放射性碘治疗甲状腺活性：贝叶斯模型与临床实践

信息学在医学解锁7（2017）23放射性碘治疗中甲状腺活性的鉴别Ladislav Jirsaa，a，Ferdinand Vargab，a，AnthonyQuinnc， aa捷克共和国科学院信息理论与自动化研究所，捷克共和国布拉格8号，182 08号，b斯洛伐克共和国，马丁，Novomeského 7a，036 01，夸美纽斯大学，夸美纽斯医学院，模拟教育中心c都柏林大学都柏林三一学院电子和电气工程系，爱尔兰共和国都柏林A R T I C L E I N F O保留字：双相模型外部信息Langevin diPennsylvania非参数停止规则概率剂量估计A B S T R A C T本文介绍了131I放射性碘治疗中甲状腺活动时间依赖性的线性回归模型（称为双相模型）的贝叶斯识别先验知识是通过硬参数约束和通过合并来自患者记录档案的外部信息来引出的这种先验正则化在报告的上下文中是至关重要的，其中数据通常只包括两个或三个高噪声测量。后验分布是通过Langevin二阶矩算法，其优化甲状腺活性的应用程序进行了模拟解释。报告了对甲状腺活性的出色患者特异性预测。计算患者特异性总辐射剂量的后验推断，允许以一致的形式量化剂量的不确定性。这项工作在临床实践中的相关性进行了解释。1. 甲状腺癌的放射性碘治疗甲状腺[1]位于颈部。它是内分泌系统的重要组成部分。特定的甲状腺细胞结合并积累血液中的游离碘。积累的碘用于甲状腺激素的合成。这些激素通过以下方式影响身体：代谢、体温调节、生长和成熟。而在1987年，甲状腺癌在美国每10万人中约有5人，其中80%为女性，2009年为14人[2]。在治疗中，甲状腺通常通过手术切除。然而，由于声带、重要动脉和神经的接近，不可能完全切除器官。因此，在正常的临床实践中，这些残留物-连同任何转移瘤（与甲状腺本身一样，也是碘积累的）-然后通过核医学方法（放射性碘治疗）被破坏。甲状腺癌的放射性碘治疗[3]利用了腺体选择性地从血液中积累碘核在70 MBq的放射性下进行131I的初步诊断给药，以评估甲状腺残余物的质量和分布，并为随后的治疗给药的设计提供指导。甲状腺在给予131I后的时间t（天）的131I活性At定义为在时间t时每秒发生在腺体中的核衰变的平均数（核衰变是随机泊松分布过程）。典型的活性曲线如图所示。 1.它揭示了特征性的双相（即两相）行为，包括初始摄取阶段，随后是清除阶段。请注意，时间尺度远远短于放射性破坏和免疫系统消除组织的时间尺度，后者需要3-6个月。因此，清除主要是由于131 I的放射性衰变和甲状腺对同位素的代谢消除。感兴趣的关键治疗量是吸收剂量D，定义为甲状腺每单位质量吸收的β+∞不稳定（放射性）131I的衰变释放β粒子（电子），被甲状腺组织（以及其他器官）吸收D=s，=A tdt.（一）131 I的治疗性给药通常在2-10 GBq的活性范围内，1导致甲状腺组织的放射性破坏。伴随的γ粒子（高能光子）不会被组织吸收，因 此 可以在体外检测到。典型地，这里，s是已知的器官和同位素特异性常数，由下式提供：MIRD（Medical Internal Radiation Dose，医学内照射剂量）[4]。*通讯作者。电子邮件地址：jirsa@utia.cas.cz（L. Jirsa），Ferdinand. jfmed.uniba.sk（F. Varga），aquinn@tcd.ie（A. Quinn）。11千兆贝克勒尔（GBq）相当于每秒109次核衰变http://dx.doi.org/10.1016/j.imu.2017.02.004接收日期：2016年11月3日;接收日期：2017年2月8日;接受日期：2017年2月15日2017年2月20日在线发布2352-9148/© 2017由Elsevier Ltd.