生物模型细化中的定量模型修正方法

可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记284（2012）35-53www.elsevier.com/locate/entcs定量模型修正作为生物模型组合尺寸爆炸的解决方案Elena Czeizler1赫尔辛基大学医学院基因组规模生物学研究项目组FI-00014 Helsinki，FinlandEugen Czeizler1阿尔托大学理学院FI-00076芬兰博格丹·扬库扬·彼得雷计算生物模型实验室芬兰图尔库大学计算机科学中心摘要通过系统地、逐步地细化最初的抽象规范来构建一个大型系统，这是软件工程中的一种成熟技术，在系统生物学中还没有太多的探索。 的情况下在系统生物学中，人们从一个抽象的、高层次的生物系统模型开始，通过一系列连续的细化，步修正应该以定量正确的方式进行，以便保留模型的（一些）数值属性（如实验拟合和验证）在这项研究中，我们专注于关于数据细化机制，其目的是增加一些反应物的细节水平一个给定的模型。也就是说，我们分析了当一个模型通过用几种类型的亚种代替给定物种来细化时的情况。 我们在本文中展示了如何可以系统地获得改进的模型从原来的一个。作为这种方法的案例研究，我们选择了最近引入的真核热休克反应模型[19]。我们通过包括有关热休克因子的乙酰化及其对热休克反应的影响的细节来改进该模型。改进后的模型具有明显更多的动力学参数和变量。然而，我们表明，我们的方法使我们能够以最小的计算误差保留模型的实验拟合/验证关键词：模型修正，定量分析，热休克反应，乙酰化。[1]部分工作是在提交人就读于哥伦比亚大学期间完成的。1571-0661 © 2012 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2012.05.01436E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）351引言如今，大量的实验和计算工作被投入到为复杂的生物系统（包括调控网络、信号通路、代谢通路等）编译大型系统级模型中。开发此类系统级模型的第一步通常在于创建生物过程的抽象，该抽象由相对少量的生化反应组成，描述所考虑过程的主要机制。所选择的反应可以是某些特定子过程的抽象表示，事实上，封装了来自所考虑系统的许多生化反应。然后将数学模型与包括这些选择的反应的分子模型相关联。为此，选择适当的动力学定律，例如，质量作用定律或Michaelis-Menten动力学，基于该定律可以写出描述系统动力学的数学方程。该数学模型的数值设置可以从文献中获得，或者使用可用的实验数据，通过各种计算模型拟合程序导出。从这个抽象模型开始，模型开发过程进行了一系列迭代步骤，包括假设生成，实验设计，实验分析和模型改进，[2]，[12]。特别是，初始模型中包含的简化和抽象可能会在稍后进行细化，包括更准确的过程细节。一种方法是简单地重复整个模型开发过程，以包含所有预期的更改。然而，这可能是非常低效的，因为它需要重新拟合模型，这是一个既耗时又计算密集的步骤，[3]。另一种方法，到目前为止似乎很少研究，是逐步完善初始模型，确保实验（数值）模型拟合得到保留。换句话说，细化模型的数值设置应该从初始模型的数值设置获得，参见[16]最近关于自组装模型的案例研究。在本研究中，我们专注于上述模型制定周期内的模型完善步骤 特别地，我们分析了模型调整的情况 通过精炼它的一些反应物，即， 通过用一些它的亚种例如，当关于蛋白质的翻译后修饰的更多细节，例如，乙酰化或磷酸化。 在这种情况下，通过用其变体替换给定的蛋白质P来改进模型，指示P是否经受了一些翻译后修饰，例如，无论P是否被乙酰化。 物种的这种替换也导致了P蛋白参与的所有反应的细化。然后，我们展示了如何从初始模型的参数值获得改进模型的参数值。因此，我们确保我们保留了所有先前获得的系统属性，例如模型的数值拟合本文的结构如下。首先，我们提出了模型修正过程，包括用几个亚种替换一个物种，同时仍然保留先前获得的模型与一些实验数据的拟合。然后，我们通过考虑作为案例研究的监管作用来说明这种技术，E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）3537Ki真核热休克反应中的蛋白质乙酰化。