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工程7(2021)903意见和评论COVID-19疫苗临床试验有效性评估的后续步骤姜胡大川a,张李c,李景新d,朱凤才a,b,ca东南大学公共卫生学院,南京210009b江苏省疾病预防控制中心国家卫生健康委员会肠道病原微生物重点实验室,南京210009c南京医科大学全球健康中心,南京211166d江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价室,南京2100091. 介绍疫苗临床试验通过三个不同的阶段检查疫苗在安全性、免疫原性和临床有效性方面对人类志愿者的影响[1]。一般而言,I期研究侧重于安全性和反应原性,而II期研究试图建立剂量范围、剂量和免疫程序的免疫原性证据(有时甚至是有效性数据)。大型III期研究旨在评估给药和疫苗接种方案是否可以提供所需的保护效力,并具有可接受的安全性特征[2]。3期疫苗临床试验提供了不可或缺的有效性数据,以支持已获得许可证的疫苗。截至2021年4月30日,27种2019冠状病毒病(COVID-19)疫苗正在进行3期临床试验评估,所有试验均设计为单独随机、安慰剂对照研究,每项试验有30 000-40 000名参与者。最近公布了10种COVID- 19疫苗“第一波”的3期试验的初步疗效(表1):两种mRNA疫苗(BNT162 b2由BioNTech/Pfizer开发,疫苗有效率(VE)为95.0%; mRNA-1273由Moderna开发,VE为94.1%);四种非复制型病毒载体疫苗(AZD 1222,牛津大学/阿斯利康开发,VE为70.0%; Sputnik V,Gamaleya开发,VE为91.4%; Janssen开发的Ad26.COV2.S,VE为66.9%; CanSino Biologics和北京生物技术研究所开发的Ad 5-nCoV,VE为68.8%);蛋白亚单位疫苗灭活疫苗(北京生物制品研究所研制的BBIBP-CorV,VE为78.1%;武汉生物制品研究所研制的nCov-19全病毒灭活疫苗,VE为72.8%;科兴生物开发的CoronaVac,在土耳其VE为91.3%,在巴西VE为50.4%)[3根据这些结果,10种COVID-19疫苗中有9种已在一些地区或国家获得紧急使用授权或有条件许可。另一种蛋白亚单位疫苗(ZF 2001)也已获得紧急使用的批准。随着COVID-19疫情继续在全球肆虐对有效疫苗的需求空前巨大。是显然,前十种疫苗的产量难以满足全球需求。因此,仍需要对其他COVID-19候选疫苗进行研究,并有望在3期临床试验中确定更有效的COVID-19疫苗然而,在具有如此高疾病负担的病毒大流行期间进行单独随机安慰剂对照临床试验,并在获得批准的疫苗可用的情况下实施免疫接种运动,这在以前从未做过“第一波”COVID-19疫苗的批准引发了人们对正在进行和未来的其他COVID-19候选疫苗3期试验期间安慰剂给药的在这里,我们讨论了可能影响COVID-19疫苗临床试验的问题,旨在评估VE在不久的将来,并检查替代试验设计的可能性,同时考虑到伦理问题,流行病的情况和统计考虑。2. 未来COVID-19疫苗临床研究2.1. 数百种COVID-19疫苗正在评估中根据世界卫生组织(WHO)的调查,截至2021年4月30日,全球有277种针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的候选疫苗正在开发中[9]。其中,至少有93种疫苗已获批进行临床试验。这些批准的疫苗主要包括蛋白亚单位疫苗(n= 29,占93种批准疫苗的31%)、病毒载体疫苗(n= 18,19%)、灭活疫苗(n= 13,14%)、DNA或RNA疫苗(n= 23,25%)和病毒载体疫苗(n = 18,19%)。颗粒疫苗(n= 5,5%)。