发布 这是CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http：//creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学杂志主页：www.elsevier.com/locate/imuL. Jirsa等人信息学在医学解锁7（2017）2324Fig. 1. 使用3个患者测量值（圆圈）确定典型的患者活动曲线A t。剩余的测量值（交叉）用于量化预测误差。1.1. 测量过程β粒子--以及由此产生的At--不能直接测量。然而，甲状腺在测量时间t周围的一秒间隔内释放的相关γ粒子（光子）可以通过闪烁探针在特定范围和方向上检测和计数[1，5]。如果使用一组这样的探针（称为γ照相机），就可以得到这样的计数矩阵（即计数图）。然后，在测量时间t，由放射科医师标记在X射线照片上的感兴趣区域（ROI）中的累积计数是可用的。在标准的放射学实践中，由于甲状腺本身以外的来源而测量的背景计数然后被减去，以产生来自甲状腺的颗粒的估计计数，nt。然后，校准步骤将t转换为测量时甲状腺活动At的估计值dt时间，t。使用与患者和探头/摄像机相同几何布置的已知活动源来实现校准校正后的估计值dt（MBq）被称为甲状腺的测量活性，是标准放射性碘治疗实践中计算的常规统计量。[6]中提供了该活性估计程序的详细信息。因此，对于特定患者，可用数据D是测量时间t i和相关测量活动d ti的集合：D<${（t，d）}n，1. 测量活动的患者特异性序贯预测，dt。这些预测有两个用途：第一个是验证我们将在第2.1节中采用的参数模型;第二个潜在用途是在记录测量活动期间提供质量保证工具（即，如果记录值与预测值显著不同，则生成警告）。2. 患者特异性推断的吸收剂量，D（第1节）。这是决定放射性碘治疗有效性和患者预后的关键治疗量。特别是，我们希望量化D中的不确定性，因为这支持放射科医生为患者规划可能的后续治疗。此外，甲状腺在放射性碘治疗期间充当辐射源。来自甲状腺的β粒子辐射血液，而相关的γ粒子辐射远程器官。D的推断允许放射科医师评估这种照射的水平。请注意，辐射防护文献[7，8]中提出了非患者特异性剂量的分布。最近，EANM剂量测定委员会系列，治疗前剂量测定的标准操作规程[9]，提供了评估患者特异性吸收剂量的指南，但这是非概率性的。据我们所知，除本文报告的工作外，没有任何参考文献提供放射性碘治疗剂量的患者特异性概率推断。由于以下原因，隐含了一个困难的推理机制1. 出于经济原因，为了避免对患者造成可能的痛苦，只有少量（2 ≤n≤9）的非均匀抽样测量-每个病人的费用dti2. 这些被测量的活动具有相当大的不确定性由于测量系统的不精确校准和不确定的背景辐射水平，质量差，数量少，可用的数据点需要贝叶斯方法来完成上述任务，因为在类似的情况下，例如。[10]第10段。1.3. 本文结构在第2.1节中，介绍了A t的双相线性回归模型，其中有一个优雅的贝叶斯共轭框架（第3节）。在这种情况下，贝叶斯方法的一个关键好处是，它提供了一个机会，可以使用大样本的测量活动的可用数据库来改善患者特异性推断。我我不是i=1患者人群在第4中，我们也使用这些历史数据，作为已知的参数约束，以构造用于其中i是离散时间索引，n是特定患者记录的数据数量。21.2. 关键推理任务甲状腺残留物积累碘的能力取决于手术后残留物的大小、癌的类型、患者的代谢、可能存在的转移等。因此，患者特异性推断在诊断和治疗阶段都具有重要的临床意义。因此，本文讨论了两个关键的推理任务2每个特定患者的最大测量活性，我们用dm表示（我们暂时省略任何患者特异性指数），在患者人群中可以相差几个数量级，例如第4.2中研究的患者。这是由于给予的131I活性不同，患者由于贝叶斯识别算法（第3节）中的数值稳定性原因，对每例患者的缩放测量活动dti/dm∈（0，1]进行建模。为了符号简单起见，这些缩放的量将在后续中被称为dti。双相模型参数在第5节中推导出后验推理，并概述了与其评估相关的问题。