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理论计算机科学电子笔记171(2007)197-208www.elsevier.com/locate/entcs生化反应的随机自动机网络Verena Wolf1曼海姆大学,A5 B 119,D-68131曼海姆,德国摘要本文提出了一种基于随机自动机网络(SAN)的复杂生化反应网络分析的随机建模框架。我们的方法考虑到了组分数量的离散性(即所涉及的化学物种的个体种群)和微观分子碰撞的固有概率性质。此外,对于最近应用于生物系统的进程演算,SAN方法具有模块化设计过程足以满足抽象目的的优点。相关的复合算子导致一个优雅的和紧凑的表示的基础连续时间马尔可夫链的形式的克罗内克产品。SAN已被广泛用于计算机系统的性能分析,并存在大量的各种数值和模拟分析算法。我们说明,描述一个生化反应网络的SAN的方法,使有希望的机会,以深入了解系统的定量行为在生物学中,同时利用的组成建模方法的好处保留字:生化反应,随机自动机网络,马尔可夫链1介绍近年来,大型生化反应网络的计算建模变得越来越重要,并且是系统生物学的主要挑战随机方法已成为定量分析细胞内动力学的经典确定性方法的重要替 代 方 法 。 在 这 一 领 域 , Gillespie 底 层 模 型 是 连 续 时 间 马 尔 可 夫 链(CTMC)[4,15],最初用于研究并行和分布式计算机系统的性能行为。与随机方法相反,非常成功的确定性方法用于复杂生化反应的建模和分析,其基础是质量作用定律,这是导致化学动力学速率方程的1电子邮件地址:wolf@informatik.uni-mannheim.de1571-0661 © 2007 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi:10.1016/j.entcs.2007.05.017198诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197模型这种宏观方法提供了一个完整的图片的浓度所涉及的物种随着时间的推移,但忽略了离散字符的数量的特别是在转录因子与DNA结合位点相互作用的基因表达调控中,随机涨落是不可避免的相反,在大规模系统中,即具有大量相互作用物种的系统,随机行为达到平均值。更详细的讨论见[26,25,3]和其中的参考文献。最近,正式的系统描述技术,如进程代数和Petri网,起源于计算机科学,已被应用于复杂生物系统的建模[22,23,7,17,2,11,18,16]。这些方法更易于以组合的方式推理分子网络,使得模型保持开放并允许增量描述。 因此,可以将数据添加到现有模型中,而无需构建全新的模型。在这方面提供了各种技术,以考虑不同抽象级别的模型,从而减小其大小(可能以丢失信息为代价)。根据对于给定的语义,主要以转换系统的形式自动生成对应的低级描述(例如[6]),或者将随机模拟技术直接应用于高级语言表示(例如[20])。此外,高级语言提供了在分析过程中利用生物系统的规则结构的可能性。所有的随机框架都有一个共同点,即底层模型是CTMC,CTMC数值分析的吸引力在于,与伴随着统计误差的困难的模拟技术相比,提供了精确的结果。不幸的是,数值分析需要生成一个过渡矩阵,容易遇到状态空间爆炸问题。在过程演算中,将生物化学反应网络分解为组分的常用方法是,每个分子对应于一个过程,该过程基本上是一个描述分子可能行为和一致性的有限状态机。例如,酶分子可以是游离的,即,能够与某种底物分子结合,或者与能够解离的复合物结合。分子也可以退化,这意味着它的状态机移动到死锁状态。分子之间的相互作用通过过程的并行同步(相对于某些行为)来建模,或者通道用于过程之间的通信。有关物种当前种群的信息仅间接编码,导致定量分析中的困难,特别是如果反应速率(决定反应速度并取决于底物种群)起作用。在这项工作中,我们提出了一种基于随机自动机网络(SAN)[21,12]的生化反应网络的随机建模方法,该方法用于有效地建模状态空间为数百万量级的非常大的CTMC。SAN形式主义的基础是一个广义张量代数与克罗内克积运算,正确地反映了反应速率诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197199在生化反应网络中。SAN已广泛用于计算机系统的性能分析,并且存在大量的数值或模拟分析算法,并且在诸如PEPS [1]、APNN [5]和SMART [9]的工具中实现。SAN方法的优点是模块化设计过程足以用于抽象目的,使用众所周知的形式主义的马尔可夫链的优雅和紧凑的表示,以及感兴趣的离散量的直接编码(即化学物种的相应种群)。