DEB理论与生物PEPA模型的翻译：连接生物学与计算机科学

可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记296（2013）211-228www.elsevier.com/locate/entcsPEPA艾琳·斯科特1 安德鲁·霍伊尔2 卡隆·尚克兰3University of Stirling斯特灵英国斯特灵摘要我们提出了一个生物PEPA（生化性能评价过程代数）计算模型，太平洋牡蛎，来自DEB（动态能量预算）数学模型。经验这个特定的模型使我们能够提出一个通用的方案，用于在广泛使用的DEB之间进行翻译理论和Bio-PEPA。翻译的好处是一系列新颖的分析工具变得可用，从而提高了在系统层面理解复杂生物现象的潜力。这项工作还提供了生物学，数学和计算机科学之间的联系：这种学科的相互联系是生物学系统方法的核心关键词：动态能量预算模型，生物PEPA，过程代数，太平洋牡蛎（太平洋牡蛎）案例研究，生理模型，计算工具1引言数学生态生理学DEB（动态能量收支）理论已被广泛用于描述各种生物DEB理论已广泛应用于生物科学领域，特别是海洋无脊椎动物生理学[18，20]。DEB理论使用普通微分方程（ODE）来描述生物体对底物的吸收和使用，以及它们用于维持、生长、成熟和繁殖。它适用于从微生物到动物和植物的所有生物作为一个基于常微分方程的模型，一系列的数学分析可以用来研究系统的行为.虽然被广泛使用，但模型的数学性质限制了1电子邮件：egs@cs.stir.ac.uk2电子邮件：ash@maths.stir.ac.uk3电子邮件：ces@cs.stir.ac.uk1571-0661 © 2013 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。http://dx.doi.org/10.1016/j.entcs.2013.07.014212E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211潜在受众分享和分析这些模型。系统生物学的一个日益增长的趋势是利用计算模型来获得生物系统的另一个视角，具有不同的洞察力，例如，[8、9]。过程代数在系统生物学中提供了一个独特的机会[19]。进程代数给出了一个高层次的描述之间的相互作用，通信和同步的一组独立的代理或进程。它的应用为系统的行为和性质提供了许多分析技术。Bio-PEPA [6]（Biochemical-PerformanceEvaluation Process Algebra）是一种用于生物化学网络建模和分析的语言。Bio-PEPA语言由一套软件工具支持，可自动处理模型并执行一系列分析。Bio-PEPA插件利用了这些技术中的一些[1]，但进一步地，允许Bio-PEPA用作额外翻译的网关，从而在更多应用中进行分析。因此，用户不限于一种特定的建模语言和与该语言相关的工具的分析技术。为了说明过程代数以基于组件的高级方式阐明生理学的潜力，将Pa- ci fic牡蛎[18]的现有数学DEB模型转换为计算Bio-PEPA模型。此外，由于DEB理论以类似的方式为不同的生物体提供模型，我们可以提取将DEB模型转换为Bio-PEPA的一般原则。所生成的模型已通过测试，在一些实验与不同的环境条件和初始物理值的牡蛎，其中一些是在这里说明。结果与原始DEB模型的结果相当，表明翻译在这个意义上是忠实的。翻译后的Bio-PEPA DEB模型可以在各种不同的建模语言工具中使用和分析。使用Bio-PEPA插件进行了一些新的分析[1]。因此，这种新方法扩大了DEB模型的实施和分析的受众。此外，这证明了Bio-PEPA在生物化学网络领域之外的实用性。本文的结构如下。在下一节中，报告了Bio-PEPA语言和DEB理论的描述。 第3节介绍了Pouvreau etal DEB模型的太平洋牡蛎[18]，并描述了其翻译为生物PEPA。这使得第4节可以提取翻译过程的一般特征，并提出一个通用的方法，翻译的DEB理论的生物PEPA。分析太平洋牡蛎案例研究的结果见第5节。第6节报告结论。2背景2.1Bio-PEPABio-PEPA [6]是一种用于生物化学网络建模和分析的语言。它属于被称为进程代数（Process Algebras）的语言组：一种对并发系统进行形式化建模的组合方法。进程代数给出了交互、通信和同步的高级描述，E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211213在网络或系统中的独立代理或进程的集合之间进行切换。