互作用在MD模拟中。在MD的50纳秒期间，蛋白质RMSD保持在0.92和2.37纳秒之间，直到模拟结束。ASP 435残留物与异帕米星产生了完全相互作用，SER 436是第二个与异帕米星接触最多的残留物。F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007254图三. 前五种药物与TMPRSS2的2D相互作用。配体。与ASP 435和ASP 345之间存在氢键，分别占相互作用的98%和此外，观察到由62%的相互作用形成的与THR 341的桥接H-键，如图8所示。布替卡星-TMPRSS 2复合物在分子动力学模拟过程中揭示了疏水和亲水相互作用。在整个50 nsec内，蛋白质RMSD保持在1.31和2.68 nm之间，直到模拟结束配体RMSD平均为1.5 μ g，表明配体-蛋白质复合物稳定残基ASP345和HIS 296在整个模拟过程中显示与配体的最终接触。桥接的H-键，π-阳离子键，和直接的H-键与蛋白质残基被确定在模拟中。氨基酸HIS 296与布替卡星通过一个π-阳离子相互作用，其持续99%的相互作用。GLU 299和GLY 464之间存在桥连氢键，分别占79%和60%。此外，ASP 345、ASP 440和CYS437与配体形成直接氢键，分别为99%、59%和48%在MD模拟过程中，利维多霉素结合的TMPRSS2说明了亲水性和疏水性相互作用在MD的50纳秒期间，直到MD模拟结束，蛋白质RMSD保持在1.09和2.35纳秒之间。配体RMSD的平均值为1.7这表明配体在蛋白质复合物中是稳定的。在模拟过程中，残基ASP417和SER 436与利维多霉素形成最强的键。在分子动力学模拟过程中，观察到与GLU 389和GLY 462的桥接氢键。氨基酸残基HIS 296与配体形成π-阳离子键，并且SER 436、GLU 389和GLY 464形成直接氢键，其分别持续97、74和74%的模拟时间，如图8所示。在分子动力学模拟中，与巴龙霉素复合物结合的TMPRSS2蛋白表现出亲水性相互作用。 在MD的50纳秒期间，蛋白质RMSD从1.3至2.7纳秒保留至模拟结束。配体的RMSD平均为2.1 μ g，F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007255见图4。 前五种药物与TMPRSS2的3D相互作用。表1对接评分，MM-GBSA dG结合，以及参比药物（萘莫司他和ambroX ol）和XP高评分CHEMBL药物与TMPRSS 2的分子间相互作用相互作用ASP34、ASP440GLY464，PO4 501，LYS300，GLU 299，ASN318、ASN318、ASP417、TRP461，TRP461ASN418、SER460名称对接得分MM-GBSAdG结合π-π相互作用π阳离子氢键相互作用盐桥疏水相互作用萘莫司他-5.424-59.76–LYS300GLU 299、GLY 464、ASP 435、PO4501ASP435、GLU 299CYS437、TRP461、VAL473、CYS465、ALA466、PRO301AmbroX ol-6.464-55.48–HIS296SER460、THR431–TYR337、TRP461、CYS437、CYS465米卡星-14.919-76.05––PO 4501、GLY 464、GLY 462、GLU389、THR 341、TYR 337PO 451、GLU 29、ASP 345TYR337、TRP461、CYS465、CYS437、异帕米-14.750-56.24–TRP461，TRP461PO 4 501、SER 436、ASP 435、SER441、ASP 345、LYS300、GLU 299、GLU 299GLU 29，ASP 435TYR337、TRP461、CYS465、CYS437、ALA466布蒂卡辛-13.307-77.03––LYS340、ASP345、SER460、CYS437、SER436PO 450，PO 451，TYR337、TRP461、CYS437、利维多霉素-13.164-68.40-HIS296ASN418，LYS340，TRP461，GLY462，PO501、ASP345TRP461、CYS465、CYS437HIS296龙霉素-12.949-85.29-PO 4501、SER 441、ASP 345、GLY462、GLY464、GLY462、GLU389、GLU 389ASP345、ASP435、TYR337、TRP461、CYS465、CYS437阿贝卡辛-12.664-65.98-TRP461，TRP461ASP345、ASP435、GLU 