底层矩阵表示跟踪网络结构,促进数值分析算法,克服状态空间爆炸问题与高效的存储机制。在生化反应网络的克罗内克表示中使用的因子的数量仅在所涉及的物种和反应的数量上线性增长,并且与群体大小无关,而各个矩阵的大小取决于参与化学物种的分子的最大数量。例如,酶催化的底物转化,作为运行的例子,在整个文件中,可以描述为四个自动机和三个不同的相互作用。据我们所知,SAN形式主义还没有被用于构造生物系统的随机模型。一个例外是[19],其中T SAN描述符被构建为代表细胞内Ca2+通道的同质簇。本文的组织结构如下。在第2节中,我们给出了一些与张量积相关的初步定义,第3节正式描述了基础模型。SAN表示在第4节中导出。最后,第五部分对全文进行了总结,并提出了进一步研究的方向.2预赛我们回想一下与张量积有关的一些有用的定义。两个矩阵A∈Rn1×m1和B∈Rn2×m2的Kronecker(张量)积定义为C=A∈B,C∈Rn1n2×m1m2,其中C(k1·n2+k2,l1·m2+l2)=A(k1,l1)B(k2,l2)(1≤kh≤nh, 1≤lh≤mh,h∈ { 1, 2})。 我们考虑一个简单的例子,⎛ ⎞⎛ ⎞⎜b11b 12b 13b 14⎟A =11a12,B = 12。21b22b 23b 24ba21a 22⎝ ⎠b31b 32b 33b 34200诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197张量积C=A<$B由下式给出:⎛ ⎞C=11B a12Baa21B a 22B⎛ ⎞⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎜21 21⎝21 2221 2322 2122 22⎟⎠张量积和加法的一些重要性质是• 结合性:A<$(B<$C)=(A<$B)<$C• (普通矩阵)加法上的分布性:(A+B)(C+D)=(AC)+(BC)+(AD)+(BD)• 与(普通矩阵)乘法的兼容性:(A×B)(C×D)=(A<$C)×(B<$D)• 与(普通矩阵)求逆的兼容性:(A<$B)−1=A−1<$B−13生化反应与马尔可夫链在下文中,我们描述了如何将生物化学反应(如信号或代谢途径)的网络映射 到 随 机 离 散 事 件 模 型 , 更 准 确 地 说 是 连 续 时 间 马 尔 可 夫 链 ( 简 称CTMC)。网络中不同分子物种之间的每个反应对应于一个事件,模型的状态空间由相应的种群表征。对于所有的人来说,如果J是一个最好的选择。 substrates(即,e. 这是一个令人难以置信的事实,典型的物种S1,S2,.,SJ),我们定义X(t)=X1(t),X2(t),.,XJ(t)为向量使得Xj(t),j ∈ {1,2,. ,J}是描述在t ≥ 0时的类型S_j时间的多个单元的数量的离散随机变量。 如果X(t)=x<$:=(x1,x2, . . ,xJ)∈NJ,该系统的特点是,对于每个Sj,x的时间为xj。每种物质的分子数是有限的,因为要么起始物质耗尽,要么达到平衡。我们定义nj∈N为Sj的最大分子数,这意味着模型的有限状态空间由下式给出:X:={(x1,x2,.,xJ)∈ N J|0 ≤xj≤nj,j∈ {1,2,.,J}}。状态空间大小|X |=(n1+ 1)·(n2+ 1)···(nJ+1)在=.a11b 11a 11b 12a11b 13a11b 14a12b 11a12b 12a12b 13a 12b 14a11b 21a 11ba11b 23a11b 24a12b 21a12b 22a12b 23a 12b 24a11b 31a 11b 32a11b 33a11b 34a12b 31a12b 32a12b 33a 12b 34a21b 11a 21ba21b 13a21b 14a22b 11a22b 12a22b 13a 22b 14a B a Ba Ba21b 24a Ba Ba22b 23a 22b 24a21b 31a 21b 32a 21b 33a 21ba22b 31a 22b 32a 22b 33a22b诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197201我物种数量问题(也称为状态空间爆炸问题)。此外,一个物种的分子的最大数量可以非常大。系统通过一系列与事件(即化学反应)相关的转变从一种状态演化到另一种状态。我们感兴趣的是大量分子之间的瞬时相互作用,以了解网络的功能活动。根据常见的化学动力学,我们将速率与倒数时间单位相关联,每个转变导致CTMC的表示,CTMC是具有离散状态空间的随机过程,其中过程的未来演变仅取决于当前状态(而不是过程历史或当前时刻)。