它的应用为网络的行为和特性提供了许多分析技术”[15]见《明史》。Bio-PEPA基于PEPA [12]（性能评估过程代数）并对其进行了扩展，以处理生化网络的一些特征，例如化学计量（反应中涉及的试剂4的量），试剂在给定反应中的作用，以及处理不同的动力学定律（反应的不同速率Bio-PEPA中术语的语法已经在Ciocchetta和Hillston [6]中给出，为了方便起见，在此复制：S：：=（α，κ）op S |S + S |CP：：=PDLP|S（x）其中OP = ↓| ↑ |⊕| G |ⓈBio-PEPA模型的两个主要组件是描述个体实体行为的代理组件S和描述各种代理之间交互的模型组件P。前缀是（α，κ）op S，包含了与α相关的反应中试剂作用的信息，其中α是作用类型，κ是该反应中试剂的化学计量系数。化学计量系数捕获了反应需要多少分子的试剂。反应速率α由动力学定律给出：一个算术表达式，其中可能包括数值速率参数，一些简单的几何函数（例如sin，exp），并且可能在函数上依赖于模型中的代理数量前缀组合子op表示S在动作中的角色或动作对该主体的影响。前缀组合子是：↓表示反应物，↑表示产物，G表示活化剂，G表示抑制剂，G表示通用修饰剂。反应物将被消耗，产物将被产生。激活剂、抑制剂和通用调节剂在一种作用中发挥作用，而不产生或消耗， 在生物化学背景下定义的含义两种可能的选择-概率被表示为所有可能性的总和因此，选择组合子+代表代理或行动之间的竞争，这取决于它们的速率。行动在合作集合DL需要特工的同时参与 这共同作用的速率由相关的动力学定律规定 对于操作类型不是在L中，代理独立地并且并发地进行它们的使能动作。在模型分量S（x）中，参数x表示代理的初始量。Bio-PEPA还允许在模型中引入定时事件。例如，在流行病网络中，病毒在特定时间的引入可以被描述为一个事件[7]。Bio-PEPA的基本语义是连续时间马尔可夫链。Bio-PEPA语言由一套软件工具支持，该软件工具自动处理Bio-PEPA模型并生成适用于不同类型分析的内部表示。这些分析技术包括：静态，Marko-[4]生物PEPA术语是物种，与生物化学解释为分子、化合物等一致。我们在这里使用“代理人”一词是为了避免与生物物种分类的明显混淆214E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211Fig. 1.多细胞生物的通用DEB模型示意图。圆圈表示源和汇，正方形表示状态变量，箭头表示代谢过程。在这个例子中，强迫变量是食物和热量。不变量，模拟轨迹，模拟分布，参数估计，离散和连续模拟。Bio-PEPA插件利用了其中一些技术，并允许用户导出适当的文件类型进行分析在其他应用中的模型[1]，最显着的SBML（系统生物学标记语言）[2]。2.2DEB理论DEB理论[14]是一种机械的、数学的、生态生理学的建模理论。它以一种通用的方式描述了生物体的生理学以及它如何适应环境。DEB理论在各种期刊上发表的大量生物系统案例研究（超过425）中得到广泛应用[15]。它用于描述生物体对底物（食物）的吸收和使用。它通过一组共同的DEB参数假设跨物种和生命阶段的共同生理过程;物种中唯一的差异在于这些参数中的图1给出了根据Kooijman [14]改编的一般多细胞DEB模型的示意图。一个基本的DEB模型由两个微分方程组成，用于描述两个状态变量的关系：储量（E）和结构体积（V）。DEB模型假设吸收的能量首先储存在储备中，为其他代谢过程提供燃料。能量的分配由参数κ控制：其值表示哪个过程优先于能量。这些代谢过程包括维持、生长、发育和繁殖。该模型的复杂性和精密性源于过程之间的相互关系。这些过程有许多相互关系，例如，同化过程对利用过程有影响。通过增加更多的状态变量，例如，描述生殖和发育，可以在模型中包含更多的现实主义。E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211215−3将太平洋牡蛎DEB模型转换为生物PEPADEB理论已被用于描述各种海洋无脊椎动物，包括本文研究的双壳类太平洋牡蛎（Crassostrea gigas）[18，20]。太平洋牡蛎可能是欧洲水域中最大的收获和收集的贝类。2006年，全球C. 千兆头水产养殖产量达到460万吨。欧洲产量约为126，000吨[17]。太平洋牡蛎是一种同形异形体，是一种在生长过程中不会改变形状的生物体，这意味着它的表面积与体积成正比这类双壳类是外温动物和适温动物，它们的体温和体内盐度与周围环境条件相同。