299PO 451、ASP 435、TYR 337、TRP461、CYS465、GLU 299、CYS437、ALA466普霉素12.316--79.31-ASP345、ASN418、THR 341、SER460、SER436、GLY462PO 451、ASP 435、TYR 337、TRP461、CYS465、ASP 345、GLU 299和CYS437那霉素-11.641-79.29-GLY462、PO4501、TYR337、GLU299、GLU389PO451、ASP345、TYR337、TRP461、CYS465、CYS437布替罗辛-11.535-83.77-GLU 299、GLU 389、GLU 389、THR341、THR 341、TRP 461PO 4 501、ASP 345、TYR 337、TRP461、CYS465、GLU 299和CYS437贝卡霉素-11.344-66.83–ASN418、LYS340、LYS340、GLU299、LYS300、GLU 299、GLU 389PO4 501，ASP345，TYR 337，TRP461ASP345 GLU 299倍他霉素10.685--67.93-TRP461，TRP461SER460、THR 341、LYS340、LYS340、PO451、ASP345、TYR337、TRP461Plazomicin10.517--57.23-SER460、SER460、ASP 345、THRPO 451、ASP 34、CYS437、CYS465、PRO 301、F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007256图五. 路径均方差（RMSD）图。见图6。 蛋白质-配体相互作用图。F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007257-------图7.第一次会议。与配体相互作用的蛋白质的氨基酸残基。表明蛋白质复合物中存在高度稳定的配体。在模拟过程中，GLY462与配体发生了最终的相互作用在与蛋白质残基的加成、桥接氢键和直接氢键被确认了身份氨基酸GLY462通过氢键与药物相互作用，占相互作用的95%。与药物形成氢键的其他残基是SER 436、GLY 462和SER 460，它们分别持续了模拟时间的93%、93%和84%。还观察到与ASP 345、THR 341形成的桥接氢键，ASP 345分别为61%和58%，THR 461为47%。这些结果表明，巴龙霉素、阿米卡星和异帕米星在入围药物中具有最好的结合3.5. DFT计算如表2所示，前五种药物的电子性质测定了具有良好结合能的阿米卡星、异帕米星、布替卡星、利维多霉素和巴龙霉素。这五种药物的HOMO和LUMO模式（图1和图2）。9和10），能量和能量差被确定。对于HOMO轨道，观察到一致的负值。 对于检查的药物，测量的HOMO和LUMO范围0.27至0.002 kcal/mol。HOMO和LUMO结果均与参比药物萘莫司他和ambroX ol进行比较。布替卡星在O29上具有与LYS 340相互作用的HOMO此外，在O10，O34和C32上观察到HOMO分子轨道。LUMO在N21上发现，其与PO 4 501和N27相互作用，其与ASP 345相互作用。此外，LUMO存在于C18、C19、C20、C30和O12上。HOMO和LUMO之间的能隙为0.306 kcal/mol。在巴龙霉素中，HOMO轨道位于O14和O29上，与PO4 501相互作用。此外，在O12、O13、O16、O42、C2和C21中发现HOMO轨道。LUMO轨道位于N32上，其与GLY 462、GLY 464和ASP 435以及C4、C24 、O12和O17相互作用。发现HOMO 和LUMO之间的能隙为-0.277kcal/mol。异帕米星的HOMO轨道位于O8、O9、O10、O23、O26、O27、O34、O35、O38、C29和C30、C30和C31、C32和C33、C3和C4以及C4和C5之间，均表明在这些位点存在可能的反应性。而LUMO位于O14、C12、C16和N7。发现HOMO和LUMO之间的能隙为0.265 kcal/mol。阿米卡星的HOMO轨道位于O11、O13、C35和C38上而LUMO轨道位于O11，C35，C38，H79和N14上。发现HOMO和LUMO之间的能隙为0.261 kcal/ mol。在利维多霉素中，HOMO轨道位于O2、O15、O17、O24、O27、O29、C16和C22上。LUMO位于与TRP461残基相互作用的N35以及O31，O33，O37，O39，N41，C25，C34，C40上，表明可能存在反应位点。