模型构造的起点是集合{Ri|1 ≤i≤I}的生化反应。每个反应Ri由下式给出:si1Si1 +si2 Si2 加... +simCSim−−→ sim+1Sim+1 +sim+2 Sim+2 加... +silSil、(1)其中0 ≤m≤l≤ 2 J且si1,.,sil∈ N是化学计量系数。我们称左边的底物为反应物,如果右边的底物没有出现在左边,则称之为产物,否则称之为催化剂。方程(1)描述了反应如何影响群体向量,即对于每个h∈ {1,.,m}被消耗的化学物质S i h的分子数是Sih 并且对于h∈ {m +1,...,l},通过反应产生的化学物质S i h的分子数为Sih。(随机反应)速率常数ci∈R>0以下面解释的方式确定在大多数情况下,反应物的数量以及产物和催化剂的数量都很小,即,m≤2和l-m≤2,而且化学计量系数大多等于1。所有其他反应类型都是极其罕见的,因为三个或更多个独立的分子同时碰撞或在很小的时间间隔内碰撞是非常小的。在本文中,我们考虑两个运行示例:实施例3.1酶催化的底物转化2c1c3S1+S2−7−−~−S3−−→S1+S4C2在酶S1的催化下,底物S2通过酶-底物复合物S3转化为产物S4。这里,参与物种的数量为J= 4,反应的数量为I=3。 所有的化学计量系数都等于1。例3.2我们考虑一个I= 10反应的双基因正反馈环2反应集通常被写为链,其中双向箭头用于可以在两个方向上发生的反应202诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197JJJJJ12L⎨JL涉及J= 4种化学物质3:stcrl投资参考cstcr−−l−→mRNAl(mRNAl的slowwtranscription),cftcrR:Proteinj−−l−→mRNAl+Proteinj(fasttranscriptionoffmRNAl),中台TSLJ:mRNAj−−→ mRNAjCMDEG+蛋白质j (蛋白质j的翻译),Rmdeg:mRNAj−→n(degradationofmRNAj),cpdegRpdeg:蛋白质j− →(降解 蛋白质j),(j,l∈ {1, 2},j =l)。这组反应描述了控制两种基因转录成mRNA以及两种相应类型的mRNA翻译成蛋白质的调控网络基因1的转录通过蛋白2分子的存在而加速(反应Rftr),蛋白2分子是mRNA2(Rtsl)的翻译产物,反之亦然,蛋白1是由mRNA 2(R tsl)的翻译产生的。mRNA1(Rtsl)是基因2(Rftcr)转录的调节蛋白。1 2如果没有激活蛋白分子可用,则转录缓慢(Rstcr),分子根据反应Rmdeg和Rpdeg降解。L l我们现在考虑一般情况,即我们假设反应Ri由(1)描述。设REA(i)(PRO ( i))为反应物(分别为产物)的集合,即REA (i):={S11,.,Sim}和PRO(i) := {Sim+1,.,S11}。此外,让CAT(i):=REA(i)RPRO(i)是作为催化剂的反应物的子集,即每个物种Sh∈CAT(i)也发生在反应4的两个手上。一种方法是将系统从客户端状态转换为非剩余的已定义数据和操作类型。通过函数X→ X,可以直接创建存储状态,这将改变x操作的x状态我有一个朋友。 W e definen exti(x<$) =n ex ti(x1,x2, . . ,xJ):=x<$i如果存在Sh∈REA(i)且xh nh−sih,即如果没有留下足够的反应物分子,或者如果所产生的底物之一超过其通过Ri的最大分子数,则反应Ri不发生。否则,即 如果Ri可以发生,我们将下一个i(x1,x2,... ,Xj)=(XJ,XJ,. ,x,J),其中1 2J- 是的Σ如果Sj/∈ REA(i)<$PRO(i),则S j/∈ REA(i)是实数。 或Sj∈CAT(i),xJ=xj⎪-sij如果Sj∈REA(i)\CAT(i),⎪⎩J +sij如果Sj∈PRO(i)\CAT(i).如果Sj不参与Ri或充当催化剂,则Sj的总体保持不变,这与定义中的第二种RR:X诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197203情况相反,其中Sj是在Ri中消耗的反应物。在最后一种情况下,Sj的人口增加3左侧(右侧)的符号“”表示不需要反应物(无产物)(分别产生)。4我们假设w.l.o.g.催化剂的两个化学计量系数具有相同的值。204诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197≥0⎪sij。