新型香豆素类Mcl-1抑制剂的计算机药物设计与分子模拟研究

医学信息学解锁26（2021）100765基于3D-QSAR、分子对接和分子动力学的新型香豆素类Mcl-1抑制剂的设计Esraa Albasher Osmana，1，Mohammed Abdalrahman Abdallaa， 1，Mohja OmerAbdelraheema， 1，Mubarak Fadlalla Alia，1，Shima Albasher Osmana， 1，YasminMohamed Tanira， 1，放大图片作者：MohammedAbdelrahman b，Walaa Al-Qaheem a，Abdulrahim A. Alzain a，1，*a苏丹吉萨吉萨大学药学院药物化学系b苏丹吉萨大学药剂系，吉萨A R T I C L EI N FO保留字：Mcl-1细胞凋亡基于高斯的3D-QSAR对接分子动力学A B S T R A C T髓样细胞白血病-1（Myeloid cell leukemia-1，Mcl-1）是B细胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）家族中的一个成员，与Bcl-2家族的其他成员相互作用，参与细胞凋亡的调控。各种研究表明，Mcl-1在癌细胞中过表达。因此，它是一个有前途的癌症治疗靶点。在本研究中，计算机药物设计方法应用于33个香豆素衍生物与Mcl-1的库抑制活性首先，3D-QSAR研究进行了基于高斯场的QSAR产生一个很好的预测模型的r2值为0.80和q2值为0.81和皮尔逊-r值为0.95。根据所建立的模型，预测10个新设计的化合物与参考化合物相比对Mcl-1具有超过10倍的抑制活性。此外，这些设计的分子在推荐范围内具有良好的ADMET性质。 第二，分子对接和分子动力学模拟将新设计的抑制剂定位到蛋白质活性位点，以发现它们如何以最可靠的构象结合在一起，并解决分子相互作用的稳定性。计算机模拟方法为具有改进效力的新化合物的合理药物设计1. 介绍癌症是世界上最致命的疾病之一。在全球范围内，它是第二大死亡原因，2020年导致990万人死亡[1]。癌细胞的高增殖能力允许其侵入其他组织[2]。此外，癌细胞缺乏凋亡，其通过两个主要途径控制，其中一个是包括TNF的外源性途径，另一个是涉及Bcl-2家族事件的内源性途径。细胞凋亡通过连续步骤发生，从线粒体膜通透性开始，由于Bak和Bax作用而发生，导致细胞色素C的产生，引起半胱天冬酶活化，然后是PARP黑素瘤[13，14]和以Mcl-1蛋白过表达为特征的白血病[15]。此外，Mcl-1与帕金森病有关，可能是一个可能的治疗靶点[16，17]。此外，Mcl-1在阿尔茨海默病[18]和克罗恩病[19]中起作用。抗癌的当前状况表明，迫切需要具有最低毒性和耐药性的更有效的抗癌剂[20]。这一需求可以通过计算技术的帮助来实现，计算技术作为一种强大的工具出现，通过提供优化的线索或指南来增强药物发现过程[21]。香豆素是属于苯并吡喃酮类的有机化合物[22]。它们存在于各种植物中，这对DNA修复很重要[3，4]。[23]，抗凝剂[24]，抗菌剂[25]，抗氧化剂[26]，酶髓细胞白血病1（Mcl-1）是Bcl-2家族中的一种，通过在早期对抗Bax和Bak的作用而起抗凋亡作用[5]。不同类型的癌症，如前列腺[6，7]，乳腺[8]，结肠[9]，肺，卵巢[9，10]，宫颈[11]，胰腺[12]，抗肿瘤[27]、抗病毒[28]和酶抑制作用[29]。香豆素及其衍生物的大多数有益作用可归因于其抗氧化作用[30]。2020年11月， Xia Group合成并设计了一个包含33种香豆素结构的库，* 通讯作者。21111 Barakat Street，Medani，吉大港，苏丹，电子邮件地址：abdulrahim. uofg.edu.sd，awh3134@hotmail.com（A.A.Alzain）。1 作者贡献同样大。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100765接收日期：2021年8月11日;接收日期：2021年10月5日;接受日期：2021年10月15日2021年10月18日网上发售2352-9148/©2021的 作者。发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuE.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）1007652表1香豆素类化合物的结构及其生物活性。