HOMO和LUMO之间的能隙为0.263 kcal/mol。生成了前五种药物的分子静电势MESP图（图11）及其静电势能、等电位曲线。布替卡星O26与LYS 340的相互作用显示出非常强的负静电势，亲电体（146.29 kcal/mol）。N21与PO 4 m501和N27相互作用，PO 4 m501和N27与ASP 345相互作用，ASP 345显示出对亲核试剂敏感的非常强的正静电势（359.65 kcal/mol）。在巴龙霉素中，与GLY 462和O 13相互作用的O36显示出对亲电体敏感的非常强的负静电势（169.1265 kcal/mol）。与GLU 389相互作用的O 15和N28表现出对亲核试剂敏感的强正静电势（350.32 kcal/mol）。异帕米星中最正的静电势与N25相关，N25与ASP 435和TRP 461（310.1312 kcal/mol）相互作用，表明其对亲核试剂敏感。O34、O38、O27与SER 441的相互作用表明它们对亲电试剂的敏感性关于 阿米卡星， 的 最 积极 静电 潜力F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007258见图8。 PL-触点图。F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）1007259表2参比品和前五名药物的量子化学性质巴龙霉素-0.26664 0.01076-0.277-690.03异帕米星-0.269616-0.00415-0.265-463.65阿米卡星-0.25864 0.00228-0.261-494.64立维霉素-0.25900 0.00351-0.263-682.23与H42、N16和N15有关，N16与GLY 462相互作用，N15与GLU 299相互作用而最负的静电势与O 7、O 8和O 10相关，O 10与GLY 461相互作用，O 12与GLU 389相互作用（121.53 kcal/mol），表明它们对亲电体的敏感性。在利维多霉素中，与ASP 417相互作用的O 48、O 49和O 50对亲电体显示出强的负静电势（80.86 kcal/mol）。N20、N35和N41对亲核试剂有较强的正静电势（352.1 kcal/mol）。氮35与ASP 417和GLY 462相互作用。4. 讨论由于缺乏对COVID-19病理生理学的充分了解，以及缺乏明确的治疗策略或治疗SARS-CoV-2感染的可能药物，导致最近出现的威胁生命的病毒性疾病以惊人的速度传播[29]。重复使用已知药物往往是在短时间内立即开发有效的冠状病毒药物的一种非常有效的方法。蛋白酶TMPRSS 2切割SARS-CoV-2刺突蛋白，使病毒进入并激活。由于难以获得TMPRSS2的晶体结构和缺乏结构细节，计算建模和分子对接代表了用于鉴定潜在的TMPRSS2抑制剂的可行、高效和具有成本效益的技术。来自ChEMBL数据库的3848个药物的对接分析和进一步的MM-GBSA、MD和DFT研究揭示，在当前的计算研究中，阿米卡星、伊司帕霉素、布替卡星、利维多霉素和巴龙霉素具有高结合能和与TMPRSS 2的稳定相互作用。氨基糖苷类可用作开发COVID-19药用化合物的支架，但在将其用作抗COVID-19药物之前需要进行体外和体内研究[30]。氨基糖苷类抗SARS-CoV-2的活性可能是由于形成了retrocyclins，retrocyclins是一种从人防御素中获得的生物活性肽，可阻断SARS-CoV-2细胞融合和聚集[31]。阿米卡星是一种卡那霉素衍生的半合成氨基糖苷类抗生素，对耐药革兰氏阴性菌和铜绿假单胞菌具有活性[32]。阿米卡星是最有效的二线注射抗结核药物，仍然鼓励用于耐多药结核病。它仅被考虑用于短期MDR-TB方案[33]。异帕米星是抗细胞内分枝杆菌和鸟分枝杆菌分离株的最有效药物之一，如果主要考虑毒性或不利后果，则可作为替代氨基糖苷类，因为其肾、前庭、耳毒性远低于其他氨基糖苷类[34]。对于异帕米星，没有超过2%的患者报告个体不良事件，最常报告的事件是静脉炎、皮疹、头痛和肾损害[35]。布替卡星是一种氨基糖苷类抗生素，具有卡那霉素A的耳蜗毒性特征[36]。利维多霉素是一种氨基糖苷类，主要由巴龙霉素和利维多霉素B组成[37]。帕罗摩霉素被证明可有效治疗无症状和轻度症状阿米巴病，副作用很少，包括腹泻、恶心、头痛和头晕[38]。丁胺卡那霉素和巴龙霉素的疗效最好见图9。 前五名药物的HOMO表示。药物HOMO（kcal/mol）Lumo(kcal/mol）HLG(kcal/mol）溶剂化能（kcal/mol）AmbroX ol（对照）萘莫司他（对照）布蒂卡辛-0.22955-0.23571-0.27522-0.04444-0.074820.03120-0.185-0.160-0.306-55.25-148.16-726.72F.