在一个简单的例子中,我们定义了一个统一的、具有核心和存储器的、最小的预处理数据集或预处理数据i(x ′),其中R满足xti(预处理数据i(x′))=x′。倾向函数ratei:X → R ≥0,返回反应Ri和s的转移率x′ =(x1,x2, . . ,xJ)is定义dy⎧萨奇奇i·ratei(x<$)=Sh∈REA(i). xh西港ifnexti(x<$)/=x<$,(二)否则,即,基础CTMC的转变速率与反应物分子的不同组合成比例。有关详细信息和严格的形式证明,请参见[13,15]。通过类型Ri的反应,您可以在很短的时间内通过Δt获得x <$i的概率,这是由比率i(x<$i)Δt给出的。 根据我们的理解,stayinginx<$withinthehis intevalis given byy 1−rate(x<$)Δtwhhe retheexitrate大鼠e(x<$):=大鼠e1(x<$) +大鼠e2(x<$) +. . . +rateeI(x<$)equalthesumofallloutgoi grtesofx′。 值1/rate(x)是一个在x中的连续函数。 Letpt(x<$)是一个近似的表达式,其中X(t)=x<$。5号p(x<$)=(1−rate(x<$)Δt)·p(x<$) +ΔIrate(pred(x<$))Δt·p(pred(x<$))。t+Δtti=1iiti这导致了微分方程给出的ptdpstect=dt pt= limΔt→0pt+Δt−pt=QpΔtt(三)其中pt∈Rn这是一个向量,它与空间pt(x′)和Q∈R有关|X|×| X|isdefineedby6⎧−rate(x<$),ifx<$=x<$J,⎪⎨Q(x<$,x<$J):=Σratei(x<$),ifx<$J/=x<$,(四)i:nexti(x<$)=x<$J⎪000,否则。CTMCX(t)由(无穷小)生成矩阵Q和初始分布唯一地描述(参见图1)。[4,10])。一般来说,化学方程式(1)的随机解释总是产生一个CTMC,如[13,14]所示实施例3.3在实施例3.1的酶催化的底物转化中,我们首先评估系统为X(0)=(200,3000,0,0)=:x′(0),这意味着我们从200个酶分子和3000个⎪诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)1972051底物S2分子开始。tatx′(0)可以执行有效的视频操作R1:S1C+S2−−→S35函数pt(·)依赖于系统的X(0)=x(0)的初始值。6 我们假设状态空间被映射到N。206诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)19723当e1(x′(0))=20 0·300 0·c1时,当e1(x′(0))=(199,2999,1,0)时,形成了一个酶-底物复合物。现在,状态(199,2999,1,0)有三个传出转换,一个通过R1,速率为199·2999·c1到状态(198, 2998, 2, 0),一个通过R2:SC3−−→S1+S2比率2(199, 2999, 1, 0) =1·c2返回到下一个状态2(199, 2999, 1, 0)=x′(0)和domnetransitiontatenext3(199,2999,1,0)=(200,2999,0,1),其中e3(199,2999,1,0)=1·c3,其中hichmeNatataR3:SC3−−→S1+S4发生了状态(198, 2998, 2, 0)的退出率, 例如,由下式给出速率(198,2998,2,0)= 198·2998·c2+ 2·(c1+ c3)。生化反应网络的生成矩阵Q总是稀疏的,因为每个状态最多只有I个跃迁。所有行和都为零,负的退出率出现在主对角线上。然而,这种表示屈服于矩阵运算方面的数学处理,这有利于实现分析算法和定义与特定矩阵代数的运算符匹配的复合运算(参见第4节)。随机系统一般,特别是马尔可夫链,分析其时间演变,其中一个区分瞬态和稳态分析。后者是指处于平衡状态的系统,而前者是指尚未达到平衡的阶段。大量的工作存在于马尔可夫链的数值解[24]上,其中数值解意味着计算概率分布,无论是依赖于时间的瞬态分布还是稳态分布。从生化反应网络模型的瞬态分布和稳态分布可以得到不同的定量测度。例如,人们可能对在时刻t的某个底物Sj的预期分子数量、在极限中的每个底物的分子数量或在直到底物的群体达到某个阈值的预期时间感兴趣。4马尔可夫模型的Kronecker表示SAN由许多独立的随机自动机组成,它们或多或少彼此独立地运行。我们的想法是为每个化学物种构建一个自动机,计算相应分子的数量。每个自动机增加计数器的速率是局部的,因为它们构成了相应物种对总反应速率的倍增因子。