除了“第一波”的COVID-19疫苗外这种基于重组蛋白的亚单位疫苗通常对更广泛的人群(包括儿童、老年人和免疫受损的个体)施用是安全的;它们在储存和物流方面也易于处理如果所有这些候选疫苗同时进入临床试验,可能没有足够的资源来完成有效的临床试验。https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.04.0132095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页:www.elsevier.com/locate/engH.- D.江湖,澳-地张杰- X. Li等人工程7(2021)903904×在全球大流行的早期阶段,在中国大陆的疫情期间,COVID-19治疗药物的开发缺乏获得确凿证据的能力。有效性试验通常应在当时无法获得有效的批准疫苗的高危人群中进行,在经历流行病的地区进行。然而,在紧急情况下进行临床试验带来了巨大的挑战,特别是如果已经实施了紧急使用的疫苗接种活动,这将减少后续COVID-19疫苗试验的合格研究人群因此,未来COVID-19疫苗的第三阶段有效性试验可能集中在医疗资源不足的发展中国家或地区进行,这可能会对当地医疗系统造成进一步负担,并加剧有效疫苗的可及性不均衡。2.2. 当前COVID-19疫苗临床研究该阶段疗效数据的中期分析结果“第一波”COVID-19疫苗的3项临床试验在BNT 162 b2、mRNA-1273和AZD 1222试验中,COVID-19病例监测的平均观察期为2-由于观察期有限,试验期间仅捕获少数或几例严重COVID-19病例,导致缺乏这些疫苗严重病例的可靠疗效数据。此外,尽管在BNT 162b2、mRNA-1273、Sputnik V和Ad 26的III期疗效试验的开放结果中,在按年龄定义的亚组中观察到相似的VE。COV2.S[3,4,8,11],这一数据并不扎实,因为试验入组的老年人数量较少,其他候选疫苗在老年人中的保护效果也没有估计出来。因此,关于这些疫苗在老年人中的保护作用的证据仍然不足。但是,由于候选疫苗在老年人中具有良好的免疫原性,以及老年人由于所有这些知识差距,科学家们呼吁继续进行安慰剂临床试验,以避免有价值的研究数据的丢失和健康公平性的下降,如果参与者不属于确定的优先群体[12]。3. 价值工程评价3.1. 当安慰剂使用可接受时根据世卫组织专家小组的建议,当不存在有效和安全的疫苗时,以及当考虑中的疫苗旨在使疫苗试验人群受益时,在疫苗试验中使用pla-cebo显然是可以接受的[13]。尽管部分COVID-19疫苗已获批紧急使用或有条件上市,但由于其获批仅基于短期疗效和安全性数据,因此不被视为与其他疾病的非紧急疫苗具有相同水平的已知疗效和安全性因此,他们的紧急使用批准不是上市许可,许多专家仍然主张在疫苗试验中使用安慰剂对照(表2)。3.1.1. 交叉设计在传统的(2 2)交叉设计中,每个参与者接受两种不同的治疗,分别标记为A和B。表1已发表的COVID-19候选疫苗的有效性结果。BNT162b2疫苗AZD1222mRNA-1273Ad26.COV2.SSputnik VAD5-nCoVNVX-CoV23715 000BBIBP-CorV灭活全病毒nCov-19疫苗25 480CoronaVac接种人数目标剂量43 44830 35144 32523 84822 71440 0007 37125 4635× 1010 vp单剂量2.55×1010/5 × 10101× 1011 vp间隔05× 1010 vp单剂量30升/克100升/克4l g5l g5l g3l