真菌共生营养转运蛋白参数识别与评价的计算模拟实验

可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记293（2013）83-96www.elsevier.com/locate/entcsAM真菌共生过程中营养转运蛋白的参数识别与评价伊娃·夏卡a，1萨尔瓦多·斯皮内拉a，1克里斯蒂娜·卡尔卡尼奥a，b，2费鲁乔·达米亚尼a，1马里奥·科波a，1a托里诺大学，信息技术b托里诺大学，生物学摘要本文介绍了一种通过计算机模拟实验确定生物系统动力学参数及其与物种浓度变化一个非线性目标规划技术，以确定动力学参数，最好地满足系统行为的生物学假设。的模拟上进行随机模拟器的演算包裹comparison。用最优化技术提取参数通常应用于用微分方程建模的系统它在随机框架中的应用是相当新的。当体外实验测量不可用时，该方法可能为更广泛的一类生化系统（包括那些不能容易地由微分方程建模的系统）的研究开辟一条新的该方法适用于模拟营养交换的丛枝菌根，最广泛的植物/真菌共生，特别是一个新发现的铵转运蛋白：LjAMT 2;2。本案例研究的氨和磷酸盐植物吸收的真菌已被解剖在已知的和假设的机制。分析结果提供了载体LjAMT 2;2的最新实验结果的设置，并支持对生物学假设的新见解。关键词：系统生物学，形式演算，CWC，菌根共生，优化，参数识别1介绍生物系统的建模必须解决诸如不完整或不确定的数据以及关于系统各要素之间关系的定性信息等问题[17]。优化技术通常用于生化系统中的参数识别：给定一组实验参数，该研究由Piemonte地区的BioBITs项目（Converging Technologies 2007，area：Biotechnology-ICT）资助1电邮地址：{eva.sciacca，salvatore.spinella，ferruccio.damiani，mario.coppo}@ unito.it2电子邮件：cristina. unito.it1571-0661 © 2013 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2013.02.02084E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83数据，校准模型，以便最好地再现实验结果[25，43，31]，或者尝试使用基于约束的建模来实现所需的性能，因为它已经使用线性规划[42，40]或非线性下坡方法[26]完成然而，参数识别问题通常应用于生物系统基本上由微分方程描述的模型。本文提出了一种方法来协调的随机模拟序列的分析，以确定未知的参数相关的代谢活动的优化流程中产生的数据。直到最近，这个问题才在随机模拟的背景下得到解决[33]。其目的是为生物学家提供一种通过计算机实验评估未知量的工具。解决这类问题的数学规划的一个有用和灵活的工具是目标规划[22，34]。它使用了一个特殊的配方的问题，可以很容易地被“翻译”方面的约束最小化，允许短语搜索一个良好的参数化控制系统，通过几个此外，与基于进化范式的多目标随机搜索方法不同[24]，目标规划将问题表示为一组约束，并开发解决方案，以较少的计算量满足它们。目标规划的制定允许根据必须满足的性能指标来定义生物模型的参数化。然后将这些绩效指标中的每一项转化为目标。总体目标，连同生物系统必须满足的约束，分析搜索空间中的模型参数化。这种方法允许处理从实验数据导出的信息很差并且主要依赖于生物学假设或假设的生物学系统。在多目标优化的目标规划方法[29]中，分析了目标之间的关系，因此，设计者能够逐步评估，目标的目标，模型的一致性，实验数据，所需的约束条件和定量假设。所提出的方法被应用于模拟最近发现的铵转运蛋白[19]，其在植物-真菌共生中为植物获取矿物质。在这种系统中，由于体内实验的困难，捕获所有代谢过程的X射线测量非常差。从模型参数识别获得的信息提供了植物和真菌维持营养物共生交换所需的化学能（由H+-ATP酶泵提供）的间接测量。这种测量使生物学家能够评估两种LjAMT在它们使用的能量来源方面的铵转运效率之间的差异，以及随后参与营养交换的其他转运蛋白的基本的生物系统在包裹的微积分（CWC）[10，8，9]中表示，它通过提供膜和隔室概念的直接表示来自然描述一大类此外，CWC还提供了一个有效的随机E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）8385图1.