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工程21(2023)92研究绿色化工-文章Remdesivir核碱基单元的连续流合成郭永兴a,刘敏杰b,c,蒋美芬b,c,袁涛b,c,党成b,c,陈芬儿a,b,c,陈a武汉工程大学化工与制药学院绿色化工过程教育部重点实验室药物研究所,湖北b复旦大学化学系手性分子催化与合成工程中心,上海200433c上海手性药物不对称催化工业工程中心,上海200433阿提奇莱因福奥文章历史记录:收到2021年2021年6月20日修订2021年7月6日接受2022年3月26日网上发售保留字:流动化学连续多步合成微反应技术A B S T R A C T本工作通过五步连续流法合成了抗病毒药物Remdesivir的核碱基单元7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。采用间歇合成法,以廉价易得的吡咯为起始原料,通过连续流操作成功地合成了7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺在最佳流动条件下,总停留时间为79 min,处理量为2.96g·h-1,分离收率为14.1%,得到7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。总停留时间显著短于分批程序中消耗的总时间(> 26.5 h)。在流动中,有利地促进了涉及危险和不稳定中间体的高度放热的Vilsmeier-Haack和N-胺化反应、氧化性液-液两相转化和需要严格低温条件的溴化反应。该合成的显著特征是通过部署专用设备和分离单元将后处理程序完全整合到反应序列中,从而形成最大化总体工艺效率的流线型连续流系统。该方法代表了以高效和安全的方式制备该核碱基单元的更绿色和更可持续的方法©2022 The Bottoms.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。1. 介绍在严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID- 19)公共卫生危机中,Remdesivir引起了全世界的关注这种氨基磷酸酯核苷酸类似物(以Veklury销售)[1,2]仍在全球许多临床试验中单独或与其他药物联合治疗COVID-19 感 染 患 者 [3] , 因 为 对 其 有 效 性 存 在 不 同 观 点 [1 , 2 , 4] 。Remdesivir在美国和日本被批准用于紧急使用,并在欧盟(EU),新加坡,澳大利亚,韩国和加拿大在第一波大流行期间被批准有条件使用[1],允许住院的成人和儿童COVID-19患者接受Remdesivir治疗。截至二零二一年六月,COVID-19已在全球造成约1. 75亿人感染及380万人死亡[5]。更糟糕的是,全球新冠肺炎确诊病例数仍在上升,*通讯作者。电子邮件地址:dcheng@fudan.edu.cn(D. Cheng),rfchen@fudan.edu.cn(F.-E.陈)。其他更具传染性的变种在世界各地引起了新的警报[6,7]。考虑到全球大流行的规模和对生产瑞德西韦所需的活性药物成分(API)的潜在天文数字需求,确保该化合物的充足供应可能是一个紧迫的问题[8]。尽管已经付出了相当大的努力来改进瑞德西韦的合成方法,但目前使用的批量生产仍然是一个漫长的、资源密集型的过程,必须顺序完成,并且受到几个难以大规模操作并且伴随着低产率的专门有机化学步骤的极大阻碍[9]。复杂的批量工艺似乎影响了在紧急情况下(如COVID-19大流行)快速生产大量瑞德西韦的能力;此外,它导致成本高,因此限制了这种药物的广泛可及性[9]。因此,需要开发一种高效和可扩展的合成方案来合成前去甲瑞姆西韦根据逆合成分析(图1),Remdesivir可以由三种不同的结构单元组装,包括核糖核酸内酯单元2、具有立体磷中心的氨基磷酸酯单元37-卤代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺)[10,11]。因为https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.07.0292095-8099/©2022 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页:www.elsevier.com/locate/engY. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)9293Fig. 1. Remdesivir的一般逆合成分析(1)。