特别是，我们通过考虑某些特定蛋白质的乙酰化，改进了真核热休克反应的最新模型，见[19]2量化模型的改进有几种类型的细化可以应用于给定的模型。例如，我们可以专注于给定模型的数据，并通过用一些亚种替换一个（或多个）物种来改进它。这样，改进的模型将说明这些亚种行为的各种差异。我们称之为数据精炼。另一种类型的精化，我们称之为过程精化，涉及模型反应。也就是说，该模型是通过将描述特定过程的通用反应替换为详细描述该过程中间步骤的几个反应来改进的形式化精化的问题在软件工程领域已经有相当多的文献记载，特别是与并发计算范式相关的[24]，[1]。它产生于需要证明（以形式/数学的方式）一个系统的最终实现对应于它的原始规范。在系统生物学中，定量模型的优化问题已经在基于规则的建模框架内进行了研究，参见[17]，[10]，[5]。这种方法与我们之前定义的数据细化无关，因为这种类型的细化已经通过代理解析构建在系统中[10]。然而，这方面的主要考虑因素是规则细化，一种细化规则集的方法，以便保留模型的动态行为[17]。基于规则的建模允许通过在代理和规则空间中的分辨率增强来构建更详细的模型，包括更细粒度层次结构中的模型变体[10]。这种类型的框架允许编写可行的模型并在其扰动空间上操作，以便评估特定模型上的扰动效应[5]。然而，与所选择的精化类型无关，精化过程应保留原始模型的系统属性，例如，模型拟合。我们在这里提出了一种数据模型改进的方法，它保留了先前获得的模型的数值属性考虑模型M由m个物种的列表组成，其中m ={A1，A2，...，{\fnSimHei\bord1\shad1\pos（200，288）}和n个反应ri，1≤i≤n，其形式为ri：S i，1A1+Si，2A2加... +Si，mAm−→SiJ，1A1+SiJ，2A2加... + SiJ，mA m，其中S1，1，.， S i，m，S iJ，1，...， si，J，m ≥ 0是被称为ri的化学计量系数的整数，ki≥ 0是ri的动力学速率常数。一些不同的-在连续或离散变量、确定性或非确定性演化等方面，可以将一系列数学公式与模型M相关联。在本研究中，我们选择了一个连续的质量作用公式，其中每个变量Ai，1 ≤i≤n，我们关联一个描述其浓度水平的时间依赖函数[Ai]：R+→R+。特别地，对于每个物种Ai，我们用[Ai]（t）表示其38E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）35DT我i、jK我i、jKi=1k=1i=1k=1时间t的浓度。然后通过微分方程系统描述系统的动力学[13]，其中对于每个反应，我们假设质量作用原理，最初在[8]，[9]中引入特别地，对于模型M，我们得到以下常微分方程组嗯嗯d[Aj]=−<$（kS [A]Si，k） +<$（kS J[A]Si，k），1≤j≤m。（一）下一个引理处理的存在性和唯一性的系统的常微分方程的质量作用定律。引理2.1[11]给定一个基于质量作用量原理导出的分子模型及其相关的常微分方程组，对于任何固定的初始条件，存在形式为[0，x），x∈R+∞ {+ ∞}的区间和一个解φ，使得任何其他解都是φ的限制。假设模型M是通过区分A1的几个亚种来详细说明的。这些亚种可能是A1的几种不同形式，A1的几种生化构型（例如，这些亚种中的每一个都可能参与A1参与的所有反应（在模型M中），可能具有不同的动力学。 如果A1被亚种B1取代，B1，则我们导出一个新的模型MR，其中物种集合通过新的变量{AJ2，AJ3，.， AJm} {B1，.，B1}，对于多2。 变量AJi， 2≤i≤m，对应于模型M中的样本Ai，其中B1，.， B1是用来代替M-R模型中的物种A1的. 此外，来自M的每个反应ri在MR中被以下类型的反应riJ替代RJ ：（TB+……+TB）+S一个J+...+SAJki′ii，11J我，我LJ我2 2J JJi，mJm−→（Ti，1B1 +. + Ti，1B 1）+Si，2A2 +. +Si，mAm，其中kiJ为动力学速率常数，T i，1，.，T i，l，TiJ，1，...，TiJ，l非负整数使得Ti，1 +. + T i，l= S i，l且TI，l +. +TiJ，l=SiJ，1。 我们现在说，当且仅当满足以下两个条件时，模型MR是M对变量A1[Ai]（t）= [AJi]（t），对于所有2≤i≤m，（2）[A1]（t）= [B1]（t）+. + [B1]（t），对于所有t ≥ 0。