Paci fic牡蛎模型在这里被用作将DEB模型转化为Bio-PEPA模型的范例。通过这个例子获得的信息然后被用来制定第4节中的通用翻译方案。在这个特定的DEB模型中，有三个状态变量：储备（E）描述了能量储备的动态，结构体积（V）描述了结构体体积的增长，生殖体积（ER）描述了分配给发育和生殖的能量的储存每个状态变量都由微分方程描述，为了方便起见，在这里复制[18]。的参数见表1。dE=PstecdtA-PstecC（一）dVPstecG=dt[EG]=κ。PstecC−PstecM[EG]（二）dER=（1κ）.PdtC-PstecJ（三）方程（1）描述了产生能量的同化过程使E增加，以及许多过程利用这种能量使E减少方程（2）具体值V因已用能量而增加，已用能量由参数κ具体分配。V因体细胞维持而减少，体细胞维持代表维持生命所必需的过程的集合，也因生长的体积特定成本而减少，其中包括所有类型的间接费用，例如生物合成。E-R（3）随所用能源的分配量而增加，并随成熟度维护过程而减少为方便起见，DEB模型参数在表1 Bio-PEPA模型参数。关于这个DEB模型的更多信息可以在Pouvreau等人[18]中找到。在将模型转换为Bio-PEPA时，必须考虑状态变量和ODE以及代理和动作之间的同样重要的是测量单位，以及如何制定模型的输出。这些主题分别在3.3和3.4小节中讨论。216E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211符号定义DebBio-PEPA值尺寸值尺寸[EG]建筑物的体积-特定成本1900Jcm−31.9Jmm−3[英]最大储能密度2295Jcm−32.295Jmm−3κ用于增长0.45-0.45-和维护κR固定在卵子中的生殖能量比例0.7-0.7-VP青春期结构体体积0.4cm3的400mm3{PstecXm}最大表面积特定摄入率560Jcm−2d −15.6Jmm−2d −1{PstecAm}最大表面积同化率420Jcm−2d −14.2Jmm−2d −1AE同化效率0.75-0.75-[PstecM]特定数量维持率24Jcm−3d −10.024Jmm−3d −1μE储量含能量17.5Jmg−117500Jg−1ρ特定体积干筛孔重量0.2gcm−30.2gcm−3GSI性腺指数触发产卵35%35%TS触发产卵的20C20CT1参考温度293K293K不是阿氏温度5800K5800KTAH上界30000K30000KTAL下界下降率75000K75000KTH公差范围305K305KTL公差范围下限281K281K表1本研究中使用的模型参数DEB参数由Pouvreau等人[18]给出3.1将状态变量转换为代理Bio-PEPA模型如图2所示，可从我们的网站http://www.cs.stir.ac.uk/SystemDynamics下载。转换的第一步是用Bio-PEPA模型中的代理来表示状态变量。参见图2的代理定义。状态变量的方程变成了这些代理人的行动。一些动作表示与常微分方程的正项和负项相对应的一个动因的增加或减少。其他作用表明，虽然当这种作用发生时，药剂不会增加或减少，但药剂会抑制动力学速率。储备（E）代理被分配四个动作：a3，a4，a1和a5。动作a3增加E，并减少a4。相关的作用率a3被定义为同化率，作用率a4被定义为利用率。参见图2中的作用及其相关动力学速率。这两个比率都是在DEB方程中定义的。E是操作a1E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211217联系我们ΣΣΣ∗∗κ百分比E=（ERDFW）100;R[英]MPstecJ =（1−κ））<$V<$参数 模型实际温度=取决于实验的值;温度或实际温度=exp（（TA/T1）-（TA/（273+实际温度）（（1+exp（（TAL/（273+实际温度））−（TAL/TL））+exp（（TAH/TH）−（TAH/（273+实际温度）−1）;{PstecXm}=5。6.技术培训;{PstecAm}=ae{PstecXm};Pstec=0。