键演算中的基因调控模式

可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记350（2020）117-138www.elsevier.com/locate/entcs键演算中的基因调控模式托马斯·赖特1，3伊恩·斯塔克2英国爱丁堡大学信息学院计算机科学基础实验室摘要键演算是一种用于模拟生物分子试剂连续群体之间相互作用的语言。演算结合了进程代数描述的个体代理行为与一个独特的模式，它可以指定各种各样的模式之间的相互作用的网站不同的代理。这些量子数模式将二元分子量子数扩展到多路反应、一般动力学定律和协同相互作用。在本文中，我们探讨键演算模型的基因调控在分子和网络水平。在分子水平上，我们展示了一个简单的模式可以简洁地描述λ开关，一个典型的合作调节的例子。移动到网络水平，我们开发了一个通用的基因调控网络模型，使用一个简单的模式和扩展的希尔动力学依法 我们用一个具体的例子来说明这种方法：复杂的植物生物钟。 我们分析 这些模型通过键演算保留字：进程代数，基因调控，生化网络，多路1介绍过程演算在生化建模中的早期应用遵循Regev等人然而，尽管许多案例研究证明了该框架能够模拟各种生物系统[12，23，52，55，60]，但这些研究也揭示了生物系统1电子邮件：thomas. ed.ac.uk2电子邮件：ian. ed.ac.uk[3]感谢简·希尔斯顿、斯蒂芬·吉尔摩和爱丁堡PEPA小组的其他成员在债券演算的开发过程中进行了宝贵的讨论和反馈，感谢我们的匿名评论者提供了详尽的评论。 还要感谢朱丽叶·库克和乔斯·吉本斯对《纽约时报》草稿的评论。本文这项工作得到了爱丁堡大学医学院EP/L01503 X/1号拨款的支持。英国工程和物理科学研究委员会（EPSRC）的信息学博士培训中心（http://pervasiveparallelism.inf.ed.ac.uk/）https://doi.org/10.1016/j.entcs.2020.06.0071571-0661/© 2020作者。出版社：Elsevier B.V.这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。118T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117系统不容易适应这种交互方式，需要复杂的编码来有效地建模。例如，基因调控网络涉及网络水平上的多途径相互作用和一般动力学规律，以及分子水平上多个位点之间的上下文（合作）相互作用。这些挑战刺激了生物化学建模的新语言的发展：例如具有更好地模拟生物逻辑相互作用的通信机制的过程代数[28，49，54];以及基于规则的语言[10，30，35，64]，通过模式匹配指定的反应方案取代基于代理的观点。一些后来的语言也采用了种群级的过程作为物种的抽象[28，57]，其中过程不像过程作为分子的抽象那样代表单个分子，而是代表化学物种连续种群的代表性每种方法都导致了不同的建模风格和对所研究系统的新观点[20]，激励了建模形式主义的混合群体及其对不同类型生物系统的应用的键演算[87]是一种用于模拟生物系统中复杂相互作用的过程代数，具有基于多途径和上下文反应存在下捕获反应位点的相互作用能力的多途径模式的新型通信机制。反应位点相容性的概念通常是指反应位点对之间的相容性程度，并且基于相容性的通信的二进制形式已经被提出作为对π风格过程演算的基于名称/coname的通信的扩展[33，71]。除了更好地匹配我们的蛋白质反应位点的概念模型外，这还具有其他几个实际优势，例如将模型的动力学常数与其代理分离，并使研究分子代理进化的位点进化成为可能bond-calculus走得更远，它允许使用模式匹配来指定更复杂模式的总体速率的复杂模式相互作用，涉及根据一般动力学定律跨越几个分子的位点簇。这提供了一个更现实的模型，反映了在实际的生物系统中的上下文依赖和多路相互作用的重要性的分子位点。这种方法在表达上下文交互方面获得了基于规则的建模的一些可扩展性，然而，保留了传统过程演算的基于代理的风格，因为交互仍然是通过代理之间的成对通信建立的，而一个可扩展模式仅仅指定站点之间的兼容性A量子数模式也对应于一个自然的图形表示，扩展了连续π演算的量子数网络[57]。在本文中，我们提出的语法键演算，并探讨其使用在表达基因调控中的共同互动模式。