一、（a bc（de·）'fg）的一种图解表示模拟器，其以有效的方式利用多核架构[3，11]，并具有支持结果的在线并行统计分析的工具，以提取生物系统的生物特征[2]。本文的结构如下。第2节回顾了《化学武器公约》框架。第3节描述了目标规划方法。第四部分阐述了AM共生体系中的营养物质传输模型。第5节介绍了这一分析的结果，阐述了方法。第6节简要介绍了相关工作，第7节总结了本文。2Wrapped Combinary框架包裹的复合物的演算（CWC）[10，8，9]已经被设计成通过由膜限定的环境的嵌套结构来描述生物实体。微积分的术语是建立在一组原子（代表物种，例如分子，蛋白质或DNA链）上的，范围为a，b，.。. 和一组标记（代表区室类型，例如细胞或组织）上，范围为1，. . .术语是简单术语的多集t，其中简单术语是原子a或由包装（原子a的多集），内容（术语tJ）和类型（表示为标签l）组成的隔室（a t j）l。为求一致性，我们假设代表整个系统的项总是一个单独的隔室，用可分辨标签T标记，带一个空的包装。多集是通过列出由空间分隔的元素来表示的。 emp ty的多集记为y·。因此，符号n_t_to表示简单项t的n次出现。例如，项2a（bcab）l表示一个多集，该多集包含原子a和类型间隔t（bcab）l的两个同时发生，而类型间隔t（bca b）l又由在其表面上具有两个原子b和c的包裹物组成，并且包含原子a和b。参见图1中术语的图示生物实体之间的相互作用是通过重写规则来描述的，这些规则被写成l：p<$→o<$，其中p<$（pattern）和do<$是建立在一组扩展的原子元素上的项，这些原子元素包括项变量（范围为X，Y，.）。和包装变量（范围为x，y，...）。标签l表示可以应用规则的隔室类型。 重写规则的一个例子是l： abX→cXthat通常写为l：ab→c，给出X以简化符号。3将规则l：p<$→o<$应用于项t在于在typel的一个区间t中找到（如果存在的话）子项u，使得u=σ（p<$），对于g轮替换σ，3.我们强制在每个隔室内容和模式包装中只出现一个变量这可以防止匹配给定隔室所需的实例化中的86E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83图二. 结合CWC模拟器的参数用σ（o′）int替换它，得到新的项tJ。我们把ttt→tJ写成可以通过应用重写规则从t获得t，J混合系统随机模拟的主要算法是由Gillespie [14]提出的。在Gillespie在CWC中，通过将与每个规则相关的函数（符号l：p′→f′o′）应用于应用该规则的隔室的内容物来获得该速率。为了模拟标准质量作用定律，通过将反应的动力学常数乘以可能发生的反应物的可能组合的数量来评估该函数在隔间里的狗。在这种情况下，一个统计规则被写成sl：p<$→ko<$其中k表示相应反应4的动力学常数。CWC模拟器[3，2，11]在CWC术语上实现了Gillespie它可以处理具有不同评级语义（质量作用定律，Michaelis-Menten动力学，Hill方程）的CWC模型，并且可以运行独立的随机模拟，利用FastFlow [1]技术为多核平台进行深度并行优化。3目标规划方法论数学规划技术，如多目标优化[36，39]，可以帮助生物模型的定义和参数化。基于模型的优化是系统设计和分析的关键方法。在某些情况下，为了建立动力学模型，需要优化一个以上的系统性能，并且没有一个性能优于所有其他性能[13]。在多目标方法中，系统性能由一个向量值度量来描述，其中分量是各个性能函数。通过使用性能向量，表征折衷解决方案的条件可以以分析形式表示，以便可以直接使用常规优化技术确定折衷方案[34]。这一条件遵循妥协的常规含义，简单地说：图4在这种情况下，反应速率通常通过将动力学常数乘以试剂E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）8387除了以至少一种其它组分的降解为代价之外，这个条件成立的向量被称为非劣向量，并且是将进行妥协或交易的枢轴点。 此外，所有这些向量的集合描述了可用的折衷解决方案的完整范围。