第6节概述了选择和调整适当的随机采样算法来近似精确推断。在第7节中评估了实际患者人群的活性预测和剂量推断。在第8中讨论了这项工作对当前临床实践的影响以及该领域未来工作的前景。2. 131I放射性模型甲状腺对131I的摄取和清除是药代动力学（PK）的一个主题，例如[11]。已经提出了PK模型，用于定量与吸入[12]或摄入[7]131I相关的剂量，并评估其变异性。在[8]中，评价了剂量变异性，并假设其分布为对数正态分布。在群体PK中，在患者人群中研究个体药代动力学参数，例如[13]。然而，我们强调，我们在前一节中定义的推断任务是患者特异性的，因此我们不关心群体PK模型。报道L. Jirsa等人信息学在医学解锁7（2017）2325aa a1Nexp−（xt−′ta）22r基于个体剂量测定和对个体131 I治疗患者的剂量进行定量的方法（例如[4，14]）不提供不确定性的测量。相比之下，在本文中，我们首次开发了一种完全概率性的、患者特异性的剂量推断（第6节）。甲状腺中碘活性At的房室PK模型腺隔室的数量及其用途。1-因此，活动dt被合理化：f（ln d t|A t）= N（ln A t，r）。这里，r> 0表示恒定但未知的方差。根据（2），隐含参数观测模型为xt lndt +αt ′ta +et，（三）⎧f（x|a，r）=（α′a，r）=两个小时。(e.g.[15]），因此它省略了摄取阶段（图1）。在我们早期的工作中，[15]，吸收阶段通过线性近似处理，⎩⎪2r中国（4）模仿在[16]中使用二室模型进行甲状腺功能亢进症的研究，在[9]中也将其用作参考模型，以评价更简单方法的精密度。在[17]中使用了4室模型来模拟碘代谢，在[18]中提出了6室模型来解释早期摄取。还提出了需要更多参数的循环房室模型[19]。最近，由于高计算能力的可用性，基于生理学的药代动力学模型经常用于个体化药物[20]或群体PK [21]。这些模型通常是描述根据生理过程的物质在器官（器官）之间的运输的普通微分方程（可能是非线性的）的集合。然而，它们倾向于大量的参数，其中一些可以是相关的。在[15]中提出了一个简单的三参数线性回归模型。该双相模型是通过求解131I的4室循环模型[22]获得的At的函数近似，涉及约20个它的优点是：（i）可以利用递归线性模型识别的标准贝叶斯方法[23];（ii）即使对于临床实践中遇到的少量数据（n）也可以识别模型（第1.2节）;（iii）即使对于这些小样本，也可以很好地预测活性[15]，与单指数模型相反，单指数模型的预测对数据的扰动及其数量高度敏感。2.1. 甲状腺活动的三参数双相模型At将采用以下三参数双相模型e t<$N（0，r）是表示用于计算dt的背景减除和校准步骤中的不确定性（噪声）的加性残差（第1.1节）。它还量化了这个简单的3参数模型引入的建模误差（2）。未建模协变量的效应-如性别、年龄、代谢因素等。- 可以通过在过程中引入相关性来部分解释，et（即有色创新过程[23]）。这样做的两个主要缺点是：（i）增加了模型的复杂性：然后需要识别相关性结构（例如， 参数形式），仅从2或3个可用的数据点;和（ii）在这种情况下共轭推理框架的不可用性（第3节）[23]。由于这些原因，我们将t视为独立同分布（i.i.d.）。在不同的观察时间，最后请注意，由于γ粒子是由131I中独立的核衰变释 放的，并且由于观测时间ti是不同的，因此i.i.d. 假设与测量过程的这些方面是一致的。3. At的贝叶斯共轭推断正态观测模型（4）的共轭分布为正态-逆-Gamma [25]，f（a，r|V，ν）=Nifi（V，ν）.这里，ν> 0是自由度参数，V是维度为（p+ 1）×（p+ 1）的正定扩展信息矩阵，其中p是a的长度（即，对于双相模型（2），p =3）。