024 温度校正;PstecM=PstecM（b）《公约》第五条;[E]=E/V;PstecC=（[E]/（[EG ]+（κ[E]））（（[EG ]<${PstecAm}<$V2/3） +（PstecAmM（A/CN.9/2004/L.15）;食物密度a=取决于实验的值;Xκ=取决于实验的值;功能反应=食物密度a;（食物密度a+Xκ）PstecA=功 能 响应ε{PstecAm} ≤V2/3;成熟度=H（V−Vp）;κPstecM）（1−Maturity））+（1−κ））<$V p<$$>PstecM<$）<$（Maturity））;DFW共计ER开始产卵=H（百分比ER−GSI）;停止产卵=H（1-百分比ER）;T开始产卵=H（实际温度-Ts）;作用及其相关的动力学速率动力学LawOfα1：（κπPstecC）;[EG]动力学定律2：动力学定 律 3 ： 动 力 学 定 律4：PstecM;[EG]PstecA;PstecC;5：（（1−κ）πPstecC）πMatury的动力学方程;6：PstecJstecJstecM aturitypump的动力学Law（1-stopspawn）;mysql（mysql）;开关开启的动力学法则：fMA（10毫秒R开始产卵，10毫秒T开始产卵）;开关开启的动力学法则：fMA（10毫秒停止产卵）;代理定义V=a1↑+a2↓+a3+a4+a5+a6+空;E=a3↑+a4↓+a1↓+a5↓;ER=a5↑+a6↓+空↓;跟踪器o=（开关打开，1）↓+（开关o，1）↑;跟踪器打开=（开关打开，1）↑+（开关关闭，1）↓+（空，1）↓;模型组件第一[0]页 DE[0] D中国[0] D跟踪器[1] D追踪器打开[0]∗ ∗ ∗ ∗(fMA=质量作用公式）图二. 太平洋牡蛎Bio-PEPA模型。 其他参数见表1和a5作为E，则表示结构体积（V）和再生缓冲剂（ER）增加作用的动力学速率，尽管当这些作用发生时，E不增加或结构体积（V）被分配了七个动作：a1增加V，a2减少V，动作a3，a4，a5，a6和空保持V不变。相关的行动率a1定义为利用率乘以κ，再除以特定于数量的增长成本。作用速率a2被指定为体细胞218E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211维护率除以特定数量增长成本。这些利率再次使用DEB模型中定义的特定利率。由于V是其他五种作用中的通用调节剂，因此它会影响动力学速率，并且在这些作用发生时不会增加或减少。复制缓冲器代理（ER）有三个动作：a5、a6和空。作用a5和a6与前面一样，a5增加E-R，a6减少E-R，该代理人具有空的额外作用来描述牡蛎的产卵事件。相关行动率a5定义为利用率乘以1减去κ乘以参数到期日。动作a6的利率由到期维持利率乘以到期参数指定。该成熟度参数在Bio-PEPA中创建，以确认DEB模型的附加规则，该规则规定当个体达到特定结构体积时，ER变得活跃。当牡蛎低于成熟的特定结构体积时，成熟维持率随V而变化，当V达到或高于该特定值时，成熟维持率变得恒定。DEB模型使用min函数来实现这一点，而在Bio-PEPA中使用Heaviside阶跃函数（H）[4]。除到期参数外，用于行动a5和a6的利率如DEB模型中所定义。图3.第三章。跟踪器组件行为的状态图牡蛎的产卵事件在DEB模型的ODE中有部分描述，但主要是通过附带的文本描述。因此，翻译过程不仅需要ODE的翻译，而且还需要在特定条件下对定时事件进行新颖的解释和实现。 在产卵前必须满足两个条件 可以发生。 第一个条件是指性腺物质的积累，第二个条件取决于季节期间的温度。第一个条件是必须达到一定的性腺指数（GSI）：这意味着性腺和总组织质量之间的比例高于GSI。其次，外部温度必须高于特定阈值（TS）。 这是不够的，使用Heaviside阶跃函数来实现上述条件，因为只有当条件为真时，空操作才有效，E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211219因此产卵是不完全的相反，这些条件和事件由Bio-PEPA模型中的跟踪器组件实现。跟踪器组件仅在两个条件都满足时才接通，并且充当再现缓冲器的清空动作的激活器正如DEB模型中所定义的，当一个产卵事件发生时，ER被完全清空，因此清空动作以快速的速度降低ER。当ER变为零时，跟踪器组件切换为0，因此空操作不能发生。因此，ER永远不可能变成负数。图3给出了跟踪器组件行为的状态图跟踪器的运动速率由内置的质量作用函数（fMA）给出3.2在模型中加入强迫变量温度和食物密度是强迫变量。温度影响两个物理速率，最大表面积特定摄入速率和体积特定维持速率。在DEB模型中，这种对温度的依赖性由Arkenius型方程[10]描述，并在Bio-PEPA模型中使用。第二个强迫变量，食物密度，影响同化率，并以相同的方式实现的DEB模式。