为此，我们将首先基于Kuttler和Niehren[55]的经典随机π演算模型，展示键演算在λ开关处建模合作相互作用的能力。这是一个关键的案例研究的重要性，上下文的相互作用，在透明的建模生物系统，并随后被用来证明不同的通信操作，在许多其他语言[7，24，25，49]。接下来，我们转向网络级建模和恶魔-T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117119论证了键演算将基于基因调控的通用过程模型与指定特定网络结构的特征模式相结合的能力。最后，我们给出了一个复杂植物生物钟的紧凑模型的例子[31，32，68]。我们还证明了键演算的能力，以模拟这些模型，使用其连续的微分方程语义和基于化学反应网络的随机语义。我们希望通过探索对这些众所周知的重要生物系统进行建模的新方法，探索适当的建模风格，以捕获键演算中的常见相互作用模式，并更容易与现有框架和模型进行比较[7，28，39，49，54，55，72，79]。本文的结构如下。第1节介绍了本文的内容和相关工作。第二节简要介绍了键演算的语法。第3节包含我们的λ开关模型。第4节转向基因调控网络的一般建模。第5节讨论结论和今后的工作。1.1相关工作基因调控已经在现有的进程代数和基于规则的语言中在许多不同的层次上建模。基因调控的现有分子水平包括[7，24，52，53，55]。Alfressey和Cardelli[11]提出了一种随机π中基因调控网络级建模的一般组合方法，其中过程代表调控相互作用而不是单个基因，并使用质量作用动力学;该模型的扩展包括[12，47，66，74]。虽然个体水平的非确定性或随机语义在生物过程代数中最常见，但已经有很多工作基于普通微分方程（ODE）或化学反应[15，22，38，42，45，51，59，80，83]来开发大多数基于规则的语言-基于化学反应-也支持群体级ODE语义[10，21，35，64]。一个相容性首先用于β-结合剂[33，71]，以量化蛋白质位点之间的相容性，也包括在其扩展BlenX[34]中。连续π演算[57]还包括一个图形形式的量子网络，并已被用于研究通过两个代理和量子网络的突变的分子进化[56，58]。这些语言都局限于二进制通信，尽管BlenX已经扩展了定量事务，作为组合二进制相互作用以形成原子多路反应的手段[26]。另一方面，具有CSP风格多路同步的语言，如PEPA[44]能够直接对n路相互作用进行建模，并已应用于生物化学网络建模[19]。Bio-PEPA[28]是明确设计用于生化建模的PEPA的扩展，并已应用于使用一般动力学定律对许多基因调控网络进行建模[28，68]。PEPA/Bio-PEPA的通信机制与键演算的通信机制非常不同，依赖于CSP风格的共享动作的同步，而不是代表蛋白质结构域的兼容通道/位点的匹配，并且这些语言不包括动态复合物形成的机制。链路演算[13]是少数几个将移动性与多路同步混合的基于代理的演算之一，并且具有120T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117被应用于模拟膜相互作用[14]。基于化学反应，基于规则的语言还直接支持多路反应和动态复合物形成的建模[10，30，35]。在基于规则的语言中，上下文相互作用也得到了广泛的研究，并被引用为基于规则的方法在建模基因调控中的主要优势[53]。另一方面，一些基于代理的语言已经应用了更有表现力的通信操作，作为更直接表达生物化学相互作用的手段[48，49，84]。在一种情况下，具有基于语义的通信的语言（如键演算）可以被视为中间步骤，因为它们将基于代理的物种定义与由全局规则控制的站点相结合，然而，我们认为它们更接近传统的基于代理的语言，因为反应仍然通过代理之间的成对通信产生，并且语义模式简单地定义了站点的交互能力[87]。那里长期以来，进程代数和基于规则的语言（包括κ等语言）之间一直在交换思想，这些语言允许进程演算风格的语义，并在限制于二进制交互时转换为π演算[30]，而添加超边和反应约束允许基于规则的语言React（C）透明地编码随机π演算[50]。尽管如此，每种方法都会导致非常不同的建模风格，以及对所建模系统的不同视角，从而激发了对不同形式主义和建模风格的持续研究2键演算中的建模在这一节中，我们将简要介绍键演算。