（三）改进模型MR有m+l−1个物种，而M由m个物种组成;因此，MR的数据集大小线性增加。在MR中替换M的反应ri的反应数由以下方程组的Ti，1 + Ti，2 +... +Ti，l=Si，l;TiJ，1 + TiJ，2 +. + TiJ，l = SiJ，l;在独立的未知数Ti，j，TiJ，j上，1≤j≤l。的解数E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）3539S1，1的S1，112第一个方程是多项式系数.. LΣΣ=. l+Si，1−1=（l+Si，1−1）！.S1，1S1，1S i，1！（l−1）！由于系统中的两个方程是独立的，的系统是。，l，·。，l，J. 这使得反应的数量增加一，1从M到MR的模型修正。 在动力学参数方面，我的天。，l，给出了新的自由参数，并给出了B1，...，B1作为反应物。在生物化学的基础上进行论证，见[18]，我们可以假设Si，1≤ 2：任何具有三元（或更高）化学计量系数的反应都将如此缓慢，以至于其效应可以被忽略。 如果Si，1=1，则MR将具有。，l，n=l新动力学参数，即，参数空间的线性增长如果Si，1= 2，则MR会有一个。，l，n=l（l+1）/2个新参数，即，参数的二次增加空间一些新的动力学参数的MR可以从文献中已知，或者他们可以通过实验测量。对于其余的那些，没有相关的知识，也没有直接的动力学测量，需要一个计算程序来计算它们，使得（2）和（3）成立。这样的程序应只关注那些动力学值未知的参数当参数空间在细化的每个步骤中具有（潜在的）二次增加时，重新运行参数估计过程在计算上非常昂贵。此外，这样的过程没有什么意义，因为中间模型的拟合在下一个细化步骤中丢失了在本文中，我们提出了一种方法，在该方法中，我们系统地设置改进模型的未知动力学参数的值，使得关系式（2）和（3）成立。显然，有些可能的选择是不合理的，例如，我们将涉及B2，B3，.的所有反应的动力学参数设为0，或B1;这样的选择将消除细化的想法，它只会在MR中重命名M的所有变量。相反，我们采取了一种方法，其中细化亚种B1，...，物种A1的B1不能通过它们参与的反应的动力学来区分。因此，在没有任何生物学数据的情况下，这些反应物之间的差异，我们选择的动力学参数的目的是使它们的反应动力学之间没有数字上的区别。作为一个侧面效应，这导致更简单和更优雅的数学考虑。接下来考虑这样一个数据修正过程的例子，在这个例子中，我们展示了如何根据原始模型中包含的方程类型获得修正模型的动力学速率常数。我们考虑Lotka-Volterra系统，[15]，[22]，由物种A（猎物）和B（捕食者）组成，以及以下反应：A−k→1 2A，A+B−k→22B，B−k→3-是的40E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）35J≥描述该系统动力学的基于质量作用的常微分方程组为：d[A]/dt=k1[A]−k2[A][B]d[B]/dt=k2[A][B]−k3[B]。在将变量A的Lotka-Volterra模型改进为亚种A1和A2，我们得到以下一组反应：A1−r→1 A1+A1，A1−r→2A2−r→4 A1+A1，A2−r→5A1+A2，A1−r→3 A2+A2，A1+A2，A2−r→6 A2+A2，A1+B J−r→72B J， A2+BJ−r→8 2B J，B J−r→9 φ。这导致以下描述变量A1、A2和BJ的动态的常微分方程系统：d[A1]/dt=（r1−r3）[A1]+（2r4+r5）[A2]−r7[A1][BJ]，d[A2]/dt=（r2+2r3）[A1]+（-r4+r6）[A2]-r8[A2][BJ]，d[BJ]/dt=r7[A1][BJ]+r8[A2][BJ] −r9[BJ]。因此，d（[A1]+[A2]）/dt=（r1−r3+r2+2r3）[A1]+（2r4 +r5−r4+r6）[A2]−（r7+规则 8 ）[A1][B]. 因此， 如果我们选择 r1=r2=r3=r4=r5=r6=k1/ 3 ， r7=r8=k2 和r9=k3，那么我们得到d（[A1]+ [A2]）/dt=k1（[A1]+ [A2]）-k2（[A1]+ [A2]）[BJ]，d[BJ]/dt=k2（[A1]+[A2]）[BJ]-k3[BJ]，这与初始系统相同，直到变量的重命名，其中[A]被[A1] + [A2]代替，[B]被[BJ]代替。