为了开发有效的方法来进行关键的C-糖基化步骤,需要大量的核碱基单元4。在以后的阶段,我们首先集中于核碱基单元4的合成,作为我们正在进行的合成计划的一部分,该合成计划旨在开发用于快速和可规模化地制备Remdesivir的下一代合成方案。已经报道了获得关键中间体吡咯并- [2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5)的几种合成路线[125的简单溴化或碘化可得到目标化合物4.作为一个典型的例子,7-溴吡咯并[2,1-f]- [1,2,4]三嗪-4-胺(当X = Br时为4)的合成在本工作中进行了描述。O’Connor et al.随后用氯磺酰基异氰酸酯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)氰化,得到NH-BOC保护的1-氨基-IH-吡咯-2-甲腈。BOC脱保护,然后用乙酸甲脒(FAA)和磷酸钾在乙醇中回流环化,得到所需的5[12,13]。Knapp等人[14]报道了类似的方案,其中通过与2-氨基异吲哚-1,3-二酮或肼基甲酸叔丁酯在甲酸中用NaOAc处理1-氨基-吡咯或在甲酸中用乙酸酐处理NH-BOC-保护的1-氨基-吡咯均得到N-(1H-吡咯-1-基)甲酰胺。N-(1H-吡咯-1-基)甲酰胺与氨腈缩合得到N-0-氰基-N-(1H-吡咯-1-基)甲脒;在路易斯酸介导的环化后,得到5[14].Patil等人[15]报道了一种两步法,其中吡咯-2-甲醛在水中用羟胺-O-磺酸(HOSA)和KOH处理以产生1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈。治疗的的经色谱分离的1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(100 mg,0.001 mmol)。在碳酸钾的存在下,在无水乙醇中用甲腈与FAA反应,得到5[15]。不幸的是,这些方法的实际应用受到非商品起始材料的有限可用性和相对高的成本以及需要快速柱色谱法分离相关中间体的Paymode等人[16]最近发表了一种方法,该方法通过使用磷酰氯(POCl 3)和DMF的Vilsmeier-Haack反应开始吡咯的缩合随后是氧化转化通过使所得吡咯-2-甲醛与羟胺、乙酸酐和吡啶反应,将其转化为吡咯-2-腈。随后的N-胺化和环化得到所需的5。有利的是,该策略从容易获得且廉价的商品材料开始然而,POCl3的使用导致含磷废水的产生,这可能对环境产生深远的有害影响。使用羟胺、乙酸酐和吡啶(3.5因为氧化转化不仅增加了产物纯化的难度,而且增加了制备5的总成本。此外,用氯胺直接N-胺化需要复杂的氯胺萃取和浓缩过程以增加产量,这将导致萃取溶剂和能量的高消耗。基于先前的研究,我们改进了合成方案,以从廉价且容易获得的吡咯以无色谱的方式获得核碱基单元4,如图2所示。改进的方法是通过Vilsmeier-Haack反应将吡咯(6)转化为吡咯-2-甲醛(7)代替使用传统的Vilsmeier-Haack试剂POCl3/DMF,我们使用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和DMF来形成Vilsmeier盐。因此,避免了含磷废水的产生图二.制备7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4)的改进的合成方案。BTC:双(三氯甲基)碳酸酯; DCE:1,2-二氯乙烷; THF:四氢呋喃; NBS:N-溴代琥珀酰亚胺。Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)9294·--随后,在水中用较低成本的HOSA处理吡咯-2-甲醛(7)令人满意地实现了甲酰基官能团的然后用O-(二苯基氧膦基)羟胺(DPPH)进行N-胺化,并用FAA环化,得到关键中间体吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5)。最后用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代得到目标化合物7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4),具有高的区域选择性和产率.从实践的角度来看,传统的批处理方法在扩展时可能会受到许多限制。