医学信息学解锁23（2021）100534数学模型组合癌症治疗Joseph Malinzia，b，Kevin Bosire Basita c，Sara Padidar d，Henry Ademola Adeolae，f，*a斯威士兰大学科学与工程学院数学系，私人Bage 4，Kwaluseni，斯威士兰b德班科技大学系统科学研究所，南非德班，4000c肯尼亚内罗毕Haile Selassie大道肯尼亚技术大学应用科学和技术学院数学系。d斯威士兰大学科学与工程学院生物科学系，私人Bage 4，Kwaluseni，斯威士兰南非开普敦大学健康科学学院和Groote Schuur医院医学系皮肤科f南非开普敦西开普大学牙科学院口腔颌面病理学系和泰格伯格医院A R T I C L EI N FO保留字：联合癌症疗法癌症联合治疗的数学模型化学免疫疗法化学病毒疗法化学放射疗法放射免疫疗法免疫病毒疗法放射病毒疗法A B S T R A C T用于癌症治疗的靶向治疗剂的长期功效可能尤其受到治疗类型和耐药性发展的显著限制。实验研究表明，细胞异质性、药物靶点改变、药物失活、DNA损伤修复、药物外排、细胞死亡抑制以及靶向治疗的微环境适应性等因素是肿瘤细胞获得耐药性的重要因素。联合癌症治疗（CCT）被用来克服这些分子和病理生理学瓶颈，提高癌症患者的总体生存率。CCT通常利用多种组合作用模式，因此可能构成克服耐药性的有希望的方法。考虑到临床药物试验和基础医学研究所涉及的巨大成本、人力、时间和伦理问题，数学建模和分析可能会极大地有助于发现更好的癌症治疗方案。在这篇文章中，我们回顾了数学模型的CCT开发到目前为止，癌症管理。开放性问题突出显示，合理的组合进行了讨论的基础上的水平的毒性，耐药性，生存的好处，临床前试验和其他副作用。1. 介绍癌症是全球第二大死亡原因，70%的癌症死亡率来自低收入和中等收入国家[1]。迄今为止，癌症治疗严重依赖于手术，通常随后是化疗和/或放疗[2病毒学和免疫学试剂（包括纳米技术递送方法）的使用的最新进展增加了我们治疗这种复杂疾病的武器库[5]。考虑到治疗癌症的高成本以及更好和更少X线治疗方法的持续发展，数学建模通过预测治疗结果和识别具有最小副作用的治疗方法的潜在最佳组合为研究者提供了有价值和低成本的工具。数学建模在理解各种疾病状态，包括癌症，已被充分记录[6，7]。计算生物学和数学建模使研究人员能够开发新的治疗方法，从筛选潜在的候选化合物[8]，构建和鉴定最适合靶位点的化学结构[6，9]到预测药物方案的新型组合的结果[10本文综述了一种新的使用数学建模，使研究人员能够预测联合治疗策略在治疗癌症的治疗结果良性癌症和局部局限的恶性细胞通常可以通过单一的治疗策略来治疗，例如单独的手术或放射治疗。在某些情况下，采用组合方法，例如在手术前或手术后使用（新）辅助放疗或化疗以减小肿瘤的大小，从而增加完全手术切除和/或破坏任何手术后残留癌细胞的机会[18，19]。采用联合治疗策略对许多恶性肿瘤至关重要，其中单一方法（例如，G. 手术）并不总是合适的，例如在膀胱癌或* 通讯作者。皮肤科，医学系，健康科学学院和Groote Schuur医院，开普敦大学，天文台7925，开普敦，南非。电子邮件地址：henry.adeola@uct.ac.za（H.A.Adeola）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100534接收日期：2020年9月4日;接收日期：2021年1月29日;接受日期：2021年2月5日在线预订2021年2352-9148/© 2021由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuJ. Malinzi等人医学信息学解锁23（2021）1005342非小细胞肺癌可能无法手术。虽然单药治疗策略在医学界对几种癌症类型的治疗中占有很大份额，但与联合治疗方法相比，它们被认为效果较差[20]。大多数标准的单一治疗策略（例如单独化疗）非选择性地破坏所有活跃增殖的细胞，最终导致健康细胞和癌细胞的消灭[20]。此外，已知化疗药物对患者产生毒性作用，具有无数副作用、对生命的威胁、抑制骨髓细胞和增加感染的脆弱性[20，21]。因此，存在对肿瘤靶向疗法的总体需求，特别是在精确和个性化医学的时代，这种疗法对X的影响最小。联合癌症治疗在提高抗癌药物的疗效、增强细胞凋亡、抑制肿瘤生长和减少癌症干细胞数量方面具有很大的吸引力[22]。