由于本文的主要重点是探索键演算的建模能力，因此我们将重点总结该语言的语法，并请感兴趣的读者参考[87]以获得对该语言及其语义的更完整介绍键演算模型的主要组成部分是一个混合体：M[A1] A1. [An] An.这代表了不同种类A1，...，An在实值浓度[A1]，...， [An] ∈ R≥0。物种被描述的过程-代数项，表明他们的潜在行为。特别地，在某些位点s，e，p，. . ，其也可以用位置l，m，. 表明分子复合体的空间接近性。哪些位点是兼容的以及它们之间相互作用的定量速率的声明出现在单独的匿名网络中，一{γ 1@L1，...，γn@Ln}它是由一个非线性模式γ@L组成的。 每一种偶联模式都结合了反应位点的模式γ和相应反应速率的一般动力学规律L：Rm→R模式本身的结构是γ = p1<$... 在哪里T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117121每个组件或者是单个站点pi= s，或者是多个共位站点的集群pi=（s1|..... . 你 好 。 .|sti）。例如，简单模式a表示所有化学反应都发生在分别存在位点a、b和c的三个不同分子之间;而模式a表示所有化学反应都发生在分别存在位点a、b和c的三个不同分子之间。|c）允许一个分子上的位点a与另一个分子上的位点b和c之间的反应;以及|B|c）允许涉及a、b和c全部在单个分子复合物上的单分子反应。描述模型中物种的过程代数项被给出为一系列定义D（l1，.，ln）A，由位置11，.ln. 在这些定义中，种体A、B具有以下语法：甲乙丙 *= 0| π1，A1 +... + πn.An| 一|B| （ν l1，.，1n）A| D（11，...，ln）这些依次是：空种0;选择π1。A1 +... + πn.不同种类A1，...，An，由前缀π1，...，平行合成A|A和B种的限制（ν l1，.，ln）位置l1，...，In;或者最后，应用D（11，.，ln）在位置l1，...，ln.这里的前缀捕获了物种之间可能的相互作用：每个前缀πi要么是一个位点s，可能位于s @ l，要么是一个结合前缀s（m1，...，mn）。 Restriction（ν l）（. ）表示形成共定位分子的复合物;并且在用位置注释位点的情况下，这可以确定它们相互作用的类型：不同位置的位点通过不同分子之间的化学反应相互作用，而相同位置的位点在分子内变构相互作用。此外，将物种划分为不同的分子复合物是由位置的连接性决定的，使用结构一致性，其中包括物种和混合物的等价规则，以及相容性条件[A] A<$[A] B<$[A] C，如果A<$B|C.例如，给定兼容站点a和b，两个代理，Aa（l1）.a@l1.A Bb（l2）.b@l2.B可以反应以动态地形成双分子复合物C（v l）（a）@ l. A|B）。位置l1和l2以π I演算[ 76 ]启发的同时一致的形式被l替换，而由此产生的共享位置l绑定了并行组合的两个半部分|形成一个不能被分解成不同物种的复合体。这种形式的通信模拟了分子键合的对称性质，并自然地扩展到多路反应。假设我们想用遵循质量作用定律（定义为4）的定量反应速率的描述来完成这一过程。MA k（[X1]，.，[Xn]）k [X1]. [Xn]。4这里我们假设单位浓度的单位，所以对细胞体积V没有明确的依赖性-动力学定律是假设独立物种上的不同位点给出的，并且键演算将根据类似于[10，21]的位点组合来调整速率[87]。122T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117我们可以使用一个相容性模式ab@ MAk1来声明位点a和b是相容的，并且以速率MAk1（[a]，[b]）=k1[a][b]相互作用，其中[a]和[b]分别是携带位点a和b的物种的总浓度--a n中的位点--在这种情况下，a和b的浓度分别对应于速率定律的第一和第二参数。最后，我们可以将系统的初始状态指定为混合物M[A]A<$[B]B。语言的语义在[87]中通过单个物种的组合转换语义进行了描述然后，这种语义允许我们直接将系统的演化定义为混合物的向量场（相当于微分方程组），或者间接提取化学反应网络，从而允许更广泛的模拟方法，包括随机模拟。 