首先,Vilsmeier-Haack和N-胺化反应是高度放热的,并且两者都涉及在间歇条件下不容易控制的极其危险的传统上,这些类型的反应已经以补料分批模式进行,在低温下缓慢地将一种试剂加入反应混合物中,以防止由于分批反应器中混合不足和缓慢散热而导致的失控情况[17]。这适用于小规模分批工艺,但由于随着表面积与体积比的降低可能需要过长的添加时间,因此似乎不适合大规模生产。因此,大规模的批量操作此外,由于快速反应和不充分混合,确保间歇反应器中的均匀温度是一个主要挑战[18,19]。结果,可能引发副反应和进一步的二次反应,导致产率损失和安全问题。其次,在不混溶的液-液两相混合物中进行吡咯-2-甲醛(7)向吡咯-2-腈(8)的氧化转化传质速率在两相反应中起重要作用,其中总反应速率受两相之间活性物质的转移速率影响。因此,氧化转化遭受低质量传递,因为只有有限的表面积与体积比(高达约100%)。2000m2 m-3),这反过来又导致有限的表观动力学。此外,间歇反应器中的两相流体动力学是反应器形状、尺寸、叶轮配置、搅拌速度等的显著复杂函数。这使得反应器难以按比例放大,并且将推迟大规模商业生产数年,直到反应动力学和液-液流体动力学被很好地第三,产生目标化合物4的溴化反应需要严格的低温条件(20 - 78 °C)以确保高选择性。对于传统的间歇式反应器,由于当将间歇式反应器放大到更大尺寸时,体积比外表面积增加得快得多的事实,因此难以有效且一致地维持低温温度[22]。因此,间歇式反应器的低表面积与体积比实际上限制了用于生产的容器的尺寸最后但并非最不重要的是,间歇工艺是明显的分步操作,涉及多步反应序列、分离和纯化[23]。典型地,在每个合成反应完成后,将产物从反应混合物中手动分离并纯化,然后将获得的纯产物用于下一个反应。这种方法是劳动密集型的,资源密集型的,耗时的,而且往往是浪费的[23]。因此,最终API产品的生产(例如,Remdesivir)从原材料中分离可能需要高达12个月,在几个阶段有大量的中间体库存[9]。近年来,制药行业的连续生产趋势日益明显[24微反应器的采用在推动从基于批处理的制度向连续流处理的转变中发挥了核心作用[27,28]。与传统的间歇式反应器相比,微反应器提供了固有的小反应体积,混合和优异的质量和热传递,这使得能够改善反应性能,更好的安全性,以及更准确地控制反应变量[29]。此外,连续工艺的规模放大通常比间歇工艺容易得多,因为可以通过增加流动装置的数量或通过按比例放大反应体积来增加产量[29]。此外,多个合成步骤可以通过使用流动处理而压缩成流线型系统,并且可以避免中间体的费力的手动分离和纯化过程[30]。因此,通过使用最先进的连续流技术,可以节省大量的资源、空间、时间和能量。设想间歇式合成的上述限制可以通过采用连续流技术来克服。在这种情况下,我们的目标是开发一种内在安全,高效,可扩展的目标化合物4的在这种方法中,涉及危险和不稳定的中间体的反应被促进,放热反应被很好地驯服,并且此外,低温反应被很好地容纳。此外,后处理程序被完全整合到反应序列中,形成了一个流线型的连续流系统,最大限度地提高了整体工艺效率。2. 实验部分2.1. 材料和试剂除非另有说明,否则表1中列出的试剂和化学品在规定的情况下,通过使用分子筛(4 μ m,1 μ m = 10- 10 μm)干燥1,2-二氯乙烷(DCE)和乙醇使用Vigor溶剂纯化系统VSPS-7(Vigor Gas Purification Technologies Co.,有限公司、中国)。2.2. 一般方法和分析在紫外(UV)光(254 nm)下,通过硅胶60 F254板上的薄层色谱(TLC)监测反应。使用硅胶60(230- 400目,Qingdao HaiyangChemical Co.,有限公司、中国)。在IKA旋转蒸发器(RE; RV 10,德国)上减压浓缩有机溶液。气相色谱(GC)/质谱(MS)在具有Agilent 7830 A MSD的Agilent 5977 B GC(HP-5 MS柱,USA)上进行。 GC分析在具有火焰离子化检测器的Agilent 7890B(DB 624柱)上进行。在MP450数字熔点仪(Hanon Instruments,中国)上测量熔点。在环境温度下,在Bruker Avance 400光谱仪(德国)上分析1H(400 MHz)和13C(100 MHz)核磁共振(NMR)。化学位移以相对于四甲基硅烷(TMS)的d(ppm)单位给出。耦合常数(J)值以赫兹为单位。多重性由以下缩写表示:s,单峰; d,双峰; t,三重峰;q,四重峰; br,宽峰; m,多重峰。2.3. 实验装置和方法反应器I、反应器II、反应器IV和反应器V由全氟烷氧基(PFA)管构造,所述全氟烷氧基(PFA)管的内径(ID)为0.6反应器III是Coflore搅拌单元反应器(ACR; AM Technology,UK),其特征在于安装在横向摇动的反应器上的Hastelloy反应块。Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)9295表1本工作中使用的试剂和化学品。试剂和化学缩写源纯度氯化铵氯化铵上海瑞联化学试剂有限公司 中国上海百分之九十九点九五氩气Ar上海友江气体有限公司中国上海> 99.95%双(三氯甲基)碳酸酯BTC9DINGCHEM(中国上海)百分之九十九二氯甲烷乙酸乙酯乙醇乙酸甲脒羟胺-O-磺酸DCMEtOAcEtOHFAAHOSA江苏淮安公司(中国上海)阿拉丁生化科技有限公司 中国上海≥99.5%≥99.5%≥99.9%百分之九十九百分之九十七甲醇N,N-二甲基甲酰胺N-溴琥珀酰亚胺MeOHDMFN2NBS江苏淮安化工科技(中国淮安)国药化学试剂有限公司上海友江气体有限公司上海友江气体有限公司Ltd.(Shanghai,China)BIDEPHARM(Shanghai,China)> 99.9%百分之九十九> 99.95%百分之九十八O-(二苯基氧膦基)羟胺DPPHBIDEPHARM(中国上海)百分之九十八石油醚叔丁醇钾宠物t-BuOK江苏淮安≥99.5%百分之九十八碳酸钾吡咯碳酸钾PYL上海瑞联化学试剂有限公司 中国上海麦克林(中国上海)百分之九十九点五> 98%氯化钠NaCl上海瑞联化学试剂有限公司 中国上海百分之九十九点五氢化钠NaH麦克林(中国上海)60%a硫酸钠四氢呋喃亚硫酸钠na2so4干燥Na2SO3THF上海大和化工有限公司中国上海上海大和化工有限公司Rhawn Reagents(Shanghai,China)> 99.9%> 99.9%百分之九十九2-二氯乙烷DCE麦克林(中国上海)百分之九十八1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBUBIDEPHARM(中国上海)百分之九十九点五1,3-二溴-5,5-二甲基海因DBDMHBIDEPHARM(中国上海)百分之九十八a氢化钠(NaH)为60%分散在矿物油中的形式。电机[31]。反应块中的中心流动板包含反应室、互连通道和搅拌器。反应室由一系列约9.8 mL的单个单元组成,每个单元内部具有自由移动的搅拌器。各个单元通过长度为30 mm、宽度为4 mm的互连通道连接。当反应块被摇动电机[32]摇动时,搅拌器在电解槽中快速反向横向运动。原则上,反应室模拟级联的毫升级连续搅拌槽反应器(CSTR)的活塞流性能。有关ACR的更多详细信息,感兴趣的读者可以参考其用户手册[31]。除非另有说明,否则在这项工作发现通过使用用于可混溶流体的简单T型微混合器提供良好的混合(步骤1、4和5)。然而,当两种物流不混溶时,使用T型微混合器导致反应物流 的 不 理 想 因 此 , 在 步 骤 2 中 采 用 所 谓 的 两 相 错 流 微 混 合 器(CFMM)来混合不混溶的此外,还使用了几种其他类型的设备和装置,包括本工作中使用的连续流设备和装置的详细描述见附录A第S3节。使用注射泵(Fusion 101,Fusion 200、Fusion 4000、Fusion 6000; Chemyx,USA)或高效液相色谱(HPLC)泵(SF 1005 A,Sanotac,中国)。使用蠕动泵(型号77200-60,Masterflex,德国)泵送浆料。背压调节器(BPR)购自Chemturbine(荷兰)。使用标准1/400 - 28在线检查值(IDEX HealthScience,USA)防止逆流。采用标准1/400 - 28螺纹接头与1/1600管和管接头(Runzefluidsystem,中国)进行流体连接。3. 结果和讨论步骤1涉及吡咯(6)与DMF和BTC的DMF和BTC之间的接触导致快速形成Vilsmeier络合物,该络合物是热不稳定的,并且在加热时可以产生高且快速的温度和压力上升[33,34]。这就产生了安全问题,特别是在大规模操作时[18,19]。因此,在分批模式下,通过在0 °C下将BTC溶液缓慢加入吡咯和DMF的混合物中来进行这种转化[17] 。 在 添 加 完 成 后 , 然 后 将 反 应 混 合 物 加 热 至 更 高 的 温 度(45 °C)用于进一步反应。在间歇模式下完成一个毫摩尔级反应需要5小时以上(详细描述见附录A中的第S2.1节)。我们最初尝试在反应器I的出口处不安装GLS的情况下进行流动反应,当两股反应物流(1.0当量,1.5当量)和1.5当量,1PYL与1.05当量在DCE中的DMF和0.35当量。在DCE中的BTC)经由T型微混合器以理论停留时间(即,反应器I的内部体积除以总流速)30分钟(图3中的步骤1)。