gVP间隔0免疫程序时间观察次数COVID-19估计数疗效间隔0间隔0间隔0间隔0间隔0间隔0两次给药后7天170(8英寸疫苗组)两次给药后14天196(11英寸)疫苗组)单次给药后14天464两次给药首次给药后21天78(16英寸)疫苗组)单次给药两次给药后14天116(21英寸)疫苗组)两次给药后7天62例(疫苗组6例)89.3%两次给药后14天29例两次给药101131(疫苗组30)121例(疫苗组26例)95.0%(95%CI:90.3%低剂量+标准剂量:90.0%(95%CI:67.4%标准剂量:62.1%(95% CI:41.0%总体:70.0%(95%CI:54.8%94.1%(95%CI:89.3%-66.9%59.0%91.4%(95%CI:85.6%-95.2%)78.1%; 100.0%(严重病例)68.8%(有症状);95.5%(严重病例)91.3%(土耳其);50.4%(巴西)72.8%(总体);100.0%(严重病例)NA:不可用; CI:置信区间。H.- D.江湖,澳-地张杰- X. Li等人工程7(2021)903905表2拟定研究设计的要素研究设计优势缺点实施要点困难/风险交叉设计双盲;安慰剂对照;安慰剂的有限伦理问题;自身对照无安慰剂对照的长期疗效评价;首先接受安慰剂的参与者在一段时间内仍面临风险保持盲态;个体随机试验;向安慰剂组提供疫苗在短时间内捕获足够的COVID-19病例,以建立初步疗效;将注射次数增加一倍人体激发试验快速获得疗效数据;充分的医疗保障;小普遍适用于较弱势群体;缺乏建立挑战模型,选择健康志愿者伦理和监管;控制严重样本量;测试不同菌株;与多种疫苗进行长期安全性和免疫原性数据;与真实世界病毒暴露最低风险(例如,20疾病和死亡;病毒泄漏风险;治疗头对头设计使用活性对照药物;随访长期疗效、安全性和免疫原性数据样本量大;成本确定非劣界值捕获足够的COVID- 19病例可能需要很长时间测试阴性设计轻松方便地进行上市后有效性观察性研究;不可能用于预许可候选疫苗COVID- 19病例监测系统;明确COVID-19疫苗接种史偏倚和混杂;病例和对照可能不太可比阶梯楔形设计评价人群水平的影响;相对容易实施;通常用于上市后研究样本量大;分析复杂步骤数和每个步骤接种疫苗的群体数;步骤长度;推广期发生率的自然变化;一半的参与者首先接受A,然后,在适当选择的一段时间后,他们交叉接受B。剩下的参与者先得到B,然后交叉得到A。该研究的目的是比较A和B的效果[14,15]。这种交叉设计可能是在3期试验中评估COVID-19疫苗有效性的替代方法,而不是解放军对照随机试验(图1)。在第一阶段,参与者将被随机分配到研究的疫苗组或安慰剂组;他们将分别接受疫苗或安慰剂注射,然后进行随访以监测COVID-19病例。之后,疫苗组的参与者将交叉接受安慰剂,而安慰剂组的参与者将接受疫苗。研究者和受试者均对组分配设盲。这种设计可以保持计划控制和随机化的好处,而不需要参与者的利他主义的例外程度;这样,它可以帮助保持公众然而,这种设计不能用于评价疫苗与安慰剂相比的长期安全性和有效性。另一个担忧是,向pla-cebo分支机构的参与者提供疫苗会降低健康公平性,因为参与者在疫苗稀缺的情况下,安慰剂组中的受试者可能不会在试验外优先接种3.1.2. 人体激发试验人体挑战试验涉及用传染性病原体(例如,病毒、寄生虫、细菌或真菌)。参与者被随机分配到研究的疫苗组或安慰剂组。在接受干预后,参与者在受控环境中故意暴露于感染因子,并给予足够的药物。攻毒 株 应 充 分 表 征 , 经 常 减 毒 , 并 在 现 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范(cGMP)或GMP样条件下生产[17,18]。人体挑战试验可以比传统的人体试验更快地进行但是,这种设计无法评估VE对严重疾病和死亡的影响,因为病毒的挑战剂量是精心设计的,如果志愿者生病,他们会得到早期治疗。然而,在COVID-19疫苗的人体挑战试验中,安慰剂组的志愿者可能仍然面临风险,因为没有可靠的治疗方法来治疗严重的COVID-19[19]。此外,从年轻志愿者那里获得的结果可能不会Fig. 1. 