我们有一个初步的实现[86]，它可以通过StochPy[62]库执行前向ODE的数值模拟或随机模拟例如，在上面指定的混合物M中，A取代位点a，B取代位点b，根据模式a→b，它们是相容的;这导致反应A→B→k1C，其消耗物质A和B，同时以总速率MAk1（[A]，[B]）=k1[A][B]产生物质C，或微分方程d[C]D t=−d[A]D t=−d[B]D t= k1 [A][B].类似地，我们可以通过使用α-nity模式（α-nity pattern）引入和解结合反应C→k−1A→B|b）@ MA k−1，其中站点a和b现在在C上共存。3分子水平模拟：λ开关的协同性在本节中，我们将通过λ噬菌体感染的大肠杆菌的裂解-溶原性决定回路的运行实例，演示如何使用键演算来建立详细的基因调控机制模型大肠杆菌（λ-开关）。λ噬菌体是一种感染大肠杆菌的噬菌体大肠杆菌细胞通过将λ-开关基因电路插入其DNA中，使其进入两个生长阶段之一：溶原期，其中病毒DNA通过大肠杆菌的正常繁殖被动繁殖大肠杆菌细胞，以及裂解阶段，当病毒重新编程细胞以产生许多噬菌体拷贝时，这些噬菌体在裂解开始时释放，破坏细胞壁（见图11）。2）。λ开关是许多数学模型的主题，包括[1，4，40，41，63，77，79，81]，并已成为基因调控建模的标准基准。 Kuttler和Niehren 合作基因调控的随机π演算[55]，并提供了我们的模型的基础。与个体水平的随机过程演算不同，键演算采用生物系统的连续视图，通过每种试剂的浓度来 因此，T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117123Fig. 1.图式E.噬菌体λ感染大肠杆菌。图二. λ开关处的基因调控模型允许我们不仅通过随机模拟来分析系统，通过提取离散方程系统：在本节中，我们将重点关注这些离散方程，将其与原始模型的随机模拟进行比较[55]。由于基于π的进程演算依赖于二进制通信机制，因此它们需要将涉及操作员区域的多个站点的协作交互建模为具有瞬时反应速率的内部状态更新（通过更新通道[24，25，49，55]或访问者模式[54]建模）-其他建模此类交互的潜在方法包括事务[29]或优先级[84]。这就提出了一个问题，即如何在连续过程演算（如连续π[57]）和键演算（其微分方程语义不包括瞬时速率）中对开关进行建模，然而，我们将看到，协同模式的表达能力足以直接将协同性作为一种类型来捕获多路同步这有点类似于基于规则的语言如何使用跨越多个站点的反应规则的方案来捕获协同性[7，53]，然而，虽然规则指定了反应的整个效果，但协同性模式更狭隘地集中在站点的交互能力上，将反应的效果留给所涉及的代理来确定，类似于传统的过程演算。3.1模型的基础Kuttler和Niehren模型中λ在λ开关处的基因调控动力学应基于两种蛋白质Rep和Cro的水平实现λ开关[77]，表现出高水平Rep和排除Cro（导致溶原性），或高水平Cro和排除Rep（导致溶解）。 蛋白质Rep 通过RNA聚合酶（RNAP）与基因cI的启动子区PRM结合，产生Cro，而蛋白质Cro通过RNAP与启动子区PR结合产生（图2）。蛋白质Rep和Cro形成二聚体，其通过与三个操纵基因区OR1、OR2和OR 3中的每一个结合而充当阻遏物，所述操纵基因区OR 1、OR 2和OR3与PR和PRM的启动子位点重叠，使得阻遏物在OR3处的结合和RNAP在P RM处的结合是相互排斥的，并且抑制物在OR 3处的结合和RNAP在PRM处的结合是相互排斥的。在OR1和OR2上的抑制物与在PR上的RNAP是相互排斥的。 开关的最后一个关键组成部分是合作结合：124T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117一图三. 二聚化示意图见图4。用于二聚反应的聚合网络R ep。OR1显著增加了OR2时Rep二聚体的亲和力;这样，OR1时的Rep二聚体在OR2时招募了另一个。模型的速率参数的所有值Kd_OR2_boostKd_OR2_rep-Kd_OR2_rep_coop = 3。835Kf_prm_boostKf_prm_promoted-Kf_prm= 0。081Kd_rep0。0。为了在我们的模型和现有的随机模型之间进行直接比较，我们将假设我们的浓度单位已经重新调整为与拷贝数一致;在这些单位下，宏观和随机速率参数一致。3.2自身反应位点的模拟：阻遏物二聚化λ-开关的一个关键特征是Rep蛋白对（或相等的Cro蛋白对）的结合以形成二聚体，其然后充当阻遏物。