然而,观察到气体在流动反应器中快速形成,导致反应混合物的不稳定流速并导致实际停留时间不可控。为了解决这一问题,在反应器I后连接了GLS,通过GLS的加压气体入口向GLS中通入氮气(N2),并在GLS的气体出口处安装了可调节的BPR在该方法中,上游反应器I在由BPR控制的设定压力下通过N2稳定加压。然后将从GLS排出的反应混合物流入m-CSTR-1中(图1)。3),与引入的饱和Na2 CO3水溶液一起,以促进中间体亚铵盐的水解,得到甲酰基化合物7。在改进流程系统的基础上,进一步优化(表2)导致发现35 °C的较低温度和3巴(1巴= 10·5Pa)背压导致在5分钟的停留时间下6至7的完全转化。Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)9296·图3.第三章。吡咯-2-甲腈(8)的两步连续流合成的示意图P1V:反应器内容积;T:反应器温度tR:停留时间; rt:室温。BTC:双(三氯甲基)碳酸酯; DCE:1,2-二氯乙烷; THF:四氢呋喃; NBS:N-溴代琥珀酰亚胺。水溶液:水性的表2反应器I中7的连续流合成的优化条目FP1(mL·min-1)FP2(mL·min-1)tR(min)a温度(°C)P(巴)改划b10.110.1910452百分百20.220.385452百分之八十七30.110.1910453百分百40.220.385453百分百50.220.385454百分百60.220.385353百分百70.220.385303百分之九十六80.220.385253百分之九十七90.220.385183百分之九十七FP1:P1泵流量;FP2:P2泵流量;P:背压。a改变停留时间时保持摩尔比。b通过GC/MS峰面积百分比确定6的转化率。有了一个令人满意的访问7的流程方法,我们接下来试图将流程中的步骤2与步骤1耦合起来(图1)。 3)。当在m-CSTR-1中形成固体盐时,然后将集合流泵入CFSF-1中以除去堵塞下游反应器II的固体在步骤2中,吡咯-2-甲醛的氧化转化(7)与HOSA反应得到吡咯-2-甲腈(8)。在初步实验中,将来自CFSF-1的滤液和HOSA(1.2当量)水溶液通过两相CFMM直接流入反应器II。以这种方式,发现最佳结果仅为7的79%转化率和30分钟的停留时间。这是不令人满意的结果。在来自CFSF-1的滤液中存在水相可能损害了7在随后步骤2中的因此,我们后来在CFSF-1之后合并了LLMS-1。将滤液经由m-CSTR-2递送至LLMS-1然后将从LLMS-1流出的有机相与HOSA水溶液通过CFMM混合,并将所得混合物通过反应器II处理在仔细优化后,该修订的方案在室温下以5分钟的停留时间进行7至8的100%转化(表3)。然后将来自反应器II的输出物与引入的饱和Na 2CO3水溶液一起流入m-CSTR-3中因为在m-CSTR-3中形成固体盐,所以然后使混合物LLMS-2的安装允许从两相混合物中快速分离有机相优化的两步反应后处理集成流过程中产生了8的分离产率为47.6%,吞吐量为3.02g h-1。步骤3涉及吡咯-2-甲腈(8)的N-胺化以获得1-氨基-IH-吡咯-2-甲腈(9)。NaH参与该反应会造成潜在的安全危害,特别是大规模的安全危害。因此,间歇反应是简单的。通过将在无水THF中的底物8缓慢加入到NaH-THF混合物中,然后滴加在THF中的Ph 2 P(O)ONH 2(详细描述参见附录A中的S2.3节)来进行因此,分批操作的效率和生产率水平由于NaH和Ph2P(O)ONH2在THF中不溶以及产生了固体副产物,最初将该反应转化为基于微通道的流动过程的努力受到为了解决这个问题,我们采用了Coflore ACR来促进浆料的流动处理 考虑到将ACR直接偶联到先前的两步流序列中的复杂性,我们首先检查了使用纯化的吡咯-2-甲腈(8)的独立流处理(图1)。 4). 将两股反应物流(1.0当量,8个,1.2当量。Ph2 P(O)ONH2的THF溶液,和1.40NaH的THF溶液)以精确控制的流速进料到ACR发现化学计量比和停留时间对流动中的反应产生实质性影响,因此检查它们的影响(表4)。结果表明,当NaH与Ph2P(O)ONH2的摩尔比小于1.87时,反应的最大转化率为8,但停留时间相对较长(16 min)。当NaH与Ph2P(O)ONH2的摩尔比大于2.175时,反应仅需6 min即可完全转化为8。在30 °C、停留时间6 min的最佳流动条件下,分离得率为97%。值得注意的是,在流动中反应时间仅为6 min,而间歇过程需要超过5 h(详细描述见附录A中第S2.3节)。