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）10072510见图10。 LUMO表示前五种药物。见图11。 前五名的静电代表。对另一种SARS-CoV-2蛋白（Mpro）显示出最高结合亲和力的候选药物[30]。根据另一项计算机模拟实验，利维多霉素是抑制ACE 2的有效治疗候选物，因此会损害SARS-CoV-2鉴定的进入细胞的关键蛋白之一[39]。巴龙霉素也被认为是COVID-19管理的治疗靶点，因为其对RDB蛋白的高结合亲和力[40]。5. 结论TMPRSS 2酶被认为是COVID- 19感染抑制的关键靶标。在这项研究中，基于结构的虚拟筛选解决了五种市售药物阿米卡星、伊司帕霉素、布替卡星、利维多霉素和巴龙霉素，它们可以抑制TMPRSS 2酶。这些药物具有已知的疗效和ADMETF.A. Elbadwi等人医学信息学解锁26（2021）10072511因此可能被重新用于COVID-19治疗。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认我们感谢薛定谔的Katia Dekimeche女士的支持和帮助。引用[1] [10]杨文，李文.致命的冠状病毒病COVID-19的肺部病变。 《解剖学年鉴》2021;234：151657。10.1016/j.aanat.2020.151657https://doi.org/上发布。[2] [1] Xiao T，Wei Y，Cui M，Li X，Ruan H，Zhang L，BaoJ， Ren S，Gao D，Wang M，Sun R，Li M，LinJ， Li D，Yang C，Zhou H.二氢杨梅素对SARS-CoV-2病毒复制及肺部炎症和纤维化的影响Phytomedicine 2021;91：153704.https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153704网站。[3] 世卫组织冠状病毒（COVID-19）仪表板|世卫组织冠状病毒（COVID-19）疫苗接种数据仪表板。2021年（2021年6月15日访问），https：//covid19. who.int/网站。[4] 李春，杨英，任丽. 2019新型冠状病毒和来自其他物种的冠状病毒的遗传进化分析。感染遗传进化2020;82：1-3. https://doi.org//j.meegid.2020.104285。[5] Su S，Wong G，Shi W，LiuJ， Lai ACK，ZhouJ， Liu W，Bi Y，Gao GF.冠状病毒的流行病学、基因重组和发病机制。Trends Microbiol2016;24：490-502.https://doi.org/10.1016/j.tim.2016.03.003网站。[6] Zhu N，Zhang D，Wang W，Li X，Yang B，SongJ， Zhao X，Huang B，ShiW，Lu R，牛萍，詹芳，马新，王丹，徐伟，吴刚，高广萍，谭伟。2019年中国肺炎患者的新型冠状病毒。新英格兰医学杂志2020;382：727-33。https://doi.org/10.1056/nejmoa2001017。[7] Glowacka I，Bertram S，Muller MA，Allen P，SoilleuX E，Pfefferle S，SteffenI，Tsegaye TS，He Y，Gnirss K，Niemeyer D，Schneider H，Drosten C，Pohlmann S. TMPRSS2激活严重急性呼吸综合征冠状病毒刺突蛋白进行膜融合并降低病毒控制的体液免疫反应。J Virol 2011;85：4122-34. https://doi.org/10.1128/jvi.02232-10。[8] Hoffmann M，Kleine-Weber H，Schroeder S，Krüger N，Herrler T，Erichsen S，SchiergensTS，HerrlerG，WuNH，NitscheA，MüllerMA，DrostenC，PohlmannS.SARS-CoV-2进入细胞依赖于ACE 2和TMPRSS 2，并被临床证明的蛋白酶抑制剂阻断。Cell2020;181：271-80.https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052. e8.[9] Ragia G，Manolopoulos VG.