给出生化反应网络的克罗内克表示需要几种类型的矩阵.它们都有一个共同点,那就是它们都是稀疏的,更准确地说,除了其中一条对角线上的元素之外,所有元素都是零因此,每个诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197207JJ-是⎟-是⎟J⎟⎟J矩阵完全由它的大小、一个向量和一个变量d ∈Z来描述,变量d∈Z决定了向量出现在哪个对角线上。对于反应物Sj,我们定义向量. . -是的dep:=0,SIj1你...、SIj. njSIj∈N(nj+1)它出现在Sj的矩阵的第d个上对角线处,其中d等于S的最小值。矢量表示的函数Sj取决于反应R i的转变速率的计算(比较方程(2))。如果Sj不是反应物,则相关联的矢量是indj=(1,1,. ,1)∈ N(nj +1). 这确保了反应的跃迁速率与当前的Sj粒子数无关,即促成因素是一个。 如果反应通过sij增加(减少)了Sj的布居数,则相应的矢量将与|D|-thh upper(lowwer)diagonal,I.E. d=sij (d=−sij,respectively)。如果Sjremainnchepo la i nchengedy我们设置d= 0,并且矩阵的主对角线包含非零项。矩阵Dep(d)和Ind(d)大小为(nj+ 1)×(nj+ 1)的定义为:Dep(d)(k,l)=dep(k)andndInd(d)(k,l)=1if(k+d)=l(1≤k,l≤(nj+1),−nj≤jjjd≤nj),并且所有剩余条目为零。例如,⎛ ⎞ ⎛ ⎞01...00000...0⎟⎜ ⎟ ⎜ ⎟001...0点10点...0⎟⎜(1)⎜⎟..⎟⎜(−1)⎟.. ⎟Indj :=0.00 0. .. D,Depj:= 10020. .. - 是的⎜- 是的.- 是的⎝. ..⎟. . . 1⎟⎠⎜- 是的.- 是的⎝. ..⎟. . . 0⎟⎠00...0000...nj0然后,反应Ri在底物Sj上的效应由矩阵E(i)给出,其中⎧产品编号(0)如果j/∈REA(i)<$PRO(i),拉吉⎪中文 (简体)(一)如果j∈CAT(i),EJ 为 ⎪(−sij)如果j∈REA(i)\CAT(i),⎪公司简介(sij)J如果j∈PRO(i)\CAT(i).我们把D(i)=diag(E(i)eT),其中e是适当大小的单位行向量,J J算子diag(v)从向量v构造对角矩阵,即,在主对角线上。现在,令R ={R1,.,Ri}是一组反应,使得Ri具有形式(1)并且{Si,...,SJ}是R. R的底层CTMC的生成矩阵Q由下式给出:Σ208诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197JIQ=i=1⎛ciJj=1E(i)−Jj=1(一)J⎞- 是的(五)D诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197209JJ1234我反应mRNA1mRNA2蛋白1蛋白21Rstcr1E(1)=Ind(1)1 1E(1)=Ind(0)2 2E(1)=Ind(0)3 3E(1)=Ind(0)4 42Rstcr2E(2)=Ind(0)1 1E(2)=Ind(1)2 2E(2)=Ind(0)3 3E(2)=Ind(0)4 43RFTCR1E(3)=Ind(1)1 1E(3)=Ind(0)2 2E(3)=Ind(0)3 3E(3)=Dep(0)4 44RFTCR2E(4)=Ind(0)1 1E(4)=Ind(1)2 2E(4)=Dep(0)3 3E(4)=Ind(0)4 45Rtsl1E(5)=Dep(0)1 1E(5)=Ind(0)2 2E(5)=Ind(1)3 3E(5)=Ind(0)4 46Rtsl2E(6)=Ind(0)1 1E(6)=Dep(0)2 2E(6)=Ind(0)3 3E(6)=Ind(1)4 47Rmdeg1E(7)=Dep(−1)1 1E(7)=Ind(0)2 2E(7)=Ind(0)3 3E(7)=Ind(0)4 48Rmdeg2E(8)=Ind(0)1 1E(8)=Dep(−1)2 2E(8)=Ind(0)3 3E(8)=Ind(0)4 49Rpdeg1E(9)=Ind(0)1 1E(9)=Ind(0)2 2E(9)=Dep(−1)3 3E(9)=Ind(0)4 410Rpdeg2E(10)=Ind(0)1 1E(10)=Ind(0)2 2E(10)=Ind(0)3 3E(10)=Dep(−1)4 4表1用于构建代表双基因正反馈环的SAN的矩阵。注意,减去D(i)确保Q包含主对角线上的负退出率,并且行和为零。