用解析的方式表示，这个条件成为向量优化（多目标优化）的最优性准则在这项研究中开发的方法涉及的CWC模拟器的集成在一个模拟流程，以确定相关的模型规则的参数。 图2描述了这种集成，其中在循环中处理参数的初始猜测以改善目标匹配，直到实现一致的生物学行为。模拟器用于计算所考虑的参数集的函数f的向量（例如，某些规则的速率）。向量的每个函数fi计算生物系统在一组模拟上的统计量（例如群体的平均值一个数值向量g表示要满足的目标，被分配给统计量f。 的目标模拟研究中的生物行为。在目标达成法中，通过求解以下参数化问题来找到非劣指标向量：minλ∈R+，x∈X（λ）suchthatf1（x）−w1λ≤g1λ·· ·fn（x）−wnλ≤gnλ其中x∈X是所考虑的参数向量，fi（x）是由模拟器计算的统计值，λ∈R+是松弛变量，wi表示分配给各个目标的权重标量λ的最小化导致找到一个非支配解，该解在一定程度上低于或超过指定目标，该程度由量wiλ表示。项wiλ将（相对）松弛的元素引入问题，否则将这些目标必须严格实现。 分配给每个目标g的值可以是内部的。表示为相应的第i个性能的期望水平假设决策者对手头的问题有足够的直观理解，知道他/她希望为每个性能获得什么样的值。在许多情况下，目标值已经以规格的形式存在（例如生化比率和浓度）。例如，假设选择的目标向量，G，是不可能实现的。如果wi相对于其他加权系数很小，则未达标fi（x）−gi也会很小。也就是说，wi的相对大小将决定fi（x）与gi的接近程度。通过使用不同的加权系数值，得到了具有不同程度劣化的备选非劣解。在目标实现方法中使用这种方法，通过牺牲一个目标的实现来实现另一个目标，从而进行交易。目标规划在图3中以几何方式表示，在两个目标的向量g=（g1，g2）的情况下，我们认为这两个目标同等重要（即，w1=w2），其中m（λ）=wλ表示搜索线上的一个点，其方向由下式给出：w收敛到一个可行区域F中，gs=（gs，gs）是收敛到最佳点的条件1 2溶液88E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83图3.第三章。目标规划的几何表示见图4。根据[19]，该方案说明了菌根界面处的氮、磷和蔗糖交换。4AM真菌共生过程中的营养物质迁移模型丛枝菌根（AM）真菌在依赖生物过程而不是农用化学品来提供营养和控制杂草、害虫和疾病的有机农业系统中特别重要。它们与植物相互作用的互利性是基于营养交换：AM真菌依赖于作为回报，它们为植物提供氮和磷酸盐等营养物质。图4中的示意图说明了根据以前的工作和[19，18]的结果，在菌根界面处的氮和磷交换，这些结果是关于被真菌Gigaspora margarita定殖的莲藕。我们的研究集中在丛枝周围空间（PAS）的酸度平衡，支持植物和真菌之间的营养交换氮吸收。 氮（N）是菌根真菌发挥关键作用的营养素之一：植物实际上完全依赖于土壤中的氮可用性。E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）8389#21515;的生产力和生产力的发展[15]。N从AM真菌转移到宿主的方式仍在争论中。NH3/NH4+被认为是真菌释放N的优先形式[7]。迄今为止，在百脉根中已经描述了五种高亲和力铵转运蛋白（AMT），其中三种属于AMT1家族，两种属于AMT2家族。对被Gigaspora Margarita定殖的莲藕的基因表达分析已经揭示，LjAMT 2;2是在丛枝细胞中最高的上调基因[19]，所述丛枝细胞是含有植物和AM真菌之间的mychorrizal界面（丛枝周围空间）的根细胞。根据[19]，LjAMT 2;2是一种功能性转运蛋白，它从PAS募集NH4+离子，该离子在跨膜转运之前被去质子化，然后以pH依赖性方式将其以不带电荷的NH3形式释放到植物细胞质中。转运蛋白的结构特征和转运实验表明，转运蛋白LjAMT 2;2占99。998%的总NH3/NH4+在动脉周围空间，已被证明具有酸性pH值约为4。5.来自NH4+去质子化过程的质子与被植物H+-ATP酶主动转运到PAS的质子一起保留在界面空间中，维持甚至加强H+依赖的转运过程的梯度这种质子依赖性和质子非依赖性运输过程的间接耦合降低了工厂支付的运输成本磷酸盐摄取。磷是植物生长发育所必需的矿质营养元素之一。在与AM真菌的共生关系中，植物从额外的根菌丝的广泛网络获得的磷酸盐中获利。植物磷的主要来源是无机磷酸盐（Pi）[32，23]。