Rep蛋白之间的反应示意图如图3所示。未结合的Rep蛋白可以通过与degradeRep位点相互作用而降解，使其降解为零，或者通过在joinRep位点上相互作用而与自身的另一个拷贝结合。这种类型的同源二聚化反应在基因调控中，在控制噪音中起着重要作用，并且可以是结合位点处的协同性的一个来源[18]。尽管这种机制无处不在，但对于传统的基于π的演算的通信机制来说，它并不是特别自然的适合[55]，因为反应的对称性质需要通过代理将Rep分为两半，例如REP加入代表！. REP2+joinRep？. 0这就意味着要在派遣联合代表之间做出选择！网站或接收上的joinRep？绝佳的价钱这首先在破坏基础反应的对称性方面偏离了基础化学，而且，一旦我们加入定量反应速率KaRepDimer，将反应位点一分为二可能会导致质量作用定律预期的反应速率的两倍[50，51，67]5。5一些随机过程演算语义，包括随机π的原始约简语义（但不是语言的后续版本[67，72]），用一个特殊的同二聚规则来弥补这一点联系我们MA2×KaRepDimer不加入代表 | unjoinRepMAKdRepDimerdegradeRepMAKdRepT. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117125.Σ相反，在键演算中，我们能够将Rep蛋白建模为代表蛋白质的键/未结合状态的R EPdegradeRep. 0 + joinRep（l）. REP D（l）R EP D（l）unjoinRep @ l. R EP+ bindRep @ l. 0在二聚化时，每个R EP试剂及其结合配偶体将在共享位置l上达成一致，并且每个将转变为结合状态R EP D（l）：总体上，这将导致动态复合物R EP2（ν1）（R EP D（l））。|（1）A、B、C、D、D|）由共享位置L结合在一起的两个结合亚基。 在其结合状态R EP D（1）中，Rep分子可以通过在joinRep上通信而从二聚体上脱离，或者再次结合，这次结合到λ开关6的操纵子上。这些智能体反应位点的相互作用能力遵循一个随机网络，AR EP=joinRep = joinRep@MA2×KaRepDimer，unjoinRep |unjoinRep@MAKdRepDimer，degradeRep@ MA KdRep这里，模式joinRep-joinRep指定joinRep与自身相容，导致包含joinRep位点的两个单独分子之间的二聚反应，而模式unjoinRep|unjoinRep导致涉及具有两个平行组分的单个分子的解二聚化反应，每个组分具有unjoinRep位点。重要的是，由于我们的模型忠实地捕捉到了这样一个事实，即二聚反应是在单个物种上的单个位点的多个实例之间进行的，我们的语义根据质量作用定律将所得速率减半，因此我们的速率参数是随机π模型中指定的速率参数的两倍。我们也可以将节点网络看作图4中的超图，将每个站点集群看作一个节点，将模式看作超边（这直接推广了连续π的节点网络，它们是标记图）。上述模型演示了如何将一个身份模式与我们基于位置协议的通信机制相结合，以捕捉二聚化的本质。这种对称性的另一个优点是，它允许我们考虑该机制的变体，例如用四聚体取代二聚体（如[17]中所考虑的），只需将结合/解结合的模式替换为，joinRepjoinRepjoinRepjoinRepjoinRep@ MAk1不加入代表|不加入代表|不加入代表|不加入代表@ MAk−1而不需要修改参与反应的试剂的定义然而，这种方法打破了通道（或者更确切地说，通道末端）和蛋白质结构域之间的严格对应，并且没有扩展到多路相互作用。[6]为了简单起见，我们不会像我们在[55]中对二聚化所做的那样，显式地对Reps与操作符的动态绑定进行建模。126T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117Rep平行样本220 20015 15010 1005 500 0图五. Rep，从低水平（左）和高水平（右）开始;这再现了Rep的浓度依赖性平衡，并匹配[55，图25]。因此，一个独立的模式有效地分离代理如何在给定的网站，以及这些网站参与的互动模式我们可以使用键演算工具来执行随机模拟，或提取描述二聚动力学的常微分方程系统。