尽管基于化疗的联合治疗可能是针对性的，但当靶向不同的途径时，针对性可以大大降低[22，23]。此外，这些药物的给药以相加的方式起作用，从而降低了每种药物所需的治疗剂量的累积量[23]。几 进步 取得 肿瘤特征分析，测序已经揭示了驱动突变以及用于开发新癌症药物的新靶点[24，25]。近年来，联合治疗取得了显著的进展，人们的注意力集中在可能对肿瘤产生显著影响的最有效的联合治疗上。然而，这一旅程并不顺利，设计合理组合的过程面临着许多挑战。目前的联合癌症治疗假定通过合并最大耐受剂量的治疗药物获得更好的结果[26]。然而，单一药物的药代动力学的差异导致协同药物比例向肿瘤细胞的递送不一致。在联合治疗方案中观察到的复合毒性要求应用次优剂量以抵消效应。此外，在确定最佳联合治疗策略和联合治疗中涉及的并发症方面存在挑战[26]。在选择了合理设计的组合后，其早期临床发展的过程是复杂的;因此，需要注意细节[26]。联合用药策略的实施受到几个问题的影响，包括毒性、药代动力学和药效学相互作用、耐药性发展的适当时机以及预测应答的稳健生物标志物的鉴定。显然，如何实施组合、何时实施组合以及针对谁实施组合的问题是临床社区在治疗方案开发期间面临的主要问题[26]。生产新的抗癌药物需要很长时间，有风险，需要昂贵的医学实验;因此，需要数学和计算方法来补充临床试验进行预测。出于这个原因，需要有效的数学方法来尝试和理解癌症活性的不同机制以及以相对负担得起的成本对癌症进行有效的组合疗法。已经制定了许多数学模型来确定有效的联合癌症疗法。尽管如此，癌症的治愈仍远未实现，与治疗组合相关的复杂性仍然是一个主要障碍。在这里，我们进行了严格的审查已公布的数学模型，用于预测联合治疗策略的结果。综述的治疗策略是化学免疫疗法、化学病毒疗法、化学放射疗法、放射免疫疗法、免疫病毒疗法、放射病毒疗法和靶向疗法（参见图1：其显示了癌症治疗的演变。该图进一步描绘了当使用组合癌症策略时实现更好的治疗结果。它还描述了数学模型在决定可行的策略中应发挥不可或缺的作用）。讨论了E×E开问题，Fig. 1. 显示癌症治疗进展的示意图。它描绘了更好的治疗结果与使用组合癌症策略，数学模型发挥了不可或缺的作用。提出合理的治疗策略组合来治疗各种癌症。2. 癌症联合治疗2.1. 化学免疫治疗模型癌症化疗药物通常会破坏肿瘤生长和存活所必需的途径。然而，由于药物耐受性的发展和对宿主组织正常细胞的损害，它们通常受到限制[27]。近年来，研究重点集中在宿主-肿瘤相互作用上，已经确定宿主-肿瘤相互作用在确定人类恶性肿瘤的临床病程和治疗结局方面发挥着关键作用[27]。已经构建了几个数学模型，试图深入了解肿瘤-免疫相互作用，并确定免疫系统中在响应免疫治疗中起关键作用的元素[28]。一些研究[29-35 ]试图通过数学方法来理解免疫调节的作用。现代癌症治疗方法依赖于某些特定的细胞的能力。引发免疫反应。在数学模型的制定中，免疫成分的结合在临床观察到的现象中发挥了关键作用，例如，肿瘤J. Malinzi等人医学信息学解锁23（2021）1005343休眠、肿瘤不受抑制的生长和肿瘤大小的振荡[36]。Kirschner和Panetta首次尝试在适当的常微分方程（ODE）模型中说明免疫治疗相关效应[37]。本研究通过建立解释IL-2和免疫细胞的外部流入的动力学方程来考虑白细胞介素（IL-2）以及适应性细胞免疫疗法（ACI）。Chappell等人[10]提出了一种高级抽象数学模型，该模型探索了免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用，其中他们进一步探索了免疫治疗剂与化疗和放疗相结合的优点。对该模型进行了测试，并使用与Deng等人[38]所示类似的数据进行了数值模拟。数值结果表明，当放疗和免疫治疗联合使用时，肿瘤质量显着减少，而单一治疗没有显着减少肿瘤质量。此外，与单一疗法相比，放射疗法和免疫疗法的组合导致活化的T细胞数量增加。另一个数学模型，包括常微分方程，集中在NK和CD8+ T细胞与不同种类的肿瘤细胞系之间的相互作用[39]。 结果发现，配体转导的细胞引发足够的免疫反应，使肿瘤生长得到控制，而对照转导的肿瘤细胞逃避免疫。在最近的一项研究中，de Pillis等人[28]扩展了他们早期的研究[39]，结合最新的基线NK和活化CD8+研究健康捐赠者和癌症患者的T细胞。对模型进行了定性分析，并对化学免疫治疗和疫苗治疗进行了数值模拟。