此外,通过ACR容易地维持连续加工超过10小时的时间。因此,证明了使用ACR可以成功地进行浆料的连续流处理。Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)9297·表3在反应器II中8的连续流合成的优化。条目FP5(mL·min-1)FP6(mL·min-1)tR(min)a不改划b10.1010.02420RT百分百20.2030.04710RT百分百30.2530.0598RT百分百40.4060.0945RT百分百FP5:P5泵流量;FP6:P6泵流量a改变停留时间时保持摩尔比。b通过GC/MS峰面积百分比确定7的转化率。图四、1-氨基-1H-吡咯-2-腈(9)在流动中形成P9aq:水溶液。表4在反应器III中9的连续流合成的优化条目FP9(mL·min-1)FP10(mL·min-1)8:DPPH:NaH的摩尔比tR(min)a温度(°C)改划b12.8432.8791.0:1.2:2.241030百分之四十五23.7812.4011.0:1.2:1.401130百分之四十33.7812.4011.0:1.2:1.401630百分之四十四42.8432.8791.0:1.2:2.241230百分之五十52.8433.3571.0:1.2:2.61630百分百62.8433.3571.0:1.2:2.611030百分百72.1393.3571.0:1.2:3.47630百分百82.1393.3571.0:1.2:3.471030百分百FP9:P9泵流量;FP10:P10泵流量a由于形成的气体影响实际总流速,因此这是测量的实际停留时间。b通过GC峰面积百分比确定8的转化率。随后,我们研究了在三步完全连续流动过程中从6合成9。由于来自反应器II的流出物是DCE和水相的不混溶的液-液混合物,水的存在无疑会使NaH失活并因此阻碍步骤3的反应。因此,将CFSF-2和LLMS-2依次偶联至反应器II(图5)。将来自反应器II的输出物连续过滤;然后,将滤液流入LLMS-2中以分离出有机相。在步骤3的优化流动方案之后,有机相输出将来自LLMS-2的水溶液与引入的Ph2 P(O)ONH2(1.2当量)一起流入ACR。在THF和NaH(2.61当量)中的溶液。在THF中,以实现9的三步完全连续流合成。然后将来自ACR的流出悬浮液立即经由CFSF-3过滤;同时,将滤液沿着CFSF-3流入m-CSTR-5中。用饱和NH4Cl水溶液处理。然后将收集的混合物与EtOAc一起泵送通过ACE-1,随后将ACE-1的有机相输出泵入RE-1,在减压下工作,以快速除去溶剂。的三步连续合成实现了44.3%的9的总停留时间为34分钟,与2.6克h-1的吞吐量的分离产率。在步骤4中,1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈(9)在碱促进下用FAA环化,得到吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺(5)。在85 °C下,通过在乙醇中的纯化的9与FAA和K2CO3的组合进行初始分批环化反应。间歇反应需要10 h以达到完全转化(详细描述见第S2.4节,Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)9298--图五、1-氨基-IH-吡咯-2-甲腈(9)的三步连续流合成的示意图附录A)。由于K2CO3在乙醇中以固体形式存在,我们尝试将K2CO3装载到FBR中,然后泵送9和FAA溶液通过它,以便将间歇过程转化为流动。不幸的是,结果是在任何条件下在该模式下都没有检测到反应然后,我们尝试使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作为碱,因为它完全溶于乙醇。其间歇操作在4 h内实现完全转化--比K2CO3介导的环化反应快得多(详细描述见附录A中的S2.4节)。基于批处理方案,首先在流程中独立检查DBU介导的环化。将9(1.0当量)的溶液,FAA(12当量),和DBU(13当量)的EtOH溶液通过反应器IV,该反应器IV通过BPR加压以避免沸点限制(图1)。 6)。最初,在85°C和5巴背压下操作流动反应,停留时间为20分钟,导致转化率差(10%)。当我们将反应温度提高到120°C时,转化率上升到75%。进一步提高反应温度需要同时提高背压,以保持乙醇为液体。进一步优化导致在140 °C和10巴背压下具有30分钟停留时间的良好转化率(表5)。