出于数值稳定性和计算效率的原因（见下文），V通过LD分解表示[23]，如下所示：V=L ′ΛL其中L是具有单位对角线的下三角矩阵，Λ是具有非负元素的对角矩阵L可以被划分为lnAt=a1+a2ln（ct）+a3（ct）2ln（ct）−tln2='ta−αt，3第11章0⎞Tpt=（1，ln（ct），（ct）2/3ln（ct））′。（二）L=0.0001a1 我是说，这里，按照惯例，t> 0是以天为单位测量的，a=（a1，a2，a3）'是未知线性回归参数3的向量（'表示转置），并且t是时间t处的已知回归量。这个模型是一个其中l11= 1是（1，1）元素。类似地，Λ可以经由划分成λ11和Λaa来表示。 Nifi分布可以表示如下：f（a，r|V，v）<$f（a，r|L，Λ，ν）[15]第一次引入的适应，包括一个已知的时间-比例因子，c> 0，其值将在附录A中设置。正如我们将看到在那里，c将允许充分利用对函数At的行为的生物物理要求。参数依赖项，gt'ta，模拟甲状腺对131I的累积，而参数无关项−αt，α=ln2/Tp模拟放射性衰变−1[（Laaa−la1）′Λaa（Laaa−la1）+λ1 1 1]。如果v>p+ 2 = 5，则该分布是正确的，在这种情况下，归一化常数可以以封闭形式获得[23]。a和r的一阶矩和二阶中心矩分别如下[23]：λTp表示131I的物理半衰期（8.04天）。E[a] =L−1la11ν−p − 4但是，在[6]中表明，测得的活性，dt> 0（第1.1），cov[a] =r L−1Λ −1（L′）−1，var[r]=2r 2.在正支撑上具有不对称分布，并且近似于-对数正态分布，以A t为第一阶矩（平均值）。它遵循AA aa aaν−p− 6（五）lnd t 具有高斯分布，N（μ，r）。 为在2000年，它遵循，μm lnAt[24]. 以下为测量的近似模型最后，从（4），并注意lnAt对a（2）的线性依赖性，测量的活性（3）的对数是Student-t，产生以下预测因子4：3请注意，特定患者的未标度数据的模型（见第1.1）为：通过用1+ lndm代替a1而简单地获得，其中dm是患者数据中的最大测量活动（参见脚注2）。[4]未标度的对数数据是通过将lndm加到（6）中的量来预测的（见脚注2）。2πr房室模型等效于At的单指数模型1L. Jirsa等人信息学在医学解锁7（2017）232611个aaaa aaλEf（dt |V，ν）[lndt]=t′a−αt，var [lnd]=r[1+′L−1<$−1（L′）−1 <$]<$r[<$1 +ρ]<$r。2. At在某个tm> 0时达到唯一的全局最大值;3. 医学经验[15]表明，tm∈（tl，tu），其中tl=4小时f（dt |V，v） ttAA aa aat t t（六）（0.167天）和tu= 72小时（3天）;4. 对于某些th>tm，则对于t>th，At的减小速度快于3.1. A的边际分布a的边际分布是Student型的[23]，–由131I的物理衰变引起（后者由（2）中的项−αt表示）。由此产生的不等式（见附录A），以及来自p+ 4，具有零均值和单位协方差矩阵，这里，副院长，我们将在第六节中加以探讨。给你平方根表示按元素f（a|Zc）X XA（a），（十一）3.2. 共轭更新设先验也是共轭正逆Gamma分布，即f（a，r|其中V和V是先验统计量。从（4）中，我们定义了观察时间ti的扩展回归量：是对先验知识Zc的保守量化。 在这里，表示集合上的指示器功能。因为A具有无限测度，所以先验（11）是不适当的。4.2. 历史数据，Z0：患者档案Motol有一个放射性测量档案，记录了大量接受131I治疗的甲状腺癌患者的放射性测量结果ti则后验分布为f（a，r|D）=Nifi（V n，ν n），其中（八）医院，布拉格，捷克共和国从这个档案中，3876个数据集，Dj，j= 1，2 ≤nj≤ 10个数据对，{（tij，dtj）}nj（第1.1节）。