Cpd R1 R2 R3 R4 R5 R6 IC50（μM）1H H H OH OH H 8.77 ±1.162H CH3H OH OH H 6.28 ± 1.083H C6 H5H OH OH H 3.27 ± 1.774H CF3H OH OH H 1.21 ± 0.565H CH2Cl H OH OH H 5.82 ± 1.186H CH2OH H OH OH H 4.01 ±0.957H CH2 N3H OH OH H 34.62 ± 1.068H CH2COOH H OH OH H 33.73 ± 0.869H H H H OH OH CH2 N（CH3）253.6± 1.6810H H H CH2 N（CH3）2OH OH H 19.92± 0.9411H H H OH OH CH2 N（CH2）4CHOH 21.79 ±1.0612H H CH2 N（CH2）4CHOH OH H 14.69 ±3.1613H H H OH OH CH2 N（CH2）427.97 ±1.0214H CH3 H OH OH CH2 N（CH2）4CHOH 59.22 ±0.6215H CH3 H OH OH CH2 N（CH2）411.34 ±1.5116H H H OCH3OH H 22.59 ± 1.4917H H H OCH3 OCH3H 25.14 ± 1.5318NO2 H H HOCH3OCH3NO212.21 ± 1.29 19HHHH哦哦11.77 ± 5.12 20HCH3HH哦哦11.21 ±1.5721H CH2Cl H H OH OH 18.61 ± 4.3322H CH2 OH H H OH OH 32.23± 7.4523H H H H OCH3 OH 16.93± 4.7024H CH3 H H OCH3OH 16.93 ± 4.7025H CH2 Cl H H OCH3OH 30.57 ± 6.8326H CH2 OH H H OCH3 OH 32.89± 7.4527H CH3 H H OH H 103.70± 0.1128H CH3 H H OH NO2 26.29± 4.1429H CH3 H Cl OHH 28.57± 5.4730 H CH3 HCH2 CH3哦H30.88 ± 6.12 31HHH哦HH83.69 ± 5.64 32HHHH哦H21.04 ±4.4133H H H OCH3OH OH 32.1 ± 6.90Fig. 1. （A）结构4（B）所有33个结构的对齐。E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）1007653表2实际值与3D-QSAR模型预测的5个PLS因子的pIC50活动预测活动预测误差IC50p IC501 2 3 4 5 1 2 318.77 5.06 4.81 5.03 5.15 5.09 5.20-0.24-0.03 0.09 0.03 0.152019 -05 - 21 00 - 01 00 - 003a3.27 5.49 4.97 5.26 5.28 5.51 5.52-0.52-0.23-0.20 0.03 0.03电话：+86-10 -8888888传真：+86-10 - 888888885a5.82 5.24 4.87 5.13 5.24 5.23 5.23-0.37-0.10-0.01-0.01 0.00一 测试集。5.114.814.864.344.894.614.894.494.694.944.824.644.674.484.564.594.564.304.384.404.374.514.404.514.534.494.434.88-0.29-0.27-0.230.13-0.05-0.100.18 0.03-0.06-0.06-0.09 0.030.06 - 0.03-0.27-0.27-0.27-0.34 0.03 0.04-0.05 0.06 0.140.23 0.25 0.17-0.02 0.10 0.060.21-0.04-0.100.06-0.11-0.050.10 - 0.06 - 0.10-0.25-0.21-0.28-0.20-0.14-0.300.05 0.13-0.050.15 0.26 0.12-0.28-0.17-0.12-0.21-0.08-0.110.07 0.22 0.170.04 0.15 0.130.53 0.47 0.44电话：+86-10 - 8555555-0.01-0.08-0.120.03 - 0.22 - 0.350.27 0.04 0.15-0.23-0.31-0.260.60 0.47 0.29表3模型的统计评价因子数SDr2F P RMSEq2Pearson-R1 0.3827 0.1586 4.5 0.0439 0.28 0.4143 0.890720.3143 0.4563 9.7 0.00091 0.190.9007 0.96560.2224 0.7514 15.9 4e-06 0.12 0.8886 0.954950.2041 0.800716.1 2.08e060.160.81310.9526SD：回归标准差; r [2]：回归系数; F：模型方差与观察到的活性方差之比（方差比）; P：方差比的显著性水平; RMSE：均方根误差，q [2]：测试集的交叉验证相关系数; Pearson-R：测试集预测和观察到的活性之间的相关性。