Pi在溶液中以几种不同的形式存在，每种形式的浓度也不同作为pH的函数。H3PO4in分解为H2PO4−的pK值为：二、1. 因此，低于pH6。0大多数Pi将作为单一的H2P O4−类物质存在，而其他两种物质，HP O4−−和P O4−，将仅以较小的比例存在，并从模型中忽略关于pH值的几项研究植物细胞对Pi吸收的依赖性表明，在pH 4时吸收速率最高。5和6。0，其中H2P O4−species是predomina nt。因此，有人认为，PistkenupasH2P O4−穿过质膜进入植物细胞。根细胞吸收Pi不仅要克服土壤溶液和细胞质之间的陡峭浓度梯度，因为单价Pi阴离子还必须克服植物细胞特有的负膜电位。这两个因素的结合强调了利用H+-ATP酶泵使Pi穿过质膜的能量运输的要求。在百脉根中，磷酸盐的吸收是由一种菌根特异性的Pitransporter（LjPT4）介导的，它可以通过H2P O4−进 行 转 运 [18]。我们家的兄弟们H2P O4−/H+对称分子。H2P O4−离子和质子从外部移动，植物膜内通过内孔的转运蛋白结构。与氮吸收过程类似，植物H+-ATPase必须将质子泵送到PAS内的膜的外表面，以维持电化学电位梯度并为该过程提供能量。90E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）8344444Inv4+P st+P+F mst+F+ PpH44+蔗糖摄取。植物来源的碳可能以蔗糖的形式释放到丛枝周围空间中，然后裂解成被AM真菌获得的己糖[37，38]。己糖通过迄今未知的己糖转运蛋白在其膜上转运。这些转运蛋白很可能是质子协同转运蛋白，如肾小球真菌梨形地管菌中描述的GpMST 1[35]。模型中的反应。各种代谢途径和调节回路的动力学模型已经开发出来。然而，只有少数建模分析已报告的氨/铵同化途径。最近的工作[28]提出了一个详细的动力学模型的复杂的铵同化调节系统的大肠杆菌，但没有相关的工作中发现AM共生系统。根据[19]，NH3/NH4+从丛枝周围空间的真菌中从精氨酸释放，精氨酸从胞外转运。到根内真菌结构。假设NH4+通过迄今未知的机制（转运蛋白、二氢叶酸或囊泡介导）从真菌释放到丛枝周围空间，在那里，由于酸性环境，其比例向NH4+移动（99。99%）。NH4+离子被去质子化，其通过LjAMT 2;2蛋白跨植物膜运输并释放以不带电荷的NH3形式进入植物细胞质。 获得的NH3/NH4+ 被植物吸收的氨基酸。 AM真菌可能通过其自身的Pi转运蛋白来控制Pi的净释放，所述Pi转运蛋白可以从丛枝周围空间重新获得磷酸盐[4]。然后，磷酸盐通过迄今未知的机制从真菌释放到PAS进入界面质外体，而LjPT 4则被释放到PAS。H2P O4−/H+浓度升高的原因。生化反应在共生关系中发生的是以下情况。(1)P：NH +→Ni·(2)P：H2PO4−→π·SS(3)P：· →C12H22O11NS+（4）F：·→ NHps−（5）F：·→磷酸氢si(6)F：C6H12O6→·(7)F，P：NH3H+→kN1NH +(8)F，P：NH+→kN2NH3H+(9)F，P：H2PO−H+→KP1H3PO4kP2−+(10) F，P：H3PO4→H2PO H+F ntF +(11)T：（x <$X NH）→NH（xX）(12)T：（x<$XH2PO4−）F→ptF H2PO4−（x<$X）F（13） T：（x=XC12H22O11H）→C12H22O11H（xX）（14） T：C6H12O6H（x<$X）→（x<$XC6H12O6H）（15） T：C12H22O11→ 2 <$C6H12O6LjAMT2;2+P(16)T：NH（x LjAMT2; 2μX）→ H（x LjAMT2; 2μX NH3）+−PkLjP T4+−P(17)T：H H2P O4（x LjPT4<$X）→（x LjPT4<$X H H2P O4）(18)T：（x AT PaseX H）KATPP ·{H+−stecocc（H+）}H（x AT PaseX）4→PE. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）8391+FpHpH+→(19)T：（x AT PaseX H）KATPF ·{H+−stecocc（H+）}H（x AT PaseX）其中occ（H+）表示存在于P或F隔室中的H+为了避免模拟水分子的解离过程，模型中只考虑了氢离子H+该模型采用的动力学反应集在CWC规则（1-19）中示出。