在DEB模型中，这两个强迫变量随时间变化由于温度和食物密度都是从实验中测量的变量，因此每个变量都存在一个时间序列（如图4左图所示希望能够将这些时间序列直接输入Bio-PEPA工具 作为计算中使用的背景数据。这在目前是不可能的。相反，简单的函数必须编码来近似实验数据的时间序列。这些利用了内置的时间变量和Heaviside阶跃函数。在这些函数的复杂性和近似的接近性之间存在折衷。参见图4。3.3更改特定参数在Bio-PEPA中，每个试剂的初始值需要为整数。DEB模型中V的初始值是一个十进制数，因此必须改变模型中的某些单位。V的单位为cm3，并改为mm3，以获得具有可接受精度的整数值。其他由V表示的模型参数的单位也相应地改变了。请参见表1。3.4增加干筛重方程进行比较DEB模型结果与湿实验室结果进行了比较，使用计算的总干重值（DFW）。必须将Bio-PEPA模拟结果计算为DFW值，并对其单位进行适当缩放和更改，以便进行比较。等式（4）给出了总DFW。来自Bio-PEPA模型的其他值（例如同化和呼吸速率）可以是220E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211见图4。强迫变量的时间变化：实验A中的温度和浮游植物，B.左侧为DEB模型值，右侧为Bio-PEPA值。图的左边是浮游植物的浓度，右边是温度。与DEB模型和湿实验室结果相比E V κRDFW=+（）ρ+（四）μE1000μE第5节考虑了该模型的分析。首先，一般的方法来翻译DEB模型的生物PEPA模型进行了总结。4DEB模型到Bio-PEPA的通用翻译从太平洋牡蛎模型中学习，有可能描述一种通用方法，可用于转换生物体更复杂的DEB模型可能需要进一步研究。将状态变量转换为代理DEB模型状态变量通常为V、E和ER。可能有不止一个V和E。这些将成为Bio-PEPA模型中的代理。正如Gurriero和Heath [11]所指出的，从简单的ODE到Bio-PEPA的转换是简单的。这在一定程度上适用于DEB模型。值得注意的是，DEB模型包括定时事件，例如在模型的ODE中没有描述的产卵，因此必须对文本模型假设进行解释和实现从状态变量方程定义实现代理的动作状态变量方程形成代理动作的动力学速率。方程中增加状态变量的部分变成了一个动作的动力学速率，对于这个动作，状态变量的E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211221减少状态变量的方程的一部分将变成该试剂作为反应物的作用状态变量ER涉及再现事件，因此，可能需要使用Heaviside阶跃函数和跟踪器组件来设置事件的特定条件，例如，使用跟踪器组件用于第3.1节的特定再现事件。将强迫变量添加到模型中强迫变量的值通常是在每个数据点输入的湿实验室值。由于在Bio-PEPA模拟中不可能将每个数据点添加到每个时间点，因此应实现简单的函数以创建随时间推移的强制变量的类似行为。回归等统计技术可以在这方面提供帮助。更改Bio-PEPA中特定参数的单位，每个试剂的初始值必须改变一些单位和状态变量值的适当比例。示例如表1所示。以这种方式改变的状态变量所包含的其他参数必须相应地改变。增加了用于结果比较和分析的方程。通过将状态变量值转换为适当的单位值的方程，将DEB模型结果与湿实验室结果进行比较。该方程可用于Bio-PEPA模型的结果。比较方程示例见第3.4节。5模型分析5.1Bio-PEPA模型Bio-PEPA插件具有静态分析功能，因此在运行任何模拟之前，会通知用户模型中的任何语法和简单语义错误。插件中的outline视图显示存在的操作和代理，并进一步显示这些操作中哪些是源或接收器。该视图以抽象的方式向用户通知模型。problems视图突出显示syn- tax中的任何错误，还显示警告，提示需要评估特定的操作。这种静态分析为建模者提供了对系统的理解以及模型的语法正确性和一致性的信心，而ODE DEB模型和处理ODE的典型工具则没有。5.2对比分析结果Bio-PEPA插件有两种时间序列分析技术：连续ODE和离散随机模拟。Bio-PEPA模型通过将其输出与原始DEB模型的结果进行比较来验证。通过统计比较进一步验证：原始DEB模型[18]将模拟预测值222E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211结果与观察到的湿实验室数据使用R2统计;生物PEPA模型模拟结果也比较了观察到的湿实验室数据使用相同的技术。预测（Y）和观察之间的拟合优度(X)根据回归方程Y=X的R2值进行检验Pouvreau等人[18]进行了三个实验。