对于任意的x0 0，如果我们设置变量A1，A2和BJ的初始值使得[A]（x0）= [A1]（x0）+[A2]（x0）和[B]（x0）= [BJ]（x0），则从引理2.1可以得出存在一个包含x0的开区间I使得[A]（t）= [A1]（t）+ [A2]（t）和[B]（t）= [BJ]（t），对所有的t∈I。也就是说，第二个模型实际上是初始模型（在区间I上）的定量改进。3模型3.1真核生物热休克反应的分子模型真核生物中的热休克反应是一种进化上保守的机制，其控制细胞对源自环境应激因子（例如升高的温度）的蛋白毒性的反应当经受升高的温度时，细胞中的蛋白质倾向于错误折叠并聚集成大的聚集体，最终诱导细胞死亡。细胞的存活通过恢复蛋白质稳态的机制来促进，即蛋白质的合成、折叠和降解之间的平衡。我们将[20]中提出的热休克反应的分子模型描述如下。这一过程中的关键因素是热休克蛋白（HSP），E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）3541作为分子伴侣，协助错误折叠的蛋白质（mfp）的重折叠过程。这种反应是由热休克蛋白编码基因的反式激活调节的。该基因的转录由特定的热休克转录因子（hsf）介导。HSF热激因子的三聚化阶段之前是导致二聚体（hsf2）的二聚化阶段。Hsf三聚体与热休克元件结合形成hsf3：hse复合物。因此，蛋白质合成被激活，新的热休克蛋白分子最终形成。当热休克蛋白热休克蛋白与hsf分子结合形成hsp：hsf复合物，从而阻止hsfhsf的螯合然而，温度的升高会导致一些蛋白质（蛋白质）错误折叠，从而使hsp远离hsf。这反过来又迅速开启热休克反应，因为热休克因子再次自由，从而能够促进合成。 更多热休克蛋白。[19]中分子模型的反应见表1。表1[19]中提出的真核热休克反应的分子模型2hsf4hsf2hsp+hsf3→hsp：hsf+2hsfhsf+hsf24hsf3hsp+hsf3：hse→hsp：hsf+2hsf +hsehsf3+hse4hsf3：hse hsp→ hsfhsf3：hse →hsf3：hse+hsp蛋白→mfphsp+hsf4hsp：hsf hsp+mfp4hsp：mfphsp+hsf2→hsp：hsf+hsf hsp：mfp→hsp+prot3.2数学模型与表1中的分子模型相关联，我们考虑根据基于质量作用的ODE制定的数学模型，参见[13]。该模型最初在[19]中考虑。我们将常微分方程系统包括在表A.1中，读者可以参考[19]了解更多细节。所有反应物的动力学速率常数和初始值均在[19]中通过施加以下三个条件进行估计：(i) 如果温度为37℃，则系统处于稳定状态。这是模型在没有热冲击的情况下不应表现出任何响应的自然结果，即，在37摄氏度;(ii) [hsf3：hse]（t）模型的数值预测应与[14]中的实验数据一致，温度为42℃;42E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）35(1)（二）（一）(1)（二）（三）（一）（二）（三）(iii) [hsp]（t）模型的数值预测应证实[19]中通过基于从头计算的实验获得的数据，温度为42℃。3.3蛋白质乙酰化在真核热休克反应中的作用最近的研究表明，热休克因子（hsf）的乙酰化，也就是说，热休克蛋白编码基因的转录因子在调节热休克反应中起重要作用[23]。乙酰化过程包括用乙酰基取代化合物中的氢原子。相反的过程，即，脱乙酰化表示抑制化合物中的乙酰基。蛋白质乙酰化可以发生在氨基末端的α-氨基（N-末端乙酰化）或α-氨基的赖氨酸残基（赖氨酸乙酰化）[7]。特别是赖氨酸乙酰化，已知通过改变组蛋白尾部的电荷在基因调控中发挥重要作用。由于组蛋白的正电荷的中和，赖氨酸乙酰化降低了它们的DNA结合能力[4，21]。3.4模型的数据修正在本节中，我们讨论如何扩展[19]的热休克模型，以解释hsf的乙酰化及其对反应的影响。为此，我们对所有涉及hsf的物种和复合物进行了改进，以解释hsf的两种亚型：一种是其K80残基未乙酰化的，另一种是乙酰化的。因此，复合物hsp：hsf也将根据其hsf组分的乙酰化而被分为两种亚型。在hsf2、hsf3和hsf3：hse的情况下，将通过计算该复合物中有多少hsf组分（hsf2为2个，hsf3和hsf3：hse为3个）的K80残基被乙酰化来完成精制。