图5显示了两个ODE模拟结果，显示了平衡如何根据我们是从低浓度还是从高浓度开始而发生变化;这些图与[55，图56]中显示的随机模拟结果25]。Cro及其匿名网络ACRO的定义与Rep的定义几乎相同，只是网站被适当地重命名。3.3开关建模：代理现在我们进入了模型的核心，λ开关本身。正如图2所示，λ开关被描述为由三个操纵子OR1、OR2、OR3和两个启动子PRm和PRr组成;这在我们的模型中被捕获为代表这些操纵子和启动子中的每一个的个体代理的平行组成，在共享位置l处结合在一起，的女巫（v l）（P RM（l）|OR3（l）|OR1（l）|OR2（l）|P R（l））我们现在必须给每一个构成因素下定义我们从运算符ORi（i=1，2，3）开始这些将各自具有三种可能的状态：未结合状态ORi，以及Rep和Cro的结合状态ORiREP和ORiCRORep平行样本2浓度0。00。51 .一、01. 5个2. 0二、53 .第三章。00。00。51 .一、01 .一、5个2. 0二、53 .第三章。0T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117127分别ORi（l）bindORiCro @ l（m）。ORiCRO（m）+bindORiRep @ l（m）。ORiREP（m）+unboundORi @ l. 或i（l）+noRepORi@ l. 或i（l）ORiREP（l）unbindORiRep @ l（m）. （或i（l）|R EP D（m）|D（m））+ boundOR岛ORiREP（l）+ hasRepORi @ l. ORiREP（l）ORiCRO（l）unbindORiCro @ l（m）. （或i（l）|C RO D（m）|C RO D（m））+ boundOR岛ORiCRO（l）+noRepORi @ l. 或i（l）请注意，与以前的模型不同，我们对每个算子都有一个统一的定义，没有提到反应速率或相邻位点的更新;这是因为我们将描述随机网络中算子的所有定量特征。我们应 该 注 意 到 ， 除 了 结 合 / 解 结 合 的 位 点 之 外 ， 操 作 符 还 使 用 它 们 的boundORi/unboundORi位点来指示它们与其他位点的结合状态，更具体地，使用它们的hasRepORi/noRepORi位点来指示它们是否与Rep分子结合。 接下来，我们描述启动子PRM的试剂，PRM（1）结合PRM@1。PRMBOUND（l）+1英镑PRM@1。PRM（l）PRM键（1）使PRM@1解键。（PR M（l））|RNAP）+t ranscri be Re p@l. （MRN ACI|PR M（l）|RNAP）启动子PR的代理定义几乎相同（具有适当重命名的通道）。最后，RNAP代理被定义为RNAP绑定RNAP。03.4交换机的建模：一个无源网络现在我们要给出一个量子网络，说明λ开关处在网络AOR1、AOR2和AOR3中指定了运营商处的交互。例如，Rep2的结合是通过图6中的模式来指定的，允许Rep二聚体结合到OR1、OR2和OR3处的位点，同时通过与RNAP进行匹配来确保与RNAP在PR/PRM处的互斥。128T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117Ka蛋白bindRep|bindRep..Σ未绑定PR/未绑定PRM站点。一号手术室的完整网络是AOR1= bindOR1Cro|未绑定PR绑定Cro|bindCro @MA Ka_protein，bindOR1Rep| 未 绑 定 PR 绑 定 Rep|bindRep @ MAKa_protein，unbindOR1Rep@MAKd_OR1_rep，unbindOR1Cro@MAKd_OR1_cro这 里 ， 除 了 Rep/Cro 结 合 的 模 式 之 外 ， 我 们 还 有 一 元 模 式bindOR1Rep@MAKd_OR1_rep和bindOR1Cro@MAKd_OR1_cro，它们指定Rep/Cro二聚体的解结合速率。