表4场分数3D-QSAR统计。#因素高斯空间高斯静电高斯疏水高斯氢键受体高斯氢键供体10.4594530.0793120.1620340.1496660.14953520.2709430.1083360.2079080.1988730.21394030.2746860.1037410.2124500.1982700.21085240.2720040.1057620.2026720.1908280.22873550.2755420.1125610.2078350.1765130.2275495.105.125.17-0.49-0.294.594.414.37 0.38 0.354.654.504.41 0.40 0.394.214.184.31 0.27 0.074.654.714.67 0.214.394.394.39-0.33-0.054.494.864.87 0.16 0.064.514.614.70 0.02-0.064.464.484.39 0.14 0.464.935.050.01 - 0.43 0.004.854.614.55 0.13 0.184.664.494.55 0.12 0.044.814.855.01-0.25-0.244.684.724.65-0.28-0.454.754.814.66-0.26-0.394.784.864.68-0.03-0.144.644.754.62 0.25 0.074.494.604.65-0.18-0.474.564.694.66-0.14-0.404.594.744.68 0.13-0.114.454.634.62 0.20-0.114.524.454.43 0.72 0.524.424.494.53 0.04-0.184.534.464.43 0.16-0.034.484.294.16 0.21 0.024.354.124.23 0.62 0.414.454.364.42-0.01-0.255.094.974.78 0.26 0.3964.015.40 4.90734.62美元四点四六四点八四833.73四点四七四点八七953.6四点二七四点五四十十九点九二4.70 4.911121.794.66 4.331214.694.83 4.991327.974.55 4.571459.22四点二三四点三七1511.344.95 4.511622.594.65 4.771725.144.60 4.721812.214.91 4.66十九十一点七七4.93 4.652011.214.95 4.692118.614.73 4.702232.234.49 4.7423a16.934.77 4.592416.934.77 4.632530.574.52 4.6426a32.89四点四八四点六八27103.73.98 4.7128a26.294.58 4.622928.57四点五四四点七一3030.884.51 4.7231a83.69四点零八四点七32a21.044.68 4.673332.1四点四九四点七五E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）1007654=图二、 实验和预测的Mcl-1抑制作用之间 的关系（A）训练集值，（B）测试集值。用于癌症治疗的有效Mcl-1抑制剂[31]。与依赖于从原型分子开始并进行结构修饰的传统药物发现技术不同，与早期技术相比，计算机辅助药物设计（CADD）需要最小的成本和时间[32，33]。本研究采用计算机辅助设计方法，如3D-QSAR分析、ADMET预测、分子对接和分子动力学模拟等，寻找具有潜在应用前景的新型香豆素类Mcl- 1抑制剂。2. 材料和方法2.1. 数据集负电性和正电性、空间位阻、HB受体和HB供体，用不同的颜色解释，每种颜色表明取代基对活性增加或减少区域的影响[392.2.3. 模型验证为了验证所开发模型的预测能力，进行了外部验证。Golbrafan和Tropsha建议了确保模型理想性的标准，如下所示：q2培训>0.5r2检验>0.6[（r2<<0 0收集了一组33种具有Mcl-1抑制活性的香豆素化合物[31]。将其IC50值转换为pIC50，见表1。所有计算研究均使用Schrodinger套件的Maestro v12.8进行薛定谔的宏模型用于化合物的能量最小化[34]。2.2. 3D-QSAR2.2.1. 分子排列3D-QSAR模型的质量和预测活性取决于化合物的分子排列[35]。使用Maestro比对33种香豆素结构及其p IC 50值，其中选择结构4作为开发QSAR模型的参考，如图11所示。1 .一、2.2.2. 现场QSAR研究基于场的QSAR是一种通过指示配体静电场、疏水场、空间场、氢键供体和氢键受体如何导致生物活性或失活来从一组对齐的化合物构建模型的程序[36]。