这项研究的结果表明，根据CD8+ T细胞的疗效，化学免疫疗法可能成功地控制身体组织中的肿瘤细胞Rodrigues等人[40]开发了一个简单的ODE模型来研究慢性淋巴细胞白血病化学免疫治疗的动力学。他们的模型分析表明，化疗的应用为免疫治疗铺平了道路，它减少了癌细胞的数量，从而降低了免疫细胞作用的肿瘤密度。已经确定，在过继治疗中需要移植最小数量的免疫细胞，以确保完全治愈或缓解。尽管如此，还需要更多的研究来模拟过继性细胞免疫治疗。Pang等人[41]讨论了单一化疗、免疫治疗和混合治疗以及触发肿瘤根除的条件。他们分析了治疗药物的最低有效浓度和半衰期的影响，发现如果延长药物的半衰期，可以获得更好的结果。此外，影响 考虑了耐药因素对治疗效果的影响，提出了一个解释单药化疗失败原因的数学模型。最后，数值模拟结果表明，化学免疫治疗有可能取得较好的治疗效果.然而，尽管报道了这些成就，但肿瘤细胞不断对许多结构和机制无关的药物产生耐药性，限制了化学免疫疗法的有效性。因此，如何有效地将这些治疗模式融合，设计最佳剂量组合方案值得进一步研究。2.2. 化学病毒治疗模型使用病毒作为癌症的靶向治疗起源于20世纪初，许多病毒已经在人类和实验动物中进行了测试[42]。溶瘤病毒（OV）是一组异质的低致病性或非致病性病毒，用于治疗癌症，利用其选择性感染和裂解癌细胞而不损伤正常细胞的能力[43，44]。许多病毒，包括基因工程和天然存在的，目前正在研究作为溶瘤癌症病毒治疗剂[43]。EX的示例这些病毒包括牛痘病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、腺病毒和水疱性口炎病毒[45，46]。在致癌过程中，肿瘤细胞能够获得干扰宿主免疫监视能力的遗传和细胞变化[23]。这种靶向的肿瘤特异性性质使得溶瘤病毒疗法（单独或组合（例如化学病毒疗法））成为一种有吸引力的癌症疗法。 近年来，化学病毒疗法已被证明可以增强治疗效果，而当每种疗法单独使用时，这种效果是远远达不到的[11，20，22，47Atolio-Perry等人[20]回顾了溶瘤病毒与现有治疗方式的组合，旨在帮助研究人员就这些产品的临床开发做出明智的决定。 在另一项研究中，Nguyen等人[47]强调了保证溶瘤病毒与其他治疗药物成功组合的机制，然而，他得出结论，这些组合的成功取决于几个因素，包括所用溶瘤病毒的类型，针对癌症的剂量和时机为了理解和表征病毒动力学，已经开发了大量的数学模型[50然而，迄今为止，没有多少数学模型被用来研究化疗药物与病毒的结合。Malinzi等人[11]构建并分析了一个抛物型非线性偏微分方程（PDE）模型，以检查化疗病毒治疗下肿瘤细胞的时空动力学。所提出的模型由未感染和感染的肿瘤细胞密度、游离病毒和化疗药物组成。结果表明，病毒治疗的成功在很大程度上取决于病毒感染率和爆发大小。此外，行波解揭示了肿瘤扩散率和生长速率是化学病毒疗法治疗期间的关键参数，并且数值模拟证实，与任一种单一疗法相比，将化学治疗药物与溶瘤病毒组合更有效。为了研究化疗的增强作用，Malinzi等人[12]提出了一个ODE数学模型和一个化学病毒治疗的最优控制问题。该模型描述了肿瘤细胞、免疫应答和通过结合病毒疗法和化学疗法的治疗组合之间的相互作用稳定性分析表明，在没有任何治疗形式的情况下，肿瘤可以生长到最大限度。结果表明，在药物疗效大于肿瘤内在使用模型参数的敏感性分析评估溶瘤病毒治疗和化疗的联合作用。最佳控制模拟显示，化疗和病毒治疗的最大耐受剂量（MTD）的一半优化治疗结果。敏感性分析和数值模拟证实，病毒化疗的成功取决于病毒爆发的大小，病毒感染率和剂量。此外，与病毒疗法一致产生有效结果所需的正确剂量的化疗一直是临床医生和数学家关注的问题。Malinzi [22]提出了一个化学病毒治疗他考虑了三种药物输注方法并比较了它们的功效，进行了数学分析以预测OV与化疗组合的结果，还比较了每种单一治疗方式的功效。该模型从无时滞和有时滞两个方面建立。对这两种模型进行了数值模拟，结果表明，如果肿瘤爆发很大，那么无论药物输注方法如何，化学病毒疗法都比任何单一治疗更有效。模拟进一步表明，化学病毒疗法的成功取决于病毒爆发的大小、病毒感染的速率和剂量。此外，模拟显示，在系统中引入延迟增加了身体组织中发生肿瘤清除的时间。尽管有这项研究，仍然存在一些悬而未决的问题，J. Malinzi等人医学信息学解锁23（2021）1005344例如，该模型没有解决完全根除肿瘤所需的剂量，以及药物应该在肿瘤的哪个特定点输注才能产生更大的效果。有趣的是，确定最佳给药方案仍然是一个挑战。