这里显示了其中的两个：实验A和实验B分别对应于[18]的B和C。DEB模型的结果来自使用STELLA工具的ODE模拟。Bio-PEPA模型结果是多个副本（1000）的随机模拟;因此，模拟牡蛎种群的生长和繁殖。在分析中一致地选择1000个重复，以给出代表性的平均系统行为。为了与原DEB模型进行比较，还采用Bio-PEPA模型生成ODE模拟结果。原始DEB模型的两个实验具有不同的状态变量初始值和不同的Xκ（半饱和系数）值。半饱和系数因试验间饲料组成不同而变化。两个实验都在不同的时间段和不同的环境条件下进行。这证明了Bio-PEPA模型捕捉太平洋牡蛎能量收支动态的通用能力in various不同environments环境.表2再现了每个实验的状态变量和Xκ的初始值，并包括Bio-PEPA模型缩放状态变量V。为了便于与Bio-PEPA模型的输出进行比较，在此再现了DEB模型[18实验DEB V（cm3）Bio-PEPA V（mm3）E（J）英、俄、日Xκ（μg chl−al−1）实验A批次12.32300200040008批次22.6260050008批次33.13100350085008实验B110005005003.5表2Xκ的初始值和状态变量：V、E和ER。5.2.1实验A该实验为期120天（7月至10月）。 模型由于食物浓度变化不定，实验环境波动，而且要分析不同来源的牡蛎，因此在此进行测试。实验包括三个子实验（批次1、2和3），并且每个批次具有不同的初始状态变量值，指示来自不同来源的牡蛎。第1批实验持续整个时间段，第2批实验持续24小时。从8月开始为期90天，第三批从9月初开始为期10天，为期50天。批1被允许继续并完成产卵事件，而其他两个批被引入得太晚而不能发生产卵。强迫变量的值，温度和浮游植物浓度，E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211223±图4中给出了原始DEB模型和Bio-PEPA模型的过滤。值的差异发生在Bio-PEPA模型中的值是从近似实际测量的函数产生的，而DEB模型使用湿实验室值。DEB模型和Bio-PEPA模型中所有批次的总干重值见图5。图五.实验A比较DEB模型（左）和Bio-PEPA模型（右）的总干重结果（ODE和随机结果）。 两者都包括观察比较标准差（点）。 注意到在模拟线上可以观察到的急剧下降表明模型预测的产卵事件Bio-PEPA模型产生了与原始DEB模型相当的结果。它证实了一个非常好的模拟体细胞生长和复制的产卵事件。批次1中的轻微差异来自于强迫变量值的差异。虽然在图上看不清楚，但批次1中产卵事件时释放的繁殖重量值相似，产卵时间相同。本实验的湿实验室观测数据被分组在一起，用于与原始DEB模型的模拟结果进行统计比较。这是因为本实验的目的是测试模型，不仅在更波动的环境中，而且在来自不同来源的几个牡蛎种群中[18]。观察结果中可用的数据量也有限，例如批次2只有两个观察数据点。原始DEB模型得出观察与模拟之间的R2= 0.81（n=8，pBio-PEPA模型给出了观测与随机模拟之间的R2= 0.813（n=8，p=0.002），观测与ODE模拟之间的R2n表示数据点的数量，p表示p值。本实验中的Bio-PEPA模型比原始DEB模型给出了更好的匹配。A中食物和温度的函数比B中的函数更准确地描述了这些强迫变量5.2.2实验B这个实验持续了365天，这是一个完整的年周期。实验具有典型的自然环境条件。这些条件如图4所示;由于Bio-PEPA模型中的数值是由函数产生的，而DEB模型使用湿实验室数值，因此强迫变量值再次出现差异。在DEB模型和Bio-PEPA模型中，该实验的总干重值在图6中给出。Bio-PEPA模型模拟了牡蛎在一个完整的年度224E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211±见图6。实验B比较DEB模型（左）和Bio-PEPA模型（右）的总干重结果（ODE和随机结果）。两者均包括观察值SD（点）的比较。Bio-PEPA图表水平轴刻度线表示15天，月份字母位于每个月的开始。请注意，在模拟线上可以观察到的急剧下降表明模型预测的产卵事件见图7。实验B能量同化与维护成本。周期和两个产卵期。