使用高斯场进行3D-QSAR模型相互作用能量计算[37]。将70：30%的比例分别随机分配给训练集和测试集，最大偏最小二乘（PLS）因子为5 [38]。以高斯场描述符为自变量，pIC50值为因变量，采用PLS方法进行相关分析五特征是创建与高斯现场亲脂性，0.85≤k≤1.15或0.85≤k1.15 ≤k其中：q2训练是训练集LOO的交叉验证相关系数;r2检验是测试集分子的实验活性与预测活性的相关系数;r20和r20 β是相关性通过原点回归的系数分别为实验与预测和预测与实验; k和k是通过原点回归的斜率[43，44]。2.3. 分子设计、活性和ADMET性质预测2.3.1. 分子设计3D-QSAR模型通过显示等高线图为分子设计提供了重要的数据，因此，数百种有目的的设计用于构建分子库。对新分子进行能量最小化和分子排列步骤2.3.2. 活性和ADMET性质预测所有新设计的化合物均采用Schr？dinger的基于场的工具进行预测，然后选择3D-QSAR模型。还预测来自数据集的化合物我们的主要目标是设计具有预测活性高于化合物4（pIC50 5.92）以及具有良好ADMET性质的化合物。对新设计的化合物进行了ADMET研究E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）1007655图三. （A）静电等值线图（蓝色为正，红色为负），（B）疏水等值线图（黄色为正，白色为负），（C）氢键受体图（品红色为正，红色为负），（D）氢键供体图（紫色为正，青色为负），（E）位阻图（绿色为正）。(For对本图中颜色图例的解释，读者可参考本文的网络版E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）1007656+--表5通过Gaussian 3D-QSAR分析和ADMET性质对所选分子及其活性进行了预测C d分子pIC50 IC50 HERGbCaCo2 BBBMDCKe人体口服吸收%fQPlog P O/WgQPlog ShRoFiDes 087.0920.0809-3.8904970.376644892.362-2.3990Des 117.0850.0822-4.5164870.404725922.938-3.5540第十四7.0470.0897-4.1103400.262397801.320-1.9430第十九7.0270.0939-3.773858-0.3191200952.720-4.4600Des 247.0040.0990-3.65326480.13540561003.393-4.5120Des 456.9500.1122-4.150832-0.3741210972.990-4.9900Des 486.9350.1161-3.3491329-0.18816861003.432-4.3210Des 496.9350.1161-3.5571965-0.06425711004.076-4.9620Des 536.9300.1174-3.8043610.267456841.926-2.2010Des 596.9170.1210-3.18617390.01425741002.767-3.9080a新设计的分子。B HERG K通道阻滞的预测IC 50值（低于5.0时关注）。c预测的caco细胞渗透性，单位为nm/s（可接受范围：25为差，>500为大）。d预测的血脑屏障渗透性（可接受范围-3-1.2）。e预测的表观MDCK细胞渗透性，单位为nm/s（可接受范围，单位为nm/s（可接受范围：25为差，>500为大））。f人体口服吸收百分比（可接受范围：25%为差，>80%为高）。g预测辛醇/水分配系数log P（可接受范围 2 . 0 -6.5）。H 预测的水溶解度（mol/L）（可接受范围6.5-0.5）。我 利平斯克五人法则。E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）10076570=-表6统计数据和模型验证。统计范围值q20.5 0.8131r20.6 0.907r2-r20 /r2>0.1 0.0006615r2-r200.85-1.15 0.928891k’q2是交叉验证的相关系数。r2：回归系数。r20和r2 '是通过原点回归的相关系数。k和基于所获得的基于场的QSAR模型。使用Schr？dinger的QikProp模块评价 新 化 合 物 的 ADMET 相 关 性 质 ， 如 Lipinski 五 分 法 则 、 水 溶 性（logS）、表观Caco-2细胞渗透性、血脑屏障渗透性（log B/B），所有这些先前参数均用于评价化合物的药代动力学[42]。2.4. 分子对接和MM-GBSA计算此外，对接研究进行筛选的设计分子，揭示其与Mcl-1的详细相互作用。使用Schrodinger的蛋白质制备向导来制备Mcl-1（PDB：6 UDV）的蛋白质结构，以去除不需要的水分子并添加缺失的氢原子、环和侧链。