矩阵Q与由方程(4)定义的生成元一致,直到状态的排序。实施例4.1对于实施例3.1的酶催化底物转化,下面定义基础CTMC的克罗内克积表示。描述酶分子(物种)群体如何S1)是由不同反应的矩阵E(1)=Dep(−1)1 1(the人口通过R1减少1)和E(2)=E(3)=Ind(1)(人口1 1 1通过R2或R3增加1),其中对应于R2的反应速率R3与S1群体无关反应物S2描述为:E(1)=Dep(−1),E(2)=Ind(1)和E(3)=Ind(0)(反应R3独立于S22 2 2 2 2 2对人口没有影响对于酶-底物复合物(物种我们有E(1)=Ind(1)和E(2)=E(3)=Dep(−1)。 最后,针对产品S43 3 3 3 3相应的矩阵由E(1)=E(2)=Ind(0)和E(3)=Ind(1)给出,即4 4 4 4 4产物分子的数量只受反应R3的影响,复杂的。 然后,生成器矩阵由等式(5)给出。例4.2在两基因正反馈回路的情况下,表1定义了根据方程(5)构建基础CTMC的生成器所需的矩阵。5结论本文提出了一种构造生化反应网络的随机自动机网络(SAN)描述器的方210诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197法。每种化学物质都被建模为诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197211计算相应分子数量的随机自动机。每个自动机增加计数器的速率是局部的,因为它们构成了相应物种对总反应速率的倍增因子这确保了模块化设计过程类似于过程演算所提供的过程。感兴趣的离散量(即化学物种的相应种群)可以直接从自动机的局部状态中检索。底层随机模型的转移矩阵,即连续时间马尔可夫链,不生成,但隐式表示为(较小)分量矩阵的克罗内克积。我们的框架的吸引力在于,即使底层模型的状态数开始爆炸,表示仍然紧凑,并且生化反应网络的结构反映在SAN描述中。存在大量用于解决SAN的数值或模拟分析算法特别感兴趣的是使用决策图的技术(例如,[8])利用这一事实,即对于本文所考虑的系统,分量矩阵都是稀疏的。作为未来的研究,我们计划案例研究与工具支持克罗内克为基础的表示分析基因表达和细胞信号。确认在此,作者谨向Udo R. Krieger,德国班贝格大学,他为这篇论文提供了最初的刺激引用[1] A. Benoit,P. Fernandes,B. Plateau和W.斯图尔特PEPS软件工具。第13届计算机性能评估工具建模技术和工具国际会议,第98-115页[2] R.阿塞湖Cardelli和A.菲利浦基因网络随机动力学的合成方法。在Transactions on Computational SystemsBiology,LNCS第3939卷,第99-122页。施普林格,2006年。[3] J. M. Bower和H.博卢里遗传和生物化学网络的计算建模。MIT Press,2001.[4] P. Bremaud。 马尔可夫链 Springer,1998年。[5] P. Buchholz和P. Kemper。离散事件动态系统分析工具箱。 第11届计算机辅助验证国际会议论文集,第483-486页,伦敦,英国,1999年。史普林格出版社[6] M. Calder,S.吉尔摩和J.希尔斯顿。从信号通路的过程代数模型自动导出ODs。第三届国际系统生物学计算方法研讨会论文集,第204-215页。爱丁堡大学,2005年。[7] M. Calder,S.吉尔摩和J.希尔斯顿。用随机过程代数pepa模拟rkip对erk信号通路的影响。计算系统生物学学报,2006年。出现。[8] G. Ciardo 和 A. 矿 工 。 gspns 有 效 kronecker 解 的 数 据 结 构 。在 Proceedings of the 8th InternationalWorkshop on Petri Nets and Performance Models,第22页,华盛顿特区,美国,1999年。IEEE计算机协会。[9] G. Ciardo和A.矿工。SMART:用于可靠性和时序的随机模型检查分析器。第一届系统定量评价国际会议论文集,第338-339页,2004年。212诉Wolf/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 171(2007)197[10] D. Cox和H.米勒 随机过程理论。 查普曼和霍尔,1965年。[11]Danos和C. 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