我们强调nii =1Vn=V+∑ti′ti，i=1νn=ν+n，我们工作中的任务是推断特定（新）患者的活动A t。然而，这些历史数据构成了外部信息，且V=L′Λ L，如上所述为了避免舍入误差的影响，LZ0，可用于患者特异性推断。这n nn n外部信息由统计量V0和ν0表示。这些和Λn实际上是直接通过[23]第23话。ti，确保积极的-统计量以及V和（见第3.2节）在附录B.注意，λ11，n，即Λn的（1，1）-元素，是一个o-集最小二乘余数，上述提出的历史数据的合并避免了对患者的群体建模的需要，并且已经证明是一种方便的方法。λ=λn+（x––初始化双相模型的识别的手段正式11∑titii=1TTTI关于和ν0的优化将需要评估其中λ11是来自V的o的集合。4. 参数先验在这种甲状腺活动背景下，有关参数的先验信息，Θ=（a′，r）（4），可从两个独立来源获得（由Je Ekreys符号表示Zc，由放射科医生指定的一组约束，以便任何活动曲线At都是物理上可实现的（图1），如下面第4.1所述。这将通过适当的先验来表示D作为这些量的函数的预测分布，但笨拙。我们将在第7节中看到，在使用这些V0和ν0值大大增强了患者特异性双相参数的识别的意义上，上述实现的合并是令人满意的。5. 后验推理给定先验约束Zc和来自患者档案的外部信息Z0，特定患者的甲状腺活动参数（2）的后验推断由下式给出：f（a|Zc）。由于在n n中没有关于r大小的信息提前，在r> 0之外，没有对r施加先验约束。f（a，r|D，Z0，Zc）<$f（a，r|Zc）f（a，r|Z0）f（x ti|a，r）=<$Nxti（<$'tia，r）Z0，一个 存档 的 测量 甲状腺 活动 为 成员 的i=1i=1131例I治疗患者的人群;在第4.2节中，这将合并到结合物中，数据告知既往，Nifia，r（V0，ν0）xA（a）<$Nifia，r（V n，ν n）xA（a）.V0和V0在4.2节中给出，后验统计量Vn和f（a，r|Z0）= f（Θ|Z0）= Nifi（V0，ν0），其中Z0 通过先验参数V0和ν0合并。4.1. 硬参数约束，Zc：At的物理性质（九）通过3.2节中的共轭更新从这些计算。回想一下（第1.2节），我们的目标是预测患者特异性活动并推断剂量，这些问题始终通过相关的边际来解决，我们考虑对双相模型（2）的参数a的先验限制，其由以下先验生理约束强加：fΛaaL. Jirsa等人信息学在医学解锁7（2017）2327（a|D，Z0，Zc）<$f（a|L n，Λ n，ν n）XA（a），（十二）甲状腺活动At，（见图1）：1. At→ 0+ast→ 0+，and ast→ +;其中f（a|L n，Λ n，ν n）由（7）给出。现在，归一化常数是由于χA（a）所施加的域限制，无法以封闭形式获得。出现了以下困难L. Jirsa等人信息学在医学解锁7（2017）23281. 根据（2），患者的后验平均对数活性曲线由下式给出：Ef（a）|D，Z0，Zc）[lnAt]=′tac−αt.每个患者，最大一阶效率η[27]的标准用于搜索最佳步长：这里，期望值是关于约束分布的η=1N （|x−x|2).（12），其所需的时刻-如或cov[a]（其中下标N− 1∑i i−1c ci=2‘由于定义域的限制，形成χA（a）。2. 变换后的分布f（|D，Z0，Zc），通过满射映射-由于（1）和（2）中的积分不能解析计算，因此在封闭形式中无法得到pinga→n（a）这些困难需要f（a）的近似|D，Z0，Zc）。我们采用随机抽样技术，如下所述类似例如，在[26]中使用了分布的数值变换方法。6. 后验推理随机抽样随机样本是从变换后的后验密度f（a*）中抽取的，其方式将在下面描述。|D，Z0，Zc），在3.1节中的变换下。变换后的支集A*（10）是M*a*

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