第一次产卵事件是在6月初，在随机模拟中损失的重量约为0.15克，在ODE模拟中第二次产卵事件发生在8月底左右，随机模拟的体重损失约为0.61g，ODE模拟的体重损失约为0.82g这些结果与原始DEB模型相当，第一个事件为0.2g，第二个事件为0.5g原始DEB模型相对于观察值和预测值的拟合优度为R2= 0.92（n=24，pBio-PEPA模型得出观察与随机模拟之间的R2= 0.86（n=24，pODE模拟与观察结果的分析得出R2= 0.824（n=24，p 0.0001）。由于描述温度和食物强迫变量行为的函数，Bio-PEPA的结果与原始DEB模型的结果这些函数的行为比原始收集的数据更简单例如，Bio-PEPA模型中的温度可能在9月份过早地降至20摄氏度以下，人为地阻止了一些模拟的第二次产卵Bio-PEPA模型与DEB模型类似，不仅输出总干重值，而且输出模型的内部参数值，如同化率和功能响应。这些结果可用于分析模型的内部功能。图7显示了同化率与E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211225见图8。实验A（左）和B（右）的模拟分布。每个实验的强迫变量温度的时间变化也被示出。 比例是CDF和PDF百分比值左边是温度，右边是温度。维护成本。这表明，当冬季食物有限时，同化足以满足维持成本[18]。值得注意的是，缩放能量密度和功能响应的参数也显示出与原始DEB模型相同的内部关系值5.3Bio-PEPA模型的模拟分布分析两个实验的分析结果见图8。模拟分布获得用户定义的随机模拟数量的百分比，对于这些随机模拟，某些属性在给定时间或之前为真t. Bio-PEPA插件绘制模型中任何代理相对于目标值的累积分布函数（CDF）和概率分布函数（PDF）。这种技术允许分析产卵事件以及它们最有可能发生的时间。在此分析中选择的组件是一个代理，它计算组件上的Tracker变为等于1的次数，即产生时的次数。实验A的目标值设置为1，实验B的目标值设置为1，然后设置为2。随机模拟重复次数设置为1000。5.3.1实验A对于第1批，产卵开始于第77天，其中1.3%的模拟在9月中旬左右达到目标值1。90.7%的模拟在第78天至第80天之间达到该目标。到第82天，所有模拟都达到了目标。这证明了产卵事件发生在精确的时间。批2和批3模拟从未达到目标值1，表明在任一实验中不会发生产卵事件。5.3.2实验B模拟在第223天开始达到目标值1。所有模拟在第272天达到该目标值。这表明第一次产卵的时间窗口很大（6月初至7月中旬分布是倾斜的：226E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）21172%的模拟在6月的前9天内产生。模拟开始达到目标值2，即第二次产卵事件，第308天（大约8月底）。在9月初的第326天，所有模拟中有97.6%达到了这个值24次模拟没有产生第二次产卵事件。这可能是由于这些模拟具有较晚的第一次产卵事件，因此在温度降至20摄氏度以下之前没有时间建立GSI条件。这是未来的工作。这些类型的结果在原始DEB模型ODE结果中不可用5.4参数估计Pouvreau等人[18]估计了一些模型参数，这在建模中很常见;例如，在饥饿实验中找到结构的体积比成本[EG]和最大能量存储密度[EM]的值[20]。参数优化可用于Bio-PEPA模型，通过比较来自相关实验的时间序列数据来找到某些参数的未知值，从而消除了对这些特定参数进行额外湿实验室实验的需要。鉴于实验数据，这很容易通过SBSI [3]或EPA框架[16]（最近适应接受生物PEPA输入）用于生物PEPA模型。由于缺乏实验数据，尚未对该模型进行分析。6结论已实施通用转换方法，以轻松地将数学DEB模型转换为Bio-PEPA模型。翻译过程中的一个具体的例子模型已经建成，其结果已被比较，原来的DEB模型和出版的湿实验室的结果。通过使用模拟分布对Bio-PEPA插件中的特定DEB模型进行了新的分析，并生成了关于该系统的新结果，证明了翻译过程的实用性太平洋牡蛎生物PEPA模型也表明，它是通用的，产生不同的环境条件和不同的状态变量的结果。因此，该模型可以再次用于其他相关的双壳类实验，可能反馈到进一步的，更有针对性的，湿实验室实验。这是Kitano最初提出的系统生物学循环的例子[13]。Bio-PEPA插件工具[1]具有一系列分析技术，可以进一步帮助检查结果。Bio-PEPA模型可以导出并转换为其他计算建模和分析工具。这使得更广泛的受众可以访问模型。这一系列的进一步分析技术不适用于DEB模型。Bio-PEPA插件的一个问题是需要近似环境数据的函数：最好直接从收集的数据中添加这些函数。这可能解释了我们的结果与DEB模型的结果之间的差异，因为强迫变量具有显著的影响。