因此，我们执行以下数据修正：hsf→ {rhsf，rhsf（1）};hsf2→{rhsf2，rhsf2，rhsf2 };hsf3→{rhsf3，rhsf3，rhsf3 ，rhsf3 };hsf3：hse→ {rhsf3：rhse，rhsf3：rhse，rhsf3：rhse，rhsf3：rhse};hsp：hsf → {rhsp：rhsf，rhsp：rhsf}。这 些 数 据 修 正 意 味 着 我 们 模 型 的 反 应 列 表 中 的 几 个 变 化 例 如 ， 反 应hsp+hsf4hsp：hsf被两个反应rhsp+rhsf4rhsp：rhsf和rhsp+rhsf（1）4rhsp：rhsf（1）取代。作为另一个例子，基于第2节中描述的方法，反应2hsf4hsf2被三个反应代替：2rhsf4 rhsf2;rhsf + rhsf（1）4 rhsf2（1）; 2 rhsf（1）4 rhsf2（2）。由于篇幅限制，反应的完整列表见附录B。改进后的模型由39个反应组成，其中一些是可逆的。E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）35433.5基本模型和改进模型的定量等效性现在我们讨论热冲击响应的精化模型的数值设置，以使精化过程如（2）-（3）中所定义的那样定量正确。细化变量的初始值被设置为满足以下10个条件（从数据细化关系导出）：[hsf]（0）= [rhsf]（0）+[rhsf（1）]（0）;[hsf2]（0）=[rhsf2]（0）+[rhsf2（1）]+[rhsf2（2）]（0）;[hsf3]（0）=[rhsf3]（0）+[rhsf3（1）]（0）+[rhsf3（2）]（0）+[rhsf3（3）]（0）; [hsp：hsf]（0）=[hsp：rhsf]（0）+[rhsp：rhsf（1）]（0）;[hsf3：hse]（0）=[rhsf3：rhse]（0）+[rhsf3（1）：rhse]（0）+[rhsf3（2）：rhse]（0）++ [rhsf3（3）：rhse]（0）;[hsp]（0）=[rhsp]（0）;[hsp：mfp]（0）=[rhsp：rmfp]（0）;[mfp]（0）=[rmfp]（0）;[prot]（0）=[rprot]（0）;[hse]（0）=[rhse]（0）。表C.1给出了精化模型的基于质量作用的常微分方程组。改进后的模型包括20个物种，39个反应（其中一些是可逆的），54个动力学参数。我们记得，基本模型有10个物种，12个反应和16个动力学参数。我们现在关注的是改进模型的数值设置，因此它是[19]中模型的定量改进，如第2节所定义。我们首先介绍以下符号：（1）求一个函数：Rhsf2=rhsf2+rhsf2（1）+rhsf2（2）;rhSF3=rhSF3+rhSF3（1）+rhSF3（2）+rhSF3（3）;Rhsf3：Rhse=rhsf3：rhse+rhsf3（1）：rhse+rhsf3（2）：rhse+rhsf3（3）：rhse;Rhsp：Rhsf=rhsp：rhsf+rhsp：rhsf（1）。我们的目标是确定改进模型的动力学参数的一些值，以这种方式，其微分方程系统与初始模型相关的系统相同，模变量重命名，其中hsf，hsf2，hsf3，hsf3：hse和hsp：hsf分别被Rhsf，Rhsf2，Rhsf3，Rhsf3：Rhse和Rhsp：Rhsf取代。为了驱动这个过程，我们根据表C.1中的ODE系统，编写了[Rhsf]、[Rhsf2]、[Rhsf3]、[Rhsf3：Rhse]和[Rhsp：Rhsf]的ODE，见表C.2。然后，我们选择动力学参数的值，使得表C.2中每个常微分方程的右侧与表A.1中相应常微分方程的右侧相同，对上述变量重命名取模。例如，我们的目标是选择这样的改进模型的动力学参数，44E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）35表C.2中Rhsf对应的ODE与表A.1中hsf对应的ODE相同，模上述变量重命名。为了识别Rhsf的ODE的第一项（以表C.2中的形式）和hsf的ODE的第一项（以表A.1中的形式），只需设置r+=k+，r+=2k+，以及r+=k+。对所有常微分方程1 1 2 1 3 1找到了解决办法由于篇幅限制，我们跳过所有细节，仅在附录D中列出参数的已识别值。