然后，用OPLS- 2005力场对蛋白质进行100个阶段的最小化和优化。在现有配体周围产生受体网格作为结合位点，然后被认为是对接受体。使用Glide的超精密度（Xp）模式将用Prime of Schrodinger预测了MM-GBSA与蛋白质-配体复合物的结合自由能。在VSGB连续溶剂化模型的帮助下，使用水作为溶剂进行精制。2.5. 分子动力学模拟分子 动态 是 使用免费的 学者德斯蒙德Schr？dinger-Maestro v12.7的v6.5模块[45]。使用OPLS 3 -2005力场使蛋白质-配体复合物经受系统构建器。构建了蛋白质-配体复合物使用TIP 3 P溶剂模型，加入Cl-以中和体系并加入0.15M NaCl以类似于天然系统。模拟运行50 ns。使用NPT系综级，其中温度设定为300 K，压力设定为1巴。最后，利用RMSD图对仿真系统进行了分析3. 结果和讨论3.1. 基于场的QSAR研究进行Gaussian3D-QSAR研究以建立良好的模型，该模型将33种对齐的香豆素衍生物的静电场、疏水场和空间场与其报道的生物活性相关联，使用偏最小二乘因子等于5以避免过拟合。选取7个化合物作为测试集，选取24个化合物作为训练集，将其IC50值转化为pIC50。然后使用实验pIC50预测实际p IC50活性，如表2所示[46]。r~ 2、q~ 2、SD、F、P、均方根误差和Pearson回归是用于估计验证的统计参数的模型。PLS因子为5的QSAR模型具有显著的统计结果，如表3所示。这些模型应该是预测性的，因为r2是0.80，q2为0.81[47]，SD，低值0.204，F值较大为16.1，P值显著，RMSE值0.16其接近于0，Pearson-R值为0.95，接近于1 [48]。最佳模型（PLS因子5）显示了场分数值，表明空间、静电、疏水、氢键受体和氢键供体的贡献分别为0.28、0.11、0.21、0.18和0.23，如表4所示[31]。图2所示的曲线图显示了预测活动值和实际活动值的显著相关性。图3中总结的3D-QSAR模型轮廓提供了影响所研究分子抗癌活性的场。R1-R3 或R6上有正电性基团，R2或R5上有负电性基团，R2上有氢键受体，R2或R3上的大体积基团、R3-R4或R5上的氢键供体基团以及R4或R6上的小基团增强活性。等值线图见图4。 使用测试集验证高斯模型。 (A)实际活动与预测活动。(B)预测与实际活动。E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）1007658图五、 五种 新设计的 分子与Mcl-1蛋白的二维相互作用。E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）1007659表7对接分数，MM-GBSA结合自由能和新设计的分子与受体的相互作用桥梁224Des 53-6.547-55.20 HID224–VAL270，LEU 267分析引导我们阐明所观察到的抑制活性的结构要求。该SAR分析与Xia小组[31]获得的结果一致。然后对最有效的化合物进行修饰以设计对Mcl-1具有增强的抑制活性的新型香豆素。3.2. 模型验证在三维定量构效关系研究中，模型的外部验证是至关重要的。通常，交叉验证相关系数被用来确定模型的内部有效性，但高q2值并不始终具有预测性，因此应使用至少5种化合物进行外部验证[49]。在本研究中，使用7种香豆素化合物作为外部测试集，如表6所示。模型的测试集预测的回归如图4所示。的在容许误差范围内，预测的pIC50外部r2检验的值为0.907支持预测值和观测值之间的良好相关性。3.3. 分子设计与活性预测基于图4中描述的结构特征，在C-1和C-5处进行结构修饰以增强抗Mcl-1活性。 五、基于这些轮廓，使用Schrodinger的R-基团计数工具设计新香豆素的文库，然后使用化合物4作为参考进行最小化和比对其中59个化合物的IC50值比起始结构4的IC50值高0.0483 ~ 0.1210μ M(IC50=1.21）。 此外，对这59种分子进行了药物通过应用Lipinski的五分法则并通过评估补充材料中表S1所示的物理化学态度来确定相似性此外，根据ADMET性质，选择其中的10个分子，如表5所示。3.4. 对接和MM-GBSA计算然后将这些新设计的抑制剂置于Schrodinger的Glide模块中，使用超精密分子对接（XP）模式进行分子对接，并计算MM-GBSA结合自由能，如表7所示。在Mcl-1（PDB：6 UDV）的蛋白活性位点，化合物是对接 成 生成 网格 使用 额外的Glide的精确分子对接（XP）。对于所有五种设计的分子获得了良好的对接分数（-6.22至-8.66kcal\mol），MM-GBSA结合自由能（-53.54至-64.73 kcal\mol）。图5显示了复合物的2D相互作用。