2.3. 放化疗模型Steel和Peckham于1979年首次提出了放疗和化疗相互作用的范例[57]，随后由Seiwert等人进行了总结[58]。假设两者之间没有相互作用，使用放化疗的两个主要优点是使用细胞毒性药物来治疗疾病，而不是在辐射场中照射隔离部位[57]。在Goldie和Coldman [13]的一项研究中，提出了一种交替放疗和化疗的随机模型。他们的模型基于最早的联合治疗方法，其中他们使用三个隔室，即干细胞，分化细胞和终末细胞来模拟肿瘤生长。他们的模型结合了化学抗性、放射抗性和额外参数来测量具有联合电阻的细胞。他们发现，与相同条件下的序贯治疗相比，三个剂量的化疗和放疗以交替方式起作用的方案治疗更有效，因为它抑制了导致治疗失败的亚群耐药。在Beil和Wein [3]的另一项研究中，制定的目的是确定对癌症的三种标准疗法，即放疗、化疗和手术进行排序的最佳方式。微分方程用于模拟肿瘤的生长及其转移，其基本假设是原发性和转移性肿瘤的行为相同。该模型旨在显示哪种组合具有更高的治愈概率：手术后化疗和放疗（SCR）、手术后放疗和化疗（SRC）以及手术后放疗后化疗和放疗（SRCR），前提是原发性肿瘤足够大或转移性癌症人群数量超过原发性肿瘤。他们的模型包括源自休眠细胞的转移性癌症和血管生成，这最终导致原发性肿瘤区室和转移区室之间的相互作用，从而出现最优序列。Ergun等人[59]使用类似的方法来寻找最佳调度以及使原发性肿瘤的消除最大化的血管生成抑制剂和放射疗法的剂量。该模型进行了分析，使用两个舱室的肿瘤细胞和血管内皮细胞和辐射损伤的线性二次建模，广泛确定分馏时间表在放射生物学社会。结果表明，当抗血管生成治疗持续增加以维持最佳肿瘤内皮细胞比例时，最佳合并治疗方案出现，并且放射分数大小随治疗持续变化以最大化肿瘤控制概率。然而，该模型仅关注原发性肿瘤，不包括抗血管生成治疗的抗转移作用，如果有条不紊地应用，则可能在放疗期间抑制转移性生长。此外，该模型没有考虑到辐射可能引起血管内皮生长因子（VEGF）表达的事实，其减弱了辐射对内皮细胞的破坏在Salari等人的一项研究[60]这表明，化疗药物及其作用机制的改变使同步放化疗的最佳分割方案发生变化。他们认为，当没有同时化疗时，引入仅具有细胞毒性作用的化疗药物不会妨碍最佳分割方案，而放射增敏剂有能力干扰最佳分割大小的选择。他们还表明，最佳非均匀分馏的出现可能结果如果药物同时表现出放射增敏性和独立的细胞-X特性[61]。Ghaffari等人[62]提出了一种ODE模型，该模型考虑了转移性癌症的化疗和放疗。他们研究了免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，化疗被认为是正常细胞和癌细胞的捕食者。该模型旨在了解特定的系统动力学，并指导联合疗法的创建。结果表明，衰减剂量方案在给定时间消除小转移Marcu等人[63]模拟了顺铂-放射治疗，重点是时间排序和药物和放射的联合治疗计划。他们检查了晚期头颈癌顺铂和放射治疗的不同时间进程。人们一致认为，要发现文献中报道的顺铂和放射治疗之间的真正协同作用，必须纳入适当的放射增敏术语。他们进一步指出，与每日剂量相比，每周给予顺铂将导致增强的治疗效果，并且在时间上与放射部分交叉给予顺铂肯定会导致最大的联合效果。Barazzuol等人[64]制定了一个放射治疗胶质母细胞瘤的数学模型，其中他们使用线性二次模型，并研究了替莫唑胺在两种不同情况下的额外作用。他们的主要目的是解决替莫唑胺的益处是来自其在同步阶段的放射增敏特性还是来自辅助阶段的额外细胞杀伤的问题。他们得出结论，仅假设放射增敏的模型比假设独立的细胞毒性更接近观察到的存活曲线。Powathil等人[65]提出了一种多尺度数学模型，该模型依赖于细胞自动机来检查治疗期间细胞群的空间分布和微环境。对数细胞杀伤模型用于估计化疗效果，而线性二次模型用于辐射效果的情况下。他们将他们的模型应用于两种已知和一种假设的食管癌治疗方案的临床应用，他们得出结论，他们提出的替代方案更有效。几个数学模型允许关于纯放射增敏和独立化疗细胞杀伤的概念的广泛破坏[662.4. 放射免疫治疗模型成功实施放射免疫疗法治疗癌症已被证明比最初预期的要困难得多[75这部分是由于在设计成功的方案时考虑了高度多样、复杂和相互关联的生物和物理因素[75]。通过利用结合血浆抗体药代动力学、外渗和间质转运以及抗体-抗原相互作用的数学模型，Fujimori等人和van Osdol等人[80O’Donoghue et al. [14该模型比较了大剂量单次给药（LSA）与在短时间间隔内少量给药的快速分次给药（RF）。