标签：F，T和P分别指定反应发生的生物区室：真菌，丛枝周围空间和植物根。反应（1-6）描述了植物和真菌提供和内化的营养物质的相互作用。反应（7-10）代表不同隔室中氮（7-8）和磷酸盐（9-10）的化学转化。反应（11-12）描述了从真菌到PAS的营养转运。反应（13-14）分别模拟蔗糖从植物到PAS然后从PAS到真菌的运输。在PAS中，蔗糖通过反应（15）裂解成己糖反应（16）模拟氨通过LjAMT 2;2的运输，而反应（17）模拟磷酸盐通过LjPT 4的运输丛枝周围空间的酸性是由植物/真菌H+-ATP酶和其他机制[21，4]建立的，这些机制为H+依赖性运输过程提供能量。为了正确模拟不同pH下的化学反应，重要的是添加能够在PAS中达到并保持正确浓度的H+制剂植物和真菌的H+-ATP酶泵将质子输送到界面质外体中，由反应（18）和（19）模拟简单地说，当离子浓度低于平衡态H+。参数kATPKPF可以解释为植物和真菌提供的维持养分交换的动力。5结果生物模型的CWC模拟与处理流程中以Octave [12]编码的目标编程技术相关联（见图2）。目标规划方法是基于一个一般的非线性最小化使用序列二次规划（SQP）算法的Octave的优化包。由于SQP是一个局部优化算法，初始随机搜索点产生的全局搜索的参数域。为了评估目标传输平衡的一组速率，计算在时间间隔结束时的30次模拟的平均值模型分析模型（cf。在图5所示的CWC项所代表的平衡运输状态下测试。表1中给出的量ni的值保持了交换过程中每个隔室不同pH值的平衡，该交换过程由表2中给出的规则（1-6）中的速率值建模。铵和磷酸盐的总量受基于先前实验的生物学假设的启发（[27，41]用于铵转运和[23，32，20]用于磷酸盐转运）。设x为规则（7）-（19）中的模拟动力学的向量，研究中的两个参数kATPP和kATPF为FP92E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83n *C6H12O56n *C12H22O411n3 *H3PO4n *H+2n *NH+14不4444LjPT4 LjAMT2;2atp酶Pn *H2PO4-n *NH39 7n *H+8n *H3 PO4n *NH4+10 6atp酶Fn *H2 PO4-n13*NH315n *H3 PO4n *H+1614n *C6H 12On *NH+176124图 五、图形 表示 的 的 化武公约 term编码 的 生物 系统联合国der 研究表明：n1<$NH +n2<$H+n3<$H2PO+n4<$C12H22O11n5<$C6H12O6（ATPaseLjAMT2;2LjPT4n6NH4n7NH3n8Hn9H2P O+n10H3PO4n11C12H22O11 1）P（ATPasen12NH4n13NH3n14Hn15H2P O+n16H3PO4n17C6H12O6）FPAS植物真菌H+100（n2）20（n8）20（n14）NH +45000（n1）10000（n6）10000（n12）的nh30100（n7）100（n13）H2 PO4−16000（n3）15000（n9）15000（n15）磷酸氢050（n10）50（n16）C12H 22O 1120000（n4）20000（n11）0C6H 12O 640000（n5）05000（n17）表1平衡点的值ni规则（18）和（19）的动力学。函数f的向量有17个元素fi（x）= |nJi−ni|其中，值ni是上面列出的初始量，值nJi是在模拟器的30次并行运行中计算的平均最终量。每个目标gi都被设置为0（表示我们正在寻找保持均衡的x如第3节所述，权重w可以在参数识别的后续迭代中改变，以强调对特定目标的搜索。在这种情况下使用的策略是，相对于初始猜测，按目标的距离成比例地增加权重。LjAMT 2;2和LjAMT 1;1模型比较。本研究提出的生物学问题涉及两种铵转运蛋白在植物/真菌系统消耗能量方面的效率，以维持利用丛枝周围空间酸性的转运蛋白的可接受的转运速率。