因此,充分利用了流动处理在高温下在低沸点溶剂中操作的能力有了一个可行的访问5的流协议,我们接下来将我们的重点在于通过将反应与分离单元整合在一起的四步法从原料6制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5)将来自RE-1的输出物与溶液一起流至T型微混合器FAA(12当量)和DBU(13当量)在EtOH中,并将所得混合物通过反应器IV处理(图7)。将来自反应器IV的产物与进入的饱和NH4Cl水溶液一起流入m-CSTR-6中(图1)。 7)。然后将合并的产物与EtOAc一起泵送通过ACE-2,以将产物5连续萃取到有机相中。随后将ACE-2的有机相输出泵入RE-2中,在减压下工作,以快速除去溶剂(图7)。在总停留时间为74 min的最佳四步序贯流操作条件下,分离收率为27.7%。最后一个反应(步骤5)是吡咯并[2,1-f]- [1,2,4]三嗪-4-胺(5)的溴化以产生目标化合物7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4)。在我们的早期尝试中,我们使用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)作为溴化剂进行间歇溴化反应(详细描述见附录A中的S2.5节).结果在转化率和选择性方面较差(附录A中的表S1)。当底物完全转化时发生过度溴化,或者仅实现底物的适度转化率(68%-64%),目标化合物4的区域选择性相对较然后,我们用NBS作为溴化剂进行实验。在间歇反应中,发现当在40°C下用NBS溴化时获得良好的转化率和区域选择性,而当反应温度降至78 °C时,转化率下降至81%(附录A中的表S2)。在达到获得4的反应条件后,我们随后使用纯化的5以离散操作的方式检查流程该批次见图6。 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5)在流动中形成。P15Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)9299-·表5在反应器IV中5的连续流合成的优化。条目FP15(mL·min-1)tR(min)温度(°C)P(巴)改划a10.13020855<百分之十20.130201205百分之七十五30.1302014010百分之九十40.0833014010> 95%FP15:P15泵的流量。a通过GC/MS峰面积百分比确定转化率。见图7。 4的连续流合成的示意图。P20和P21是泵。表6反应器V中4的连续流合成的优化条目FP20(mL·min-1)FP21(mL·min-1)tR(min)改划a选择性b7-溴吡咯并[2,1-f]-[1,2,4]三嗪-4-胺5-溴吡咯并[2,1-f]-[1,2,4]三嗪-4-胺5,7-二溴吡咯并[2,1-f]-[1,2,4]三嗪-4-胺10.250.255百分百百分之八十三百分之十百分之五20.420.413百分之九十四百分之八十五百分之十一百分之三31.261.231百分之九十一百分之八十六百分之十一百分之二FP20:P20泵流量;FP21:P21泵流量a通过GC/MS峰面积百分比确定转化率。b通过GC/MS峰面积百分比确定选择性。条件很好地转化为流动,在40 °C下观察到5的完全转化,停留时间为5分钟(表6)。最后,我们研究了在五步完全连续流过程中从6合成4。第五步,将第五步连接到建立。表7传统分批法与连续流法的比较。反应时间a完成前四个步骤后,将RE-2的输出物与NBS(1.05当量)溶液一起流入T型微混合器常规分批法(h)连续流方法(min)在DMF中的混合物,然后使合并的混合物流过反应器V。离线收集和纯化来自反应器V的产物总的来说,五步流动方法以14.1%的分离产率生产7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4),总停留时间为79分钟,通过量为2.96 g h-1。连续流方法的显著优点是双重的。首先,与常规分批方法相比,流动中的反应时间显著减少(表7)。分批方法的总反应时间超过19小时,而连续流方法的总反应时间仅为51分钟。由于分批方法中涉及耗时的后处理程序,因此总时间(即,反应时间加上反应后处理时间)在分批合成中消耗超过26.5小时(相应的处理程序总共花费至少7.5小时)。相比之下,在连续处理中的总停留时间仅为79分钟,因此提供了目标化合物7-溴吡咯并[2,1-f ]-N-甲基吡咯烷-1-酮的时间有效的合成。第一步5.50第二步第三步第四步4.00 30第五步步骤1a不包括反应后处理时间。[1,2,4]三嗪-4-胺(4)。第二,在连续流条件下的安全性显著增强,与批处理方法相比。4. 