结果表明，对于整个肿瘤的均匀吸收剂量分布，预测LSA比相同骨髓的快速分次治疗提供更大的肿瘤治愈可能性。如果剂量分布不均匀，RF可能具有治疗优势，这取决于肿瘤摄取如何从一个部分变化到另一个部分。Kumar[八十四]提出一数学模型为放射免疫疗法，他们制定放射治疗剂量分布J. Malinzi等人医学信息学解锁23（2021）1005345关于优化肿瘤治愈概率（TCP），其中假设剂量分布速率足够高以使得能够瞬时递送剂量分布。数值结果表明，肿瘤细胞密度和剂量分布对其他各种函数形式的肿瘤参数不敏感。这项研究的结果表明，免疫反应在癌症治疗中起着关键作用。FluX等人[85]描述了一种剂量测定3-D数学模型，该模型量化了由于病灶内放射性标记单克隆抗体给药导致的剂量分布吸收，该模型允许放射性核素的空间和时间异质性分布，而无需校准扫描。通过使用一组配准的患者数据对模型进行测试，其中产生剂量曲线和剂量体积直方图。结果表明，3-D剂量分布明显不均匀。最初，病灶内输注结果表明，该模型提供了一种确定吸收剂量如何在肿瘤内分布Serre et al. [86]提出了放射治疗和免疫检查点抑制剂合并的离散时间药效学数学模型：PD 1-PDL 1轴和CTLA 4。该模型显示了生长中的肿瘤如何触发和抑制肿瘤免疫反应，并描述了辐射的影响。在回顾性研究中，该模型预测药效学终点的能力是合理的，因为它可以清楚地解释从实验研究中获得的数据，这些研究考虑了放疗和免疫检查点抑制剂的组合。他们得出的结论是，通过模拟Kaplan-Meier曲线，可以在计算机上进行不同的设计，并且数学工具可以用于部分自动化优化方案。需要做更多的工作，把重点放在整合发达的数学-将数学方法应用到临床实践中，在最大耐受剂量的限制下减少的最大肿瘤体积。结果显示，以适当的量组合GVAX和抗PD-1可以必然地减少肿瘤的生长。需要进行更多的研究来探索GM-CFC分泌疫苗（GVAX）和抗PD- 1药物的治疗效果。迄今为止，溶瘤病毒疗法仍然具有群体动力学的作用，其中病毒、肿瘤细胞和免疫系统组分之间的相互作用在确定治疗结果中起主要作用[17，50，94，95，100-105 ]。已经制定了几个数学模型来描述这种相互作用的结果[17，95，100在参考文献[15]中进行了一项研究，该研究阐述了病毒溶瘤和T细胞介导的溶瘤的联合作用，其中开发了诱导细胞因子IL-12和共刺激分子4-1BB配体释放的病毒治疗数学模型。研究发现，尽管病毒溶瘤在减少肿瘤负荷方面很重要，但增加对细胞毒性T细胞的刺激导致肿瘤大小的短期减小，但复发更快。 此外，发现表达IL-12或4-1BBL的专门病毒的混合物最初可能比同时表达两者的普通病毒更有效地对抗肿瘤，但优势可能不是大到足以取代使用通用病毒的治疗Wares等人研究了结合细胞因子和共刺激分子表达OV与DC注射的数学模型[91]。本研究的目的是研究在肿瘤治疗期间不同剂量的OV和DC注射的效果。使用模拟显示，首先用免疫刺激性OV接着DC注射序列治疗肿瘤比交替OV和DC注射更有效。得出的结论是，给药策略的效力取决于溶瘤腺病毒和树突状细胞的顺序、时间肿瘤间距和所选剂量。这个模型后来被Gevertz和Wares扩展衰老药物和辐射诱导的过程中，[106]其中使用了不同的技术，例如信息标准，优化.放射免疫治疗与靶向药物、节拍化疗等其他治疗方案的联合应用是今后研究的重点。更重要的是，应检查剂量效应关系，并整合药代动力学模型，以清楚地阐明实验结果与实际给药方案之间的关系。2.5. 免疫病毒治疗模型已对病毒进行基因工程改造，以促进促炎细胞因子和共刺激分子的表达，这些分子在释放后引发对肿瘤的靶向免疫应答[87目前正在构建几种将病毒溶瘤与免疫刺激分子的产生和树突状细胞（DC）注射相结合的治疗方法，目的是改善治疗结果[91已经进行了几项研究，以研究骨髓瘤免疫病毒治疗的结果[94]，以确定初始条件如何阻碍OV治疗对黑色素瘤的疗效[95]，并确定抑制和增强溶瘤病毒通过肿瘤部位传播的因素[96]。其他最近关注免疫细胞与DC疫苗相互作用的研究包括[97Lai和Friedman [16]考虑了一种联合疗法，其中一种药物用作疫苗，以活化树突状细胞，从而激发更多T细胞入侵肿瘤，而另一种药物则是抑制癌细胞的检查点抑制剂。他们开发了一种偏微分方程形式的数学模型，以解决以下问题：在一定水平下联合使用两种药物的治疗是否优于使用一种药物的治疗，其剂量几乎是两倍 水平 模型 描述了 相互作用 树突细胞，癌细胞、细胞因子IL-12和IL-2、CD 8+细胞（T8）、肿瘤细胞（GVAX）和抗PD-1。