植物/真菌ATP酶泵使用代谢能量平衡参与营养交换的H+离子该比较的目的是研究LjAMT 2;2在丛枝化细胞中的过表达是否是功能性的并且与其不“消耗”丛枝周围H +并且因此不与其他转运蛋白（例如磷酸盐转运蛋白）竞争的特殊转运过程相关植物ATP酶泵维持丛枝周围酸度的功的水平E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83934niPiSSNSPSsi231232表2由植物和真菌提供和内化的养分的固定量LjAMT1;1LjAMT2;2kN1（解离速率）kN2（解离速率）kP1（解离速率）kP2（解离速率）ntFptFstmstLjP T4Inv1 .一、5218 ·10−23 .第三章。3769 ·10−31 .一、2366· 10−4八、75363 .第三章。0436· 10−3二、4735· 10−31 .一、8551· 10−3第六章7758· 10−4八、0870· 10−3第七章9225· 10−5二、0218 ·10−31 .一、5177· 10−21 .一、0356· 10−3八、4505· 10−5八、07053 .第三章。0354 ·10−3二、0236· 10−31 .一、5177· 10−3第七章5884 ·10−4五、0708· 10−3第六章7842 ·10−51 .一、5177· 10−3植物ATP酶真菌ATP酶二、8797四、2254· 1021 .一、9428第六章3232· 102表3真菌H~+-ATP酶泵对两种双链转运蛋白LjAMT 2;2和LjAMT 1;1的估算值的比较作为对共生平衡的LjAMT 2;2贡献的量度该比较是相对于一个众所周知的铵转运体在Lotus Lotus Notes：LjAMT 1;1。这种转运蛋白从植物的维管束周围吸收NH4+离子，NH4+离子穿过植物膜后被去质子化，以不带电荷的NH3形式释放到植物细胞质中。该生物学模型与第4节中描述的生物学模型相同，除了反应（16）已被以下反应取代1;1+P(20) T：NH（x LjAMT1; 1μX）→（x LjAMT1; 1μX NH3H）将具有LjAMT 2;2转运蛋白的生物模型的模拟与具有LjAMT 1;1转运蛋白的生物模型耦合，考虑除对植物ATP酶泵进行建模的模型参数之外的相等值。进行了30次优化过程运行，以找到不同的平衡状态，比较包括两种不同转运蛋白的模型的ATP酶泵的不同获得值表3的最后两行显示了由ATP酶泵提供的植物和真菌H+离子的估计平均值，以平衡PAS内的H+。结果证实了LjAMT 2;2转运蛋白与LjAMT 1;1相比在工厂侧的效率。在该模型中，真菌伴侣通过ATP酶泵活性在能量消耗方面对共生做出主要贡献。6相关工作94E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83优化方法已广泛应用于代谢控制分析和生化系统理论[6]。特别是，生化途径中的参数识别问题，作为一个非线性规划问题的途径模型作为约束条件，已受到极大的关注。E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83954由于这些问题往往是多模态的，需要全局优化方法，以避免局部解决方案。在校准模型时，局部解可能非常具有误导性：即使对于一个可能与一组实验数据完美匹配的模型，它也会表明拟合不佳。在这种情况下，进化计算方法是一类在系统生物学应用中表现出良好性能的随机方法[30]。结合全局和局部技术的混合方法在处理参数估计等困难问题时也显示出巨大的潜力[5]。需要做更多的工作来进一步提高这些方法的效率和鲁棒性，以便使它们适用于大规模模型。大多数以前的研究参数识别的监管网络只处理确定性模型。对于随机生化系统的模拟，参数值被设置为生物学上合理的水平或从宏观水平上的体外实验中估计。对于获得参数的逆问题，速率常数通常通过将质量定律作用动力学拟合到实验测量的浓度曲线来估计。最近的一些研究试图从精确的分子计数数据估计随机速率常数，假设计数遵循马尔可夫链（如Gillespie算法），采用隐马尔可夫模型[33]或随机微分方程近似[16]。7结论提出了一种分析生物模型的方法所示的一般模式依赖于目标编程方法，该方法允许通过目标的定义来搜索参数测试了目标对与生物相互作用相关的生物学问题的措辞的可解释性本文研究了洋槐和珍珠巨孢菌的菌根共生关系，并建立了共生过程中ATP酶能量交换的模型。