人类组织转录组影响及病理学验证的全面关联研究

会开放获取预览影响人类组织转录组的Kaur Alasoo1，*1爱沙尼亚塔尔图塔尔图大学计算机科学研究所* 通讯地址：kaur. ut.eehttps://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100245在这一期的《细胞基因组学》中，加西亚-佩雷斯等人（Garcia-Perez et al.1报告了GTEx Consortium2在46种人体组织和21种人口统计学和临床特征中测量的基因表达和剪接之间的全面和仔细的关联在这一期的《细胞基因组学》杂志上，加西亚-佩雷斯等人的研究。第一章主要从两个方面阐述了非正式工作。虽然相关研究通常考虑单个组织3血液或大脑）或少量组织中，Garcia-Perez等人的工作研究了46种不同的组织，使他们能够系统地表征哪些基因受到共同人口统计学特征（年龄、性别、血统、体重指数[BMI]）的影响，并确定这些影响是广泛共享的还是组织特异性的。他们发现，血统、年龄、性别和BMI对基因表达的影响主要是加性的和组织特异性的，而相互作用很少。总体而言，大多数基因的表达水平与至少一种组织中的至少一种人口统计学特征相关（图1A）。尽管血统对剪接到基因表达具有相似的影响（两者都主要由顺式作用遗传变体解释），但性别和BMI对剪接的影响要有限得多（图1B），这表明在很大程度上独立的调节机制控制基因表达水平和剪接。其次，作者将他们的分析扩展到从病史（糖尿病）或供体匹配的组织病理学图像中提取 的17个额外的 临床特征（ 图1C）。在1型和2型糖尿病与神经组织中与糖尿病神经病变相关的基因表达变化之间观察到了最有趣使用组织病理学成像进一步验证了这种关联。结合之前的一项研究，重点关注BMI对脂肪组织基因表达模式的影响，3这些研究强调了具有匹配的组织病理学图像和组织基因表达样本的价值这项研究的一个重要局限性，以及许多以前的研究，是虽然与剪接模式的关联很容易检测，但它们更难解释。这是因为参考转录组注释通常是不完整的，并且选择性转录物或剪接事件彼此强烈相关。因此，给定转录本的高[7]因此，核糖体基因在欧洲人和非裔美国人祖先的个体之间经常发生突变性剪接，并且这些差异是由顺式作用的遗传变异体驱动的，这一观察结果是相互关联的，但尚不清楚这些变化是否未来的研究基于长读段RNA测序结合更好的蛋白质结构和功能的计算模型将有望帮助解决这些问题。8这项研究巧妙地突出了将大型转录组数据集与丰富的表型相结合的价值然而，这在规模上是非常具有挑战性的，因为大型生物银行，如英国生物银行，FinnGen和其他资源专注于招募健康的志愿者。这意味着他们可以通过问题集和链接到登记处来收集大量的表型，但受限于他们可以从这些参与者获得的样本类型，通常是冷冻全血。相比之下，像GTEx2这样的研究集中在以最大化可获取的组织数量，但这通常是以获取小得多的器官表型为代价的因此，实现疾病表型和组织样本的良好覆盖可能仍然是一个持续的后勤挑战。大多数大规模转录组学数据集对除全血以外的组织进行谱分析缺乏高分辨率表型分析。一项可比研究可能是TwinsUK，它具有非常全面的表型信息以及来自四种组织（血液、皮肤、脂肪和淋巴母细胞样细胞系）的转录组学数据。三、六观察到的糖尿病和糖尿病性神经病变之间的关联在一项相关研究中，Porcu等人使用了一种依赖于共享遗传关联的新设计，将eQTLGen Consortium9中测量的基因表达水平与完全不相关队列中测量的复杂性状相关联。[10]这种孟德尔随机化方法证明，在全血中，大多数观察到的基因表达水平与复杂性状之间的相关性是疾病过程的结果，而不是其原因。然而，这些关联可以产生疾病的早期生物标志物，提供有关疾病进展的重要见解，并揭示不同组织是否以及如何受到疾病的由于其全面的设计和仔细的执行，Garcia-Perez等人的研究可能仍然是一个Cell Genomics3，100245，January 11，2023？ 2022作者。1这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。会开放访问预览A B C图1.人口统计学特征和临床特征对基因表达和剪接水平的影响(A) 在至少一个组织中与四个人口统计学特征中的每一个相关的独特差异表达基因的数量(B) 在至少一个组织中，与每个人口统计学特征相关的独特差异剪接基因的数量(C) 研究的临床特征和受影响组织的概述。改编自Garcia-Perez et al.1为今后多年疾病-转录组关联研究提供重要参考。我期待未来的单细胞和空间转录组学研究，结合组织病理学成像，进一步阐明疾病相关变化的分子和细胞机制。3然而，这些研究至少在最初阶段仍然可能集 中在 血 液等 容 易 获得 的 组织 上 。将GTEx的组织覆盖率与大型生物库的表型复杂性相匹配可能仍然是一个主要的后勤挑战。值得停下来思考的是，把我们带到这里的途径和方法是否也许有聪明的替代方案，比如 孟德尔随机化方法通过Porcu等人，10，可以实现类似的目标，以更小的后勤足迹。科学的美妙之处在于我们还没有这些答案。申报利益提交人声明没有利益冲突。引用1. 