引入了药物间协同作用的概念，并开发了协同作用图，提出了药物给药的比例，以实现分析，敏感性分析和参数草率分析，发现有可能减少他们的模型到一个变量和三个参数，仍然适合数据。他们认为，将模型简化为最小形式可以使系统在参数不确定性面前具有可Timalsina等人[107]提出了一种PDE模型，旨在研究肿瘤病毒治疗和介导的免疫。该模型将适应性和先天免疫反应与肿瘤细胞，OVs和免疫系统在包含运动边界的领土中的相互作用相结合。他们假设所有的肿瘤细胞都表现出同源性，病毒遵循扩散过程。他们利用所获得的结果来检查肿瘤的发展，并提供对病毒治疗关键方面的见解，例如疗效对生命参数的依赖性和适应性免疫的延迟。Jenner等人[108]提出了一种数学模型，其目的是再现肿瘤生长的结果，与腺病毒治疗期间实验产生的结果同义。使用文献中的参数将模型拟合到数据，以减少模型的自由度。使用MATLAB中的最小二乘非线性拟合算法“lsqnonlin”对模型进行优化该模型表明，减少APC刺激和提高辅助性T细胞刺激可能会改善治疗。尽管如此，当肿瘤细胞发生绝对消除时，仍然必须确定这些参数的范围。Maintenance等人[109]提出了一种数学模型，阐明了溶瘤病毒、肿瘤细胞、正常细胞与抗肿瘤和抗病毒免疫反应之间的相互作用。该模型由延迟微分方程（DDE）组成，其中一个离散延迟指示触发肿瘤特异性免疫应答所需的时间。该模型旨在预测在溶瘤病毒存在下抗肿瘤和抗病毒免疫应答的效果、肿瘤对溶瘤病毒感染的应答以及负责最大化肿瘤减少的溶瘤病毒肿瘤特异性，同时确保对正常人的毒性。J. Malinzi等人医学信息学解锁23（2021）1005346包围肿瘤细胞的组织被最小化。Cassidy和Humphries [110]制定并分析了溶瘤病毒疗法和免疫疗法下肿瘤生长的数学模型。该模型通过将细胞周期持续时间视为随机变量，明确包括肿瘤传播速度的异质性。通过线性稳定性分析的帮助，建立了在细胞周期中存活的细胞的估计数量和肿瘤根除之间的相互关系。他们的分析结果表明，在溶瘤病毒治疗期间，免疫募集的增加协同作用于裂解肿瘤细胞。尽管如此，他们指出，他们的模型受到过度简化肿瘤免疫相互作用的事实的限制。2.6. 放射病毒治疗模型溶瘤病毒与肿瘤细胞和免疫应答的相互作用动力学非常复杂[17，52，53，102，111]。确定放射病毒疗法的结果取决于对放射病毒疗法治疗期间所涉及的各种组分之间复杂相互作用的理解[17]。因此，对病毒治疗的动力学进行建模可以推动改进治疗方案的发展，并进一步了解此类治疗的结果[17，52，53，102，111]。Dingli等人[17]的一项研究集中在麻疹病毒的减毒株上，这些减毒株高度感染肿瘤细胞，因为它们高表达CD46，这一特性使病毒具有附着和进入靶细胞的优势。他们提出并分析了一个数学模型，该模型考虑了群体动态，包含了放射病毒治疗的关键组成部分。模型的分析包括确定和建立与完全治愈、部分治愈和治疗失败相关的相应均衡的存在性。通过数值模拟，他们以参数的形式分析了决定放射病毒治疗结果的因素的影响。此外，他们还评估了有效的放射病毒疗法的相关治疗方案。该研究表明，当与溶瘤病毒疗法协同使用时，放射治疗更有效。Tao和Guo [112]开发了一个描述癌症放射性的PDE模型ovirotherapy，这是现有的ODE模型的推广，在参考文献。[17、51]。该模型是作为一个移动边界问题。证明了该模型解的整体存在唯一性，并确定了一个新的与治疗成功相对应的显式参数条件。通过模拟病毒治疗和放射治疗的联合作用，他们旨在设计可能的最佳治疗策略。数值实验证实，与单一疗法相比，放射性病毒疗法更有效。为了探索可能的最佳治疗策略，进一步进行了一些数值模拟。结果提示，放射性碘的给药存在一个最佳时机和最佳剂量，有待实验数据的检验。2.7. 靶向治疗的数学模型靶向治疗涉及使用与癌症进展相关的特定分子靶点相互作用的新型癌症药物[113，114]。靶向治疗的实例包括：蛋白激酶抑制剂：伊马替尼（Glivec®）-用于治疗白血病，达沙他尼（Sprycel®）-用于治疗前列腺癌，和替西罗莫司（Torisel®）-用于治疗几种癌症类型，单克隆抗体：贝伐单抗（Avastin ®）-用于治疗结肠癌，和蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Valcade®）-用于治疗骨髓瘤和白血病[114]。