bindOR 1Rep |unboundPRKa蛋白bindOR2Rep|未绑定PR绑定OR3Rep | unboundPRM图第六章Rep二聚体与操纵子结合的多态性模式二号手术室的完整网络是，AOR2 = bindOR2Cro|未绑定PR绑定Cro|bindCro @ MA Ka_蛋白，bindOR2Rep| 未 绑 定 PR 绑 定 Rep|bindRep @ MAKa_protein，unbindOR2Rep@MAKd_OR2_rep，unbindOR2Rep|noRepOR1@MAKd_OR2_boost，unbindOR2Cro@MAKd_OR2_cro这里的模式unbindOR2Rep|每当Rep未结合在OR 1时，通过Kd_OR1_boost降低解离速率，noRepOR 1@MA Kd_OR1_boost在OR 2处捕获协同性。非线性网络AOR3类似于AOR1，除了与PRM而不是PR的结合是互斥的（图6），因此我们将不完整地列出它Ka_RNAPbindRNAP宾德PR |未绑定OR2 |unboundOR2Ka_RNAPbindPRM| unboundOR3见图7。 RNAP结合的多态性模式。最后，在启动子处的相互作用在两个网络APR和APRM中具体化。其中的关键要素是RNAP结合的模式，如图11所示。7，其规定RNAP可以在OR1和OR2两者都被Ka蛋白T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117129未结合的，并且当两个OR3都未结合时，与PR结合。 PR的完整网络是130T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117.Σ.定义为APR =bindPR|未绑定OR1|未绑定或2个已绑定RNAP@ MAKa_RNAP，unbindPR@ MAKd_PR_RNAP，transscribeCro@MAKf_pr它具有用于RNAP解结合和Cro转录的额外模式，而PRM的完整网络定义为，APRM =bindPRM|unboundOR3bindRNAP@ MA Ka_RNAP，unbindPRM@ MAKd_PRM_RNAP，transscribeRep@MAKf_prm，transscribeRep|hasRepOR2@MAKf_prm_boost，在网络APRM中，额外模式转录Rep|hasRepOR2@MA Kf_prm_boost通过每当Rep在OR2处结合时将Rep转录速率增加Kf_prm_boost来捕获协同修饰。3.5整体模型我们可以通过定义混合物来将模型的组成部分放在一起M1·SWITCH [CRO]·CRO[REP]·REP[RNAP]·RNAP并定义包含每个组件的模式的整体网络AAR EPAC RRR A或1 R A或2 R A或3 R APR M。然后，我们可以使用这种键演算描述来生成用于仿真和分析的更常规我们的工具将这个特定的模型转化为一个具有47种物质和181种反应规则的化学反应网络：在47种物质中，40种对应于λ开关的右操作符的不同可能结合状态，这些状态与[79，表2]中组合列举的状态相匹配。该工具还从该键演算模型生成耦合常微分方程系统。应该谨慎看待这些微分方程，因为参与基因调控的分子（特别是开关本身）的拷贝数较低，这意味着随机或混合随机模型[16]可能会给出更可信的动态视图。我们还注意到，对于系统的更实际的分析，这些常微分方程可以通过适当的平衡假设来简化，如[7，79]，或者通过网络级建模，使用下一节中考虑的一般动力学定律。然而，这些常微分方程给出了一个有用的指示开关的平均行为在类似的假设，现有的热力学模型[1，77]。在图8中，我们看到了开关的每个操纵子处阻遏物的结合曲线，通过模拟不同Rep浓度水平下的ODE计算得到;这与[55，图28]相匹配，后者记录了原始随机π模型的平均行为。T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）1171311 .一、00。80。60。40。20。0100101102103[Rep]见图8。在给定初始Rep浓度[Rep]且无RNAP或Cro的情况下，每个操作员在5000秒内的平均占用率。基于键积分常微分方程的数值模拟：这与使用随机模拟生成的[55，4网络级建模在第3节中，我们看到了如何在分子水平上模拟基因调控，通过模拟调控区的所有可能的结合状态。 然而，这种程度的细节并不是给出一个有用的网络中的监管互动模型所必需的。在这一节中，我们将给出一个通用的，高层次的模型，基因转录和翻译的键演算，并显示如何一个不确定性模式和一般的动力学定律可以用来捕捉模式的监管，将它们连接起来。