E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211227转换为Bio-PEPA是研究计划的第一阶段，目标是提供更复杂的多尺度模型特征。例如，牡蛎种群之间的相互作用，或者牡蛎与环境之间的相互作用.另一个重新考虑的方向是开发一个工具来实现从DEB模型到Bio-PEPA模型的通用转换在未来的工作中，通用翻译方法不仅可以用于研究海洋无脊椎动物DEB模型，还可以用于研究其他生物的DEB模型[15]，因此，扩大了建模和分析的受众确认艾琳·斯科特感谢苏格兰信息学和计算机科学联盟（SICSA），苏格兰资助委员会的研究计划，为她的博士研究提供财政支持。此外，还要感谢法国IFREMERd'Eurton站的Stephane Pouvreau博士作者感谢爱丁堡大学的Bio-PEPA插件开发团队，特别是Allan Clark对该工具的帮助。也感谢匿名评论者的有益评论。最后，该项目的灵感来自与南安普敦大学海洋与地球科学学院的Chris Hauton博士的对话。引用[1]Bio-PEPA（2012年）。URLhttp://homepages.inf.ed.ac.uk/jeh/Bio-PEPA/biopepa.html[2] SBML主页（2012年）。网址http://sbml.org/Main_Page[3] 合成系统生物学：系统生物学软件基础设施（2012）。网址http://www.sbsi.ed.ac.uk/[4] 阿克曼岛E、M. L.格雷罗湖Loewe和C. Troein，了解植物昼夜节律钟的补充方法，计算（2010），pp. 1-19[5] Baeten，J.，A Brief History of Process Algebra，Theoretical Computer Science335（2005），pp.131-146。[6] Ciocchetta，F.和J. Hillston，Bio-PEPA：生物系统建模和分析的框架，理论计算机科学410（2009），pp.3065-3084[7] Ciocchetta ， F. 和 J. Hillston ， Bio-PEPA for Epidemiological Models ， in ： Fourth InternationalWorkshop on Practical Applications of Stochastic Modelling，Electronic Notes in Theoretical ComputerScience261，Elsevier，2010 pp.43比69[8] Cohen，J.，CS在系统和合成生物学中的关键作用，CACM51（2008），pp. 15比18[9] Fisher，J.和N.皮特曼，生物网络的可执行途径，功能基因组学和蛋白质组学中的简要说明9（2010），pp.79比92[10] 斯通，S. K. J. Laidler和H. Eyring，“速率过程理论”，McGraw-Hill，伦敦，1941年。[11] Guerriero，M. L. L.和J. K. Heath，可执行生物学的生物学途径的计算建模。，酶学方法487（2011），pp.217-251[12] Hillston，J.，228E. Scott等人/理论计算机科学电子笔记296（2013）211[13] Kitano，H.，系统生物学：简要概述，科学295（2002），pp。1662-1664年。[14] Kooijman ， S. ， “Dynamic Energy Budget theory for metabolicorganisation,”CambridgeUniversityPress, 2010, 3[15] Kooijman，S.，动态能源预算理论参考书目（2012）。URLhttp://www.bio.vu.nl/thb/deb/DEB_papers.pdf[16] Marco ， D. ， D. Cairns 和 C. Shankland ， Optimization of process algebra models using evolutionarycomputation，in：Proceedings of 2011 IEEE Congress on Evolutionary Computation（2011），pp.公元1296- 1301年。[17] 米奥塞克湖R. L. 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