治疗不同类型癌症的数十种其他靶向疗法确实存在，并且已经被批准使用，而其他疗法正在进行临床试验[115]。单一靶向治疗药物的治疗效果短暂，往往会失败[116]。先前提出的替代策略是协同使用采用不同途径的靶向治疗药物的组合，或使用有针对性的治疗与其他治疗方法。例如，对于免疫疗法;大量临床前和临床试验表明，靶向疗法与免疫疗法的使用具有协同抗肿瘤作用[116]。这些靶向治疗的开发或改进需要对癌症发病机制的分子理解以及肿瘤细胞和治疗剂之间相互作用的特征化。尽管如此，还没有进行许多尝试来对癌细胞和靶向治疗剂之间的动态关系进行数学研究;此外，迄今为止，对于与靶向治疗的组合治疗的结果的预测，仅存在少数数学研究。Abbott和Michor [114]对靶向治疗的数学模型进行了全面综述。 我们补充这些审查的一些数学研究的靶向治疗和联合治疗涉及靶向治疗。Green等人[117]提出了一个分区数学模型用于结直肠癌的抗体靶向治疗，使用来自抗癌胚抗原的抗体的生物分布的临床试验数据。该研究表明，确定抗体定位的最重要参数是抗体的亲和力、抗体通过肿瘤的流量和抗体从肿瘤中消除的速率。Shen等人[118]开发了一种数学双相模型，该模型基于对结直肠癌细胞系的靶向抑制的分析，准确描述了细胞-药物反应。他们的模型使用三个动力学参数：靶特异性抑制比F1、靶特异性抑制效价Kd1和脱靶与毒性效价Kd2来描述药物反应，其中这些动力学参数的测定在预测多驱动癌细胞的有效组合靶向治疗方面具有价值。该模型和机制见解为预测针对多驱动癌细胞的有效组合靶向阻断提供了新的机制视角和数学工具。随机微分方程（SDEs）已被用来模拟治疗药物的耐药性的随机演变。 孙等人[119]提出了一种随机模型，通过使用一组SDES来检查药物敏感细胞、耐药细胞和新转移细胞的动态。他们使用临床数据来验证他们的模型，并预测了两组不同药物组合治疗黑色素瘤的药物剂量依赖性协同作用的不同模式。这种方法有望加强有效和强大的癌症药物的研究。Kozlowska等人[120]提出了一种全面的随机数学模型和模拟器方法，描述了高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的铂类耐药和标准治疗。他们的研究使用了治疗后的临床数据，包括18F-FDG-PET/CT图像，以准确预测模型参数并模拟“HGSOC虚拟患者”。该模型显示，这些虚拟患者表现出的治疗反应与现实生活中的HGSOC患者一致。他们利用他们的方法评价了含有多达6种靶向铂类耐药机制的药物的联合治疗的生存获益，他们指出，将标准治疗与专门靶向最主要耐药亚群的药物联合使用可产生显著的生存获益。Jarrett等人[121]建立数学模型，曲妥珠单抗-紫杉醇联合治疗的药物相互作用关系基于药物给药的顺序、时机和数量。他们的模型基于时间分辨显微镜数据，该数据捕获了紫杉醇和曲他珠单抗联合治疗后体外细胞汇合的变化。该模型显示，在紫杉醇之前给予曲妥珠单抗的治疗方案的协同作用增加，并表明曲妥珠单抗加速紫杉醇的细胞Bozic等人。[115]提出了一个数学模型来预测J. Malinzi等人医学信息学解锁23（2021）1005347结合靶向治疗的效果。他们的模型是基于从20名黑色素瘤患者获得的数据。他们的模型模拟结果显示，两种靶向治疗药物的联合治疗远比使用单一药物更有效;这些药物应同时给药以获得最佳结果。Owen等人[122]构建了一个时空数学模型，以确定基于巨噬细胞的hypo-xia靶向基因治疗与化疗相结合的结果。模型模拟结果显示，将常规药物和基于巨噬细胞的靶向疗法组合将协同工作，并且产生比来自每种疗法的单独效果更好的抗癌效果。Arciero等人[33]提出了一种数学模型，其中他们考虑了一种称为小干扰RNA（siRNA）治疗的新型治疗策略，其中治疗通过靶向编码TGF-β的mRNA来抑制TGF-β的产生，从而减少肿瘤细胞中TGF-β的存在和作用。该模型预测了siRNA治疗可以成功地将TGF-β产生肿瘤转化为不产生或产生小值的转化生长因子β肿瘤。Tang et al. [123]介绍了一种称为TIMMA（使用最大化和最小化平均的目标抑制推理）的新模型，旨在证明其在使用全激酶组单个和成对siRNA敲低实验系统研究模型预测中的可行性。该模型使用药物的功能数据进行构建和靶向组合预测。使用选定靶标的系统性siRNA介导的沉默及其成对组合对TIMMA结果进行验证，显示鉴定可药用激酶靶标和协同相互作用的能力增加。