显然，解决方案不是唯一的。然而，为了找到一个，我们不能指望解表A.1和C.2中的常微分方程组;事实上，这些方程组不能用解析法求解。相反，我们简单地选择改进模型的动力学参数值作为原始模型动力学参数的表达式，这样表C.2中的常微分方程就可以重写为表A.1中的方程，模为上面的变量重命名。同样，根据我们设定精化变量初始值的方式，可以得出与初始模型和精化模型相关的微分方程组具有相同的因此，从引理2.1可以得出条件（2）和（3）满足，即，第二个模型实际上是表1中初始模型的定量改进。4讨论我们在这篇论文中的重点是定量模型的完善，作为系统生物学模型开发的复杂过程中的一个重要阶段特别是，我们分析的情况下，当模型是由几个亚种取代一个物种。具体地说，我们表明，通过从初始模型的数值设置获得精化模型的数值设置，我们获得了一个定量的精化，该精化保留了先前获得的模型的数值属性，例如，模型拟合和验证，见[3]。我们通过仅考虑每个hsf分子的一个乙酰化位点来改进[19]中的模型这导致改进模型的反应数量显著增加，因此参数数量也显著增加。虽然基本模型包括一组12个反应，涉及10个不同的物种和16个动力学速率常数，改进模型包含39个反应，涉及20个物种和54个动力学速率常数。拟合这个比例的模型意味着大量的时间和计算资源。然而，通过我们的方法，我们能够建立一个精确的模型，具有令人满意的数值行为（如我们的定量精确概念所定义的），避免任何补充模型拟合。我们对设置改进模型的动力学参数的问题的解决方案显然不是唯一的。由于对应于原始模型和精化模型的常微分方程组通常不可能解析求解，我们采用符号方法，通过数据精化关系给出的变量重命名来确保两个常微分方程组是同构的在没有任何关于改进模型动力学参数的生物学知识的情况下，我们的解决方案仅由上述符号方法驱动如果有E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）3545关于精化模型的一些参数值的生物学知识，那么这样的知识可以在我们的符号方法中以约束的形式考虑在这种情况下，解的存在以及有效地构造一个解似乎是这方面的有趣问题在本文中，我们只专注于以定量正确的方式改进[19]的基本热休克反应模型，以包括hsf乙酰化的一些细节。由于缺乏空间，我们没有在改进的模型中包括有关hsf乙酰化在微调热休克反应中所起作用的细节，如[23]所述。我们计划在另一项研究中再次讨论这些方面。确认我们非常感谢匿名的推荐人，他们的详细意见有助于改进我们的演示文稿。这项工作得到了芬兰科学院（gran nts129863，108421和122426）和芬兰科学院基金会的部分支持。引用[1] L. Aceto， Action refinement in process algebras， Distinguished Dissertations in Computer Science ，Cambridge University Press，1992。[2] F. J. Bruggeman和H. V. Westerho系统生物学的本质。微生物学趋势，15（1）：45- 50，2007年。[3] W. W.陈湾，澳-地作者：Jasper，M.尼佩尔湾B.尼尔森，D. A.劳恩堡角Sorger ErbB信号通路的输入-输出行为，由针对动态数据训练的质量作用模型揭示。分子系统生物学，5（239），2009年。[4] C.乔杜里角，澳-地库马尔，F. Gnad，M. L. Nielsen，M.拉赫曼，T. C. Walther，J. V. Olsen，M.Mann，赖氨酸乙酰化靶向蛋白质复合物并共同调节主要细胞功能。Science，325（5942），834-840，2009.[5] 诉Danos，J.Feret，W.丰塔纳河Harmer，J.Krivine，基于规则的建模和模型扰动，计算系统生物学学报Xi，116-137，2009。[6] I. M. Gessel和R. P. Stanley（1995）“Algebrane numeration”in Graham，R. L.，M. 格罗茨切尔湖Lovasz（Eds.），组合学手册，卷。二、爱思唯尔：10211061。[7] M. A. 