用于COVID-19疫苗有效性评估的个体随机、双盲和交叉设计。H.- D.江湖,澳-地张杰- X. Li等人工程7(2021)903906对老年人进行合理推断。此外,用于激发志愿者的感染因子可能在剂量或基因方面与天然因子不同[19]。3.2. 当安慰剂使用不可接受时在下列情况下,在疫苗试验中使用安慰剂显然是不可接受的:①存在高度有效和安全的疫苗,并且目前在计划试验的国家的公共卫生系统中可以获得;②不能充分最小化或减轻延迟或放弃可用疫苗对参与者的风险通过提供行为疾病预防策略的咨询和教育,或通过确保对研究中的疾病进行适当的治疗以防止严重伤害)[13]。随着时间的推移而积累的数据将支持已经被批准用于紧急用途的疫苗,并且已经证明是安全有效的。因此,一旦获得授权的疫苗有足够的数量开始免疫更广泛的群体,将个人纳入安慰剂对照试验可能不再可行或道德[12]。因此,有必要讨论没有安慰剂组的替代研究设计3.2.1. 头对头非劣效性试验一项头对头非劣效性随机对照试验旨在证明新疫苗不劣于活性对照疫苗,该活性对照疫苗已在预先规定的界值内显示出其相对于安慰剂的疗效,当安慰剂使用不可接受时可能采用该界值[20]。非劣效性设计适用于新疫苗的有效性被认为与活性对照疫苗相同,但新疫苗具有额外获益(如不良事件较少或成本降低)的如果活性对照疫苗和新疫苗之间的差异大于预定义的置信区间的边界超过裕度[20,21])。如果非劣效性假设得到充分确立,甚至可以对活性对照疫苗进行进一步的优效性检验,特别是对于对临床终点仅有中度疗效的活性疫苗。但是,与安慰剂对照试验相比,非劣效性试验需要更大的样本量和更长的时间来获得临床终点,因为研究的两个组都接种了疫苗,病例发生率会显著降低。尽管根据活性对照药物的不同疗效和界值,非劣效性试验的计算样本量可能在每年20 000至50 000人之间变化,但仍然可行。此外,非劣效性试验也可以促进新疫苗与其建立的对照疫苗之间的直接安全性比较[22]。3.2.2. 测试阴性设计试验阴性设计是一种改良的病例对照研究,已被引入评估疫苗有效性,尤其是针对流感疫苗[23]。在疫苗有效性的阴性试验为了评估COVID-19疫苗,所有受试者将首先使用高度特异性的测定法进行测试(例如,然后根据检测结果将他们分组为病例(检测阳性者)或对照(检测阴性者)。疫苗有效性将根据病例中接种疫苗的几率与对照中接种疫苗的几率的比值来估计[24]。从实践的角度来看,测试阴性设计比其他研究设计更容易进行,并且可以最大限度地减少因寻求医疗保健行为造成的混淆[25]。然而,测试阴性设计是一项观察性研究,因此其有效性取决于对潜在偏倚的仔细评估和调整,特别是在病例和非病例之间疾病严重程度的差异方面。3.2.3. 阶梯楔形设计逐步楔形分组随机对照试验通常用于评价在分组水平上提供的服务或政策干预。集群的例子可能包括学校、社区、工厂或家庭,尽管还有许多其他可能的选择。为了获取干预措施的人群水平效应,例如旨在减少传染性病原体传播的疫苗,可以采用整群随机设计[26]。该设计包括一个初始阶段,在该阶段中,没有集群暴露于候选疫苗。随后,以规则的间隔(这一过程一直持续到所有集群都暴露于疫苗接种。在整个研究过程中继续收集数据,以便每个聚类在接种前和接种后阶段都提供观察结果[27]。通过比较接种后楔形部分与对照部分的数据点来确定干预效果与传统平行设计相比,只要事先认为接种疫苗的利大于弊,并且由于后勤、实践或财务限制只能分阶段实施接种,则认为阶梯楔形设计具有优势[28]。使用阶梯楔形设计评估COVID-19 VE的最大潜在问题是COVID-19发病率随时间和空间的变化。此外,该设计的样本量可能是单独随机试验的因此,在获得疫苗许可证后,通常使用阶梯楔形设计来估计4. 透视传统的大规模个体随机、安慰剂对照试验是现代临床决策的基础,并且只要试验的风险-获益特征保持可接受,则仍然是获得新型疫苗可靠结果的最有效方法[29]由于紧急使用许可和有条件许可并非完全许可,因此WHO建议在现有研究中继续对安慰剂接种者进行盲态随访,并继续进行安慰剂对照试验,以便为下一个候选疫苗提供无偏倚的证据,这在伦理上是可接受的[29]。