该模型应用于MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌和BX PC-3胰腺癌细胞的病例研究，其中证实了TIMMA预测的激酶靶点对于肿瘤存活是必需的，无论是单独的还是组合的。此外，它表明，模型算法的建设导致显着更好的预测精度和计算效率相比，现有的算法解决方案。在另一项研究中，Tang et al.[124]应用网络药理学模型来预测协同药物组合。使用全激酶组药物靶标谱和基因表达数据来确定Aurora B和ZAK激酶抑制之间的协同靶标相互作用，其导致增强的生长抑制和细胞毒性。他们采用随机模拟算法（SSA）来模拟信号通路，实现和理解所识别的靶标相互作用的作用机制。使用动态建模方法构建MDA-MB-231信号网络以模拟干扰感兴趣的基因对细胞活力的影响。所观察到的模型预测与实验观察的相似性表明，所构建的信号网络由关键蛋白质-蛋白质相互作用组成，这些相互作用可能分别介导AuroraB与ZAK和CSF 1 R的协同和拮抗关系。Araujo等人[125]提出了一种研究联合治疗的数学模型，其中信号级联途径中的多个节点同时被特异性抑制剂靶向。该模型表明，当几个上游过程被抑制时，生化信号的衰减显着增强，并且这种减弱在串联连接的下游信号中最为明显连接的目标。Komarova和Dominik [126]开发了一个数学框架来研究在靶向药物治疗癌症中出现和预防耐药性的基本原理。他们考虑了一个随机动力系统，该系统考虑了肿瘤细胞的周转率和产生耐药突变体的速率，并将该模型应用于慢性粒细胞白血病，结果表明，联合使用三种不同特异性的靶向药物有可能克服耐药问题Charusanti等人[127]提出了一个数学模型，描述了慢性粒细胞白血病（CML）细胞中的几个信号事件他们的研究检查了药物STI-571（Glivec）对BCR-ABL癌蛋白自磷酸化和随后通过Crkl途径的信号传导的动态影响，他们使用模拟来预测药物有效性的最小浓度。将该模型拟合至小鼠Bcr-Abl自磷酸化数据，其中揭示了细胞药物清除机制如药物外排显著降低了Glivec在胚细胞危象细胞中的有效性。此外，规定这些抗性机制可能从疾病开始就存在。联合癌症治疗的其他数学模型包括[75，104，128Bajzer等人[104]用重组麻疹病毒模拟了癌症病毒疗法，其中肿瘤和病毒的相互作用是基于已经建立的生物学。Hadjiandreou和Mitsis [158]开发了一种数学模型，该模型使用Gompertz生长定律和药代动力学-药效学方法来模拟药物对肿瘤进展的影响，并设计了最佳治疗模式。Su等人[159]制定了溶瘤病毒和MEK抑制剂肿瘤治疗3. 讨论和结论联合癌症治疗策略已迅速成为肿瘤学家治疗癌症的既定方法，并具有对抗治疗副作用和耐药性的潜力。联合治疗策略的针对性和有效性备受关注理想情况下，有几个因素需要选择某种癌症联合治疗策略，例如改善患者的生活质量、不重叠的安全性特征、减少耐药性和相互作用治疗剂之间协同作用的临床前证据。然而，开发治疗策略的新组合是耗时且昂贵的，并且取决于每种癌症特有的无数因素。此外，关于癌症联合治疗仍有几个问题需要回答.这些包括确定最佳剂量组合和研究使用不同组合治疗的副作用。数学可以帮助回答这些问题，让研究人员能够模拟治疗方案（包括新药、改性药物和旧药），并在开始漫长而昂贵的试验之前预测其治疗和毒性结果。科学家使用一系列的方法，工具和软件来分析数学模型;选择取决于要解决的问题和模型类型。微分方程形式的数学模型通常用定性方法分析，的长期特性的的示范解决办法[161模型分析通常辅以数值和计算模拟使用几种方法实现了一些编程语言和软件[164，165]。表2总结了本文中所述的用于分析数学模型的工具和软件以及可供用户上传和分析输入数据的工具的一些示例。我们还在表3中提供了一些现有的癌症联合治疗数据库。完整的药物开发需要10年以上的时间，成本从1200万美元到120亿美元不等。此外，只有一小部分进入临床试验的药物最终获得批准[166]。这使得设计降低药物开发成本的方法势在必行，其中一种方法是通过数学建模。药物开发人员，研究人员，临床医生和其他生物科学家可以使用模型模拟和数学分析结果来吸收癌症治疗动力学的复杂机制，从而开发更有效的治疗方法。在第2节中，我们回顾了迄今为止所发现的一些联合癌症治疗策略在此过程所有的数学研究，回顾这里，表明，J. Malinzi等人医学信息学解锁23（2
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