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Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）354711111111d[mfp]/dt=φT[prot]−k+[hsp][mfp]+k−[hsp：mfp]d[hsp：mfp]/dt=k+[hsp][mfp]−（k−+k12）[hsp：mfp]d[prot]/dt=−φT[prot]+k12[hsp：mfp]B热休克反应表B.1：改进模型的反应列表。 对于不可逆反应qi，ri表示其动力学速率常数。 对于可逆反应qi，我们不能用r+和r-来确定其动力学速率常数。我我‘left-to-right’反应动力学速率常数2rhsf4rhsf2r+，r−1 1rhsf+rhsf（1）4rhsf2（1）r+，r−2 22rhsf（1）4rhsf2（2）r+，r−3 3rhsf+rhsf24rhsf3r+，r−4 4rhsf（1）+rhsf24rhsf3（1）r+，r−5 5rhsf+rhsf2（1）4rhsf3（1）r+，r−6 6rhsf（1）+rhsf2（1）4rhsf3（2）r+，r−7 7rhsf+rhsf2（2）4rhsf3（2）r+，r−8 8rhsf（1）+rhsf2（2）4rhsf3（3）r+，r−9 9rhsf3+rhse4rhsf3：rhser+，r−1010rhsf3（1）+rhse4rhsf3（1）：rhser+，r−1111rhsf3（2）+rhse4rhsf3（2）：rhser+，r−1212rhsf3（3）+rhse4rhsf3（3）：rhser+，r−1313rhsf3：rhse→rhsf3：rhse+rhspr14rhsf3（1）：rhse→rhsf3（1）：rhse+rhspr15rhsf3（2）：rhse→rhsf3（2）：rhse+rhspr16rhsf3（3）：rhse→rhsf3（3）：rhse+rhspr17rhsp+rhsf4rhsp：rhsfr+，r−1818rhsp+rhsf（1）4rhsp：rhsf（1）r+，r−1919rhsp+rhsf2→rhsp：rhsf+rhsfr2048E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）35表B.1：改良模型的反应列表-续rhsp+rhsf2（1）→rhsp：rhsf+rhsf（1）r21rhsp+rhsf2（1）→rhsp：rhsf（1）+rhsfr22rhsp+rhsf2（2）→rhsp：rhsf（1）+rhsf（1）r23rhsp+rhsf3→rhsp：rhsf+2rhsfr24rhsp+rhsf3（1）→rhsp：rhsf+rhsf（1）+rhsfr25rhsp+rhsf3（1）→rhsp：rhsf（1）+2rhsfr26rhsp+rhsf3（2）→rhsp：rhsf+2rhsf（1）r27rhsp+rhsf3（2）→rhsp：rhsf（1）+rhsf（1）+rhsfr28rhsp+rhsf3（3）→rhsp：rhsf（1）+2rhsf（1）r29rhsp+rhsf3：rhse→rhsp：rhsf+2rhsf+rhser30rhsp+rhsf3（ 1） ： rhse→rhsp ： rhsf（ 1） +2rhsf +rhser31rhsp+rhsf3（ 1） ： rhse→rhsp ： rhsf+rhsf（ 1 ） +rhsf+rhser32rhsp+rhsf3（2） ： rhse→rhsp ： rhsf（1） +rhsf（1）+rhsf+rhser33rhsp+rhsf3（ 2 ） ： rhse→rhsp ： rhsf+2rhsf（ 1 ）+rhser34rhsp+rhsf3（ 3 ） ： rhse→rhsp ： rhsf（ 1 ） +2rhsf（ 1 ）+rhser35rhsp→rhsf36rprot→ rmfpr37rhsp+rmfp4rhsp：rmfpr+，r−3838rhsp：rmfp→rhsp+rprotr39E. Czeizler等人/理论计算机科学电子笔记284（2012）35497191222231144552263384410C基于常微分方程的改进热冲击响应模型表C.1：与细化热冲击响应模型d[rhsf]/dt=− 2r+ [rhsf]2+ 2r− [rhsf2]−r+[rhsf][rhsf（1）]+r−[rhsf2（1）]−r4+[rhsf][rhsf2]+r4−