然而,随着越来越多关于COVID-19疫苗的安全性和有效性的证据被获得,以及授权疫苗变得更广泛可用,正常安慰剂对照试验的风险-受益概况将变得不可接受,并且试验的合规性可能会受到脱落或“污染”的影响因此,需要评估这些疫苗的替代策略安慰剂对照交叉设计可作为替代方案,通过减少对接受安慰剂的受试者的长期风险的伦理关注来取代常见的安慰剂对照试验;然而,无法获得疫苗与安慰剂相比当不再推荐在大规模人群中使用pla-cebo时,也可以使用人体激发试验来加速疫苗的然而,人类攻毒模型只能在少数参与者中进行,这可能不足以获得疫苗授权,因为需要扩展的安全性队列和扩展的头对头免疫原性队列,以确保疫苗H.- D.江湖,澳-地张杰- X. Li等人工程7(2021)903907头对头非劣效性随机对照试验是评估新候选COVID-19疫苗的替代设计针对有效性的头对头比较设计需要相对较大的样本量和较长的COVID-19病例监测周期,以确保能够获得疫苗相对有效性的充分证据一般来说,基于临床终点的VE评价是昂贵且耗时的。对于使用活性疫苗作为对照的试验尤其如此相比之下,基于保护的免疫学相关性的疫苗有效性评估更容易操作;它还通过测量产生特定免疫应答的疫苗接种者的比例来节省时间,而无需捕获临床事件[32]。使用免疫学相关性结合扩展安全性队列的血清学研究策略已成功应用于评估其他疫苗,如流感疫苗。然而,由于尚未建立标准的血清免疫学检测,因此在短时间内可能无法获得COVID-19防护的免疫学相关性[33]。为了评价疫苗在现实世界中的有效性,建议进行非随机观察性研究,例如试验阴性设计然而,观察性研究可能会产生关于安全性和有效性的误导性答案,主要是由于在流行病期间接种疫苗的人和未接种疫苗的人之间的风险暴露不同[34,35]。评估针对COVID-19的人群水平疫苗有效性的一种潜在策略是设计可以揭示间接有效性的群集随机试验[36];例如,建议在疫情环境中使用阶梯楔形方法评估疫苗[37]。尽管如此,在大规模人群中进行疫苗有效性和安全性的许可后研究非常重要,特别是为了筛查所有罕见的重度不良反应。一些在III期研究中已报告的不良事件,如急性过敏反应、贝尔面瘫、横肌麻痹和血糖异常,但其与COVID-19疫苗的相关性尚未得到证实,将在上市后研究中继续监测和评估[38]。总之,仍有必要进一步评估首次授权使用的COVID-19疫苗,以填补知识空白,并开发出于安全性、有效性、亚组优势或物流原因可能更可取安慰剂对照试验对于疗效和安全性评价至关重要然而,当使用安慰剂在伦理上不可接受且难以实施时,也必须考虑替代试验设计随着大规模疫苗接种覆盖率的预期,COVID-19疫苗上市后数据的发现可以指导监管决策和公共卫生实践,以保持积极的获益-风险平衡。引用[1] Plotkin SA,Orenstein WA,Offit PA,Edwards KM,editors.Plotkin第7版。Philadelphia:Elsevier; 2018。[2] PreissS,Garçon N,Cunningham AL,Strugnell R,Friedland LR. 疫苗供应:提供持续&广泛的使用。疫苗2016;34(52):6665-71。[3] BadenLR,El Sahly HM,Essink B,Kotloff K,Frey S,Novak R,等. mRNA-1273 SARS-CoV-2疫苗的有效性和安全性。新英格兰医学杂志2021;384(5):403-16。[4] [10] PolackFP,Thomas SJ,Kitchin N,Absalon J,Gurtman A,Lockhart S,et al. 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