通过ACE 2/TMPRSS 2途径抑制SARS-CoV-2进入：发现早期COVID-19药物的有希望的方法治疗欧洲临床药理学杂志2020;76：1623-30。https://doi.org/10.1007/s00228-020-02963-4。[10] V'kovski P，Kratzel A，Steiner S，Stalder H，Thiel V. Coronavirus biologyand replication：implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol 2021;19：155-70. https://doi.org/10.1038/s41579-020-00468-6。[11] Zhou Y，Vedantham P，Lu K，AgudeloJ， Carrion R，Nunneley JW，BarnardD，杨伟，李晓，刘晓波，李晓波. 针对冠状病毒和丝状病毒进入的蛋白酶抑制剂。Antivir Res 2015;116：76-84. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.01.011。[12] Gierer S，Bertram S，Kaup F，Wrensch F，Heurich A，Kramer-Kuhl A，WelschK，Winkler M，Meyer B，Drosten C，Dittmer U，von Hahn T，Simmons G，Hofmann H，Pohlmann S.新出现的β冠状病毒EMC的刺突蛋白使用一种新型冠状病毒受体进入，可被TMPRSS 2激活，并被中和抗体 J Virol 2013;87：5502-11. https://doi.org/10.1128/jvi.00128-13。[13] [10]杨文，杨文. TMPRSS2的蛋白水解增加了由严重的。急性2014;88：1293-307。网址：http：//doi.org/10.1128/JVI.02202-13[14] [10]张文忠，张文忠. 通过表达TMPRSS 2的细胞增强SARS-CoV-2的分离。2020.第1-3页。网址：//doi. org/10.1073/pnas.2002589117。[15] 张文忠，张文忠. TMPRSS2有助于冠状病毒感染后小鼠模型气道中的病毒传播和免疫病理学。2019. https://doi.org/10.1128/JVI.01815-18.[16] Singh R，Kumar V，Das P，Purohit R.一种合理发现SARS-CoV-2非结构蛋白1抑制剂的计算方法，Comput. Biol Med 2021;135：104555.https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104555网站。[17] 沈林伟，毛宏健，吴永林，田中英，张伟。TMPRSS2：治疗流感病毒和冠状病毒感染的潜在靶点Biochimie 2017;142：1-10.https://doi.org/10.1016/j.biochi.2017.07.016。[18] Vk B，R S，P D，R P.吖啶二酮类似物作为潜在SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂的评价及其与再利用抗病毒药物的比较。第128章. https://doi.org/10.1016/J的网站。COMPBIOMED.2020.104117。[19] R S，Vk B，JS，R P，S K.茶叶中生物活性化合物作为潜在SARS-CoV-2非结构蛋白16抑制剂的计算机模拟评价J. 传统。补体医学2021年。https://doi.org/10.1016/J.JTCME.2021.05.005网站。[20] J S，V KB，R S，V R，R P，S K.茶叶中不同生物活性分子对SARS-CoV-2非结构蛋白 -15 的 抑 制 效 力 的 计 算 机 评 估 。 346. 第 三 百 四 十 六 章 大 结 局https://doi.org/10.1016/J.FOODCHEM.2020.128933网站。[21] Idris MO，Yekeen AA，Alakanse OS，Durojaye OA.潜在TMPRSS 2抑制剂的计算机辅助筛选：药效团建模的组合，分 子 对 接 和 分 子 动 力 学 模 拟 方 法 。 J Biomol StructDyn 2020 ： 1-19.https://doi.org/10.1080/073
我的内容管理
展开