加西亚-佩雷斯河，Ramirez，J.M.，Ripoll-Cladel- las，A.，查扎拉-吉尔河Oliveros，W.，索达-Kina ， O. ， Bosio ， M. ， Rognon ， P.J. ，Capella，S.，卡尔沃，M.，等（2023年）。跨人类性状的表达和选择性剪接变异的景观。细胞基因组学3，100244。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022。1002442. GTEx联盟（2020年）。 GTEx Consortium atlasof genetic regulatory effects across humantissues. Science369，1318-1330. 网址：//doi.org/10.1126/science.aaz1776。3. 格拉斯顿伯里，加利福尼亚州，Couto Alves，A. ， El-Sayed Moustafa ， J.S. ， 小 ， K.S.（2019年）。脂肪组织中的细胞类型异质性与复杂性状相关，并揭示了疾病相关的细胞特异性eQTL 。 Am. J.哈 姆。 Genet. 104 ， 1013-1024.https://doi.org/10的网站。1016/j.ajhg.2019.03.025。4. Trabzuni ， D. ， Ramasamy ， A. ， Imran ，S.，沃克河，史密斯，C.，威尔法医哈代，J. ， 和 Ryten ， M. 北 美 大 脑 表 达 联 盟（2013）。成人大脑中基因表达和剪接的广泛性别差异。国家通信42771.https://doi.org/10.1038/ncomms3771网站。5. Piasecka ， B. ， Duffy ， D. ， Urrutia ， A. ，Quach ， H. ， Patin ， E. ， 波 塞 梅 角 ，Bergstedt，J.，Charbit，B.，Rouilly，V.，麦克弗森，C.R.，等;2018年，《国际环境联盟年龄、性别和遗传学在塑造人类对微生物挑战的免疫应答的转录变异中的独特作用Proc. Natl.Acad.Sci.USA.115 ， E488-E497 。https://doi.org/10.1073/pnas.1714765115。6. 格 拉 斯 ， D. ， 文 · 苏 埃 拉 ， A. ， Davies ，M.N.，Ramas-amy，A.，帕茨湖，Knowles，D.，布朗，AA，Hedman，A.K.，斯莫尔，K. S.，Buil，A.，等;UKBrainExpressionconsortium;MuTHER consortium（2013）.皮肤、脂肪组织、血液和大脑中的基因表达随着年龄的增长而变化。GenomeBiol.14，R75。https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-7-r75.7. Alasoo，K.，Rodrigues，J.，Danesh，J.，Freitag，D.F.，保罗，D.S.，和加夫尼，D.J.（2019年）。启动子使用的遗传效应是高度环境特异性的，并有助于复杂的性状。Elife8，e41673 。 https://doi.org/10的 网站 。 7554/ 生命.41673。8. 格 利 诺 检 察 官 Garborcauskas ， G. ，Hoffman，P.，Ehsan，N.，江，L. Gokden，A. ， 戴 ， X. ， 阿 盖 ， F. ， 布 朗 ， K.L. ，Garimella，K.，等（2022年）。通过长读段测 序揭 示人 类组 织 中的 转录 组变 异 。自 然608，353-359。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05035-y.9. 美国，Claringbould，A.，Westra，H. J.，邦德，M.J.，Deelen，P.，Zeng，B.，Kirsten，H.，Saha，A.，Kreuzhuber河，Yazar，S.，等 ; BIOS Consortium; i2QTL Consortium（2021）。大规模的顺式和反式eQTL分析确定了数千个调节血液基因表达的遗传位点和多基因得分。Nat. Genet. 53，1300-1310。网址：//doi. org/10.1038/s41588-021-00913-z。10. Porcu ， E. ， 萨 德 勒 ， M.C. ， Lepik ， K. ，Auwerx ， C. ， 伍 德 ， A.R. ， Weihs ， A. ，Sleiman ， M.S.B. ， Ri-beiro ， D. M. ，Bandinelli，S.，田中，T.，等（2021年）。差异表达的基因反映了转录组中疾病诱导的而不是致病的变化。国家通信12，5647-5649。https://doi.org/10.1038/s41467-021-25805-y.2Cell Genomics3，100245，2023