该分析支持了关于植物根细胞的两种不同AMT蛋白的转运效率的有趣见解我们的研究表明，LjAMT 2;2在丛枝细胞中的高水平表达可以与其他物质的转运蛋白协同作用：LjAMT 2;2可以依赖于真菌产生的NH+梯度作为其能量来源，而不需要使用H+梯度，从而为其他转运蛋白留下更多的能量;而LjAMT 1;1在这里不高表达，只要它对植物来说代表能量的关于植物养分吸收和竞争乐趣的许多其他问题- gal重新导入过程可能会得到回答。基于来自不同真菌和/或植物物种的转运蛋白的转运特性，可以开发出解释宿主植物的不同菌根响应性的理论;这意味着为什么某些植物-AM真菌组合对植物具有不利而不是有益的效果。96E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）83确认我们非常感谢CS2Bio 2012的匿名评审对改进演示文稿的意见和建议。引用[1] http://mc-fastflow.sourceforge.net/“FastFlow website,”[2] Aldinucci，M.，M. Coppo，F.达米亚尼，M。Drocco，E.夏卡S. Spinella，M. Torquati和A.特洛娜，关于随机生物模拟的并行化在线统计，在：第二届高性能生物信息学和生物医学国际研讨会（HiBB2比13[3] Aldinucci，M.，M. Coppo，F.达米亚尼，M。德罗科湾Torquati和A. Troina，On designing multicore-aware simulators for biological systems，in：Proc. of Intl. Euromicro PDP 2011：并行分布式 和基于网络的处理（2011），pp. 318-325[4] 巴 莱 斯 特 里 尼 河 ， J.戈 麦 斯 - 阿 里 扎 湖 Lanfranco 和 P.Bonfa nte， Lasermic rodisses e vegealsthattranscripts for five plant and one fungal phosphate transporter gene are contemporaneouslypresent in arbusculated cells，Molecular Plant-Microbe Interactions 20（2007），pp. 1055-1062.[5] Balsa-Canto，E.，M. Peifer，J. Banga，J. Timmer和C. Fleck，混合优化方法与参数估计的一般切换策略，BMC系统生物学2（2008），p. 26岁[6] 班加，J.，计算系统生物学中的优化，BMC系统生物学2（2008），p.47岁。[7] Chalot，M.，D. Blaudez和A. Brun，氨：菌根界面氮转移的候选者，植物科学趋势11（2006），pp.263-266。[8] Coppo ， M. ， F. 达 米 亚 尼 ， M 。 Drocco ， E. Grassi ， M. Guether 和 A. Troina ， Modellingammoniumtransporters in arbuscular mycorrhiza symbiosis，Transactions on Computational SystemsBiologyXIII（2011），pp. 85比109[9] Coppo，M.，F.达米亚尼，M。Drocco，E. Grassi，E.夏卡S. Spinella和A. Troina，包裹舱演算的模拟技术，理论计算机科学431（2012），pp。75比95[10] Coppo ， M. ， F. 达 米 亚 尼 ， M 。 Drocco ， E. Grassi 和 A. Troina ， Stochastic Calculus of WrappedCompartnents，在：第八届编程语言定量方面研讨会（QAPL82比98[11] “化学武器公约模拟器网站，” （2010年），http://cwcsimulator.sourceforge.net/。[12] Eaton，J.W.，[13] Gembicki，F.