然后我们将看看植物昼夜节律钟的具体例子[32]。4.1模拟中心法则为了开始我们的基因调控模型，我们需要定义物种捕获参与生产一种通用蛋白质的代理人，我们将其标记为X。到为此，我们将定义三个物种：GENEX，表示编码X的基因，mRNAX，其表示X的RNA形式;和蛋白质X，其表示X的蛋白质形式。我们将这些物种定义如下，基因Xc十. （G ENEX|MRNAX）MRNAXdMX. 0 + tX. （MRNAX|蛋白质X）P蛋白XdX. 0 + iX. 蛋白质X根据分子生物学的中心法则，这些物种可以在许多位点相互作用：在位点cX的相互作用导致基因 X被转录成其RNA形式MRNAX，而在位点tX 的相互作用导致MRNAX被翻译成其蛋白质形式P蛋白X。我们还允许mRNAX通过在dMX位点相互作用而衰变，并且允许蛋白质X通过在dX位点相互作用而衰变。最后，蛋白质X有一个额外的位点，它不改变它的状态，但允许它作为其他反应的激活剂或抑制剂。或1或2或3占用132T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117.卢恩k1，K，n1 14.2通过一般动力学和遗传模式的基因门为了模拟具体的基因调控网络的动力学，我们需要用一个非线性网络来补充上一节给出的翻译和转录的骨架模型，该非线性网络根据一般动力学定律来具体描述网络的动力学如果我们对结合机制有详细的了解（类似于我们在第3节中的模型），就有可能根据平衡时结合的概率推导出合适的动力学定律[1，8，9]，然而，在实践中，由于这种知识很少，因此采用更实用的方法一个常见的这种模型来自希尔方程[43]，其近似于蛋白质P对算子O的占用率为：[P]nf[P]，K，n=Kn+[P]n=【P】K.[P]K其中K∈R≥0是产生50%操作员占有率的蛋白质浓度，Hill系数n∈R衡量协同性程度。虽然希尔方程最初是作为n个结合位点的协同结合的平衡模型推导出来的[43]，但在实践中，希尔系数n用于捕获许多不同类型的正协同性，很少精确对应于结合位点的数量[85]。然后我们可以定义一般的动力学定律，+v，K，n（[G]，[P]）vf[P]，K，n[G]Hill−v，K，n（[G]，[P]）v（1−f[P]，K，n）[G]它们分别给出了在蛋白质P的正或负调节下基因G的转录速率例如，这使我们能够使用α-多态性模式来模拟一个简单的基因调控网络，其中B的转录被A激活，A被B抑制（图9），cAiB@ Hill+，cBiA@Hill−k2，K2，n2，加上额外的模式来解释降解和翻译，以及混合物定义为，图9：一个简单的基因调控网络，表现出正调控和负调控。Π[A] G ENEA [B] G ENEB.对于具有n个激活子A1，...， n和m抑制剂希尔1+T. 赖特岛Stark/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 350（2020）117133iCL希尔v;l;k. Σ. Σ1L1]）l1lm[G]cP97iP51IEl见图10。[32，图1]的植物生物钟的紧凑基因调控网络：每个基因代表基础网络的两个基因见图11。转录调控的一种多态性模式-其中v=（v2A，v2B），l=（K3），并且k=（K4，K5）.I1，...， 我们可以使用广义的Hill型定律7，如[32]，v. [A1]100+. +v. [Am]smLmv 0+。 [A1] s1[A m]1++... +的版本。斯米v;l;k;s;t1m1n1 +[I1]tn1加... +的[In]tnKn这里我们有一个参数v =（v0，v1，.，对于激活速度，l =（l1，.，1m）且k =（k1，...，kn），以及s =（s1，...，sm）和t =（t1，...，tn）的活化剂/抑制剂的Hill系数。对于本文的其余部分，我们将只考虑希尔系数s1 =... = sm= t1 =. =tn=2，并简单地写希尔v;l;k为相应的动力学定律。4.3例如：紧凑型植物生物钟在本节中，我们将研究植物生物钟，这是一个复杂的遗传电路，由至少十几个基因组成，通过许多相互连接的正和负转录反馈回路维持规则振荡[65]。特别是模式生物拟南芥的生物钟在过去十年中一直是一系列日益复杂的数学模型的主题[36，61，68，69，78，88]。B