结论综上所述,我们开发了一种5步全连续流合成7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4)的方法,该方法是抗病毒药物瑞德西韦的Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)92100核碱基单元,Y. Guo,M.Liu,M.Jiang等人工程21(2023)92101·-基于一种改进的方案,由广泛可得且廉价的起始原料吡咯制备。在最佳的流动条件下,我们得到了14.1%的目标化合物4的总停留时间为79分钟,与2.96 g h-1的吞吐量的分离收率。连续处理中的总停留时间显著短于分批方法中消耗的总时间在流动中促进了涉及危险和不稳定中间体的放热反应、值得注意的是,通过部署完全集成到反应序列中的专用设备和装置,连续解决了后处理程序,包括固体过滤、将后处理程序和多种化学转化整合到单个流线型连续流系统中使得可以避免中间体的费力且耗时的分离和纯化过程,并且因此能够以最小的资源和能量消耗以及最小的废物产生实现快速的制造时间。这项工作代表了朝着开发下一代快速和可规模化制备Remdesivir的合成方案迈出的一步致谢本工作得到了中国工程院(2020-KYGG-01-01)和国家自然科学基金(21908029)的支持遵守道德操守准则Yongxing Guo、Minjie Liu、Meifen Jiang、Yuan Tao、DangCheng和Fen-Er Chen声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。附录A.补充数据本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.07.029上找到。引用[1] 羔羊YN。 Remdesivir:首次批准。 药物2020;80(13):1355-63。[2] 美 国食 品 药品 监督 管 理局 。FDA 批 准了 COVID-19的 第一 种 治疗 方法 SilverSpring:美国食品药品监督管理局; 2020年10月22日[引用于2021年2月18日]。可查 阅 : https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approved-first-treatment-covid-19。[3] ClinicalTrials.gov(Beta)[Internet]上列出的COVID-19研究观点。贝塞斯达:美 国 国 家 医 学 图 书 馆 ; [ 引 用 2021 年 6 月 18 日 ] 。 可 从 以 下 网 址 获 得 :https://clinicaltrials.gov/ct2/covid_view[4] 世界卫生组织。世卫组织建议不要在COVID-19患者中使用Remdesivir。日内瓦 : 世 界 卫 生 组 织 ; 2020 年 11 月 20 日 [ 引 用 于 2021 年 2 月 18 日 ] 。 可 查 阅 :https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid-19-patients。[5] 世界卫生组织。世卫组织冠状病毒(COVID-19)仪表板[互联网]。日内瓦:世界卫生组织; [引自2021年6月18日]。可从以下网址获得:https://covid19.who.int[6] 国家免疫和呼吸道疾病中心(NCIRD),病毒性疾病分部你需要知道的关于变量的信息[互联网]。亚特兰大:美国卫生人类服务部;[引用2021年6月18日]。可从以下网址获得:https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/transmission/variant.html[7] 国际SOS。2019冠状病毒病变种[互联网]。伦敦:国际SOS; [引用2021年6月18日 ] 。 可 查 阅 : https://pandemic.internationalsos.com/2019-ncov/covid-19-variants。[8] 贾维斯LM。在冠状病毒危机中扩大Remdesivir [互联网]。华盛顿特区:美国化学学 会 ; 2020 年 4 月 20 日 [ 引 用 于 2021 年 2 月 18 日 ] 。 可 查 阅 :https://cen.acs.org/biological-chemistry/infectious-disease/Scaling-r
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