和Y.Haimes，Approach to performance and sensitivity multiobjective optimization：The goal achievement method ， IEEE Transactions on Automatic Control20 （ 1975 ） ， pp.769-771。[14] Gillespie，D.，耦合化学反应的精确随机模拟，J. Phys. Chem.81（1977），pp. 2340-2361。[15] Gobert，A.和C. Plassard，菌根对寄主植物氮利用的有益影响：神话或现实，菌根。Springer-Verlag，Berlin（2008），pp. 209-240[16] Golightly ， A. 和 D. Wilkinson ， Bayesian inference for stochastic kinetic models using a difficultapproximation，Biometrics61（2005），pp.781-788[17] Gros Fils，A.，A. Vande Wouwer和P. Bogaerts，关于宏观生物反应速率的一般模型结构，生物技术杂志130（2007），pp. 253-264。[18] Guether，M.，R. Balestrini，M. Hannah，J. He，M. Udvardi和P. Bonfante，全基因组重编程的监管网络，运输，细胞壁和膜生物发生在丛枝菌根共生的莲花，新Phytol182（2009），第182页。200-212[19] Guether，M.，B.诺伊豪泽河Balestrini，M.戴诺夫斯基Ludewig和P. Bonfante，A Mycorrhizal-SpecificAmmonium Transporter from Lotus Vaccines Acquires Nitrogen Released by Arbuscular MycorrhizalFungi，Plant Physiology150（2009），p. 七十三。E. Sciacca et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 293（2013）8397[20] 哈里森，M.，G. Dewbre和J. Liu，A phosphate transporter from Medicago truncatula involved in theacquisition of phosphate released by arbuscular mycorrhizal fungi ， The Plant Cell Online14（2002），p. 2413[21]豪斯湾和T. 丛枝菌根共生的分子和细胞生物学，植物221（2005年），第页。184-196。[22] Escherizio，J.，A Review of Goal Programming：A Tool for Multiobjective Analysis，Journal of theOperational Research Society（1978），pp. 1109-1119[23] Javot，H.，N. Pumplin和M. Harrison，丛枝菌根共生中的磷酸盐：运输特性和调节作用，Plant，CellEnvironment30（2006），pp. 310-322[24] Lee，F.，G. Rangaiah和A. Ray，使用非支配排序遗传算法的工业青霉素V生物反应器训练的多目标优化，生物技术和生物工程98（2007），pp. 586-598.[25] Lei ， F. 和 S. Jørgensen ， Estimation of kinetic parameters in a structured yeast model usingregularisation，Journal of biotechnology88（2001），pp. 223-237[26] Liu，C.和X.吴，超滤过程操作参数的优化，生物技术杂志66（1998），pp. 195-202.[27] 路德维希大学，B. Neuhauser和M. Dynowski， Mol ecular mechanismsofammoniumtransansportandaccumulation in plants，FEBS