抑制剂的R5部分与His 224、氢键和水有π-阳离子相互作用在结合位点中的桥相互作用。此外，所有化合物都与结合位点中的疏水残基发生疏水相互作用。这些类型的相互作用与先前报道的对接到Mcl-1（PDB：4 WMR）中的香豆素之间的相互作用一致[31]。3.5. 分子动力学模拟分子动力学（MD）是研究蛋白质-化合物相互作用稳定性的一种有效的隐式机制。5个新设计的基于高斯3D QSAR的化合物用于MD模拟50ns。图6展示了蛋白质碳α与起始结构的每个复合物的模拟时间的均方根偏差（RMSD）。通过基于分子动力学的模拟分析，基于RMSD图，Des53 -Mcl-1复合物显示出更稳定的结合。Des 08在5ns后较稳定，RMSD为2.5 μ g，从15ns到20ns，RMSD明显增加。然而，蛋白质-配体复合物以类似的方式起作用，20 ns后再次如前所述。Des 11在35 ns内稳定，RMSD小于3 μ m，而蛋白质在相同时间内的RMSD小于3.5 μ m。Des 48和Des 49与它们的酶复合物在35 ns内稳定，平均RMSD为3.5 ms。Des53在40 ns内的RMSD小于3 μ m，而蛋白质在此期间的RMSD小于3.5 μm。与所有五种配体结合的蛋白质的RMSF值小于2.5 μ g，表明它们的稳定性，如图7所示。Des 01 -05与6 UDV的氢键、离子、疏水和水桥相互作用的详细相互作用分数见图8，其与对接结果和先前报告一致[37，50]。4. 结论基于场的3D-QSAR、分子对接和分子动力学计算机工具用于基于理性的药物设计。采用基于高斯场的三维定量构效关系研究方法，对一组香豆素类化合物作为Mcl-1抑制剂的构效关系进行了建模。的统计分析新的模型从模型的高r2和q2值是明显的基于在等高线图分析上，Mcl-1结合亲和力的增强可以通过参考化合物中R1和R5处的构象限制性取代来实现基于这些参数设计的化合物的活性预测结果优于参比化合物，表明所设计的3D-QSAR模型对构建有效抑制剂具有良好的预测能力。 所生成分子对接评分（kcal/mol）MM-GBSA dG结合（kcal/mol）π-阳离子盐疏水相互作用Des 08Des 11Des 48Des 49-6.220-8.662-6.691-6.925-53.54-64.73-62.44-57.96HID224HID–––THR 226–ALA 227、PHE 228、MET 231、VAL 249、MET 250、VAL 253、PHE 254、PHE 270LEU267，VAL230ALA 227、PHE 228、MET 231、LEU 245、VAL 249、MET 250、VAL 253、PHE254、PHE270 LEU 267，VAL230PHE 228、MET 231、VAL 249、MET 250、VAL 253、PHE 254、PHE 270、LEU 267E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）10076510图六、 5个 新设计分子与Mcl-1蛋白在50 ns MD模拟上的C α RMSD图。E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）10076511图7.第一次会议。 5个 新设计分子与Mcl-1蛋白在50 ns MD模拟上的C α RMSF图。E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）10076512图8.第八条。 五种 新设计的 分子与Mcl-1蛋白在50 ns MD模拟上的蛋白质-配体接触。E.A. Osman等人医学信息学解锁26（2021）10076513+-根据对接研究，化合物显示出与活性位点氨基酸的π-阳离子和水桥相互作用，并进行分子动力学验证。这些新设计的化合物可以被认为是具有药代动力学性质的先导化合物，用于获得大量的化合物用于临床研究。利益冲突和作者确认表请在适当时勾选以下内容o所有作者都参与了（a）数据的概念和设计，或分析和解释;（b）起草文章或对重要的知识内容进行批判性修改;以及（c）批准最终版本。本手稿尚未提交给其他期刊或其他出版场所，也未在其他期刊或其他出版场所进行审查。作者与任何与手稿中讨论的主题有直接或间接经济利益的组织没有联系以下作者与在手稿中讨论的主题中有直接或间接经济利益的组织有联系：竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认我们感谢薛定谔的Katia Dekimeche女士的支持和帮助。附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100765。引用[1] Sung H，FerlayJ， Siegel RL，et al. 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