乳腺癌中BIN1表达与预后的临床病理意义

医学信息学解锁19（2020）100327乳腺癌中BIN1表达的临床病理意义及预后SubbrotoKumar Saha a，f，g，1，Md. Ashraful Kader b，1，Kazi AbdusSamad b，Krishno Chandra Biswas c，Md。 Ataur Rahman d，g，Md.Anwar Khasru Parvez e，马里兰州Shahedur Rahmanb，*a韩国建国大学干细胞和再生生物技术系，120 Neungdong-Ro，Seoul，05029b孟加拉国Jashore，7408，Jashore科技大学遗传工程和生物技术系。cKatlagari Degree College，Jheneidah，7320，Bangladeshd韩国科学技术研究院脑科学研究所神经科学中心，首尔，02792，韩国孟加拉国，达卡，萨瓦尔，贾汉吉尔纳加尔大学，微生物学系f妇产科，约翰霍普金斯医学院，巴尔的摩，MD，21205，美国g孟加拉国库什蒂亚伊斯兰大学生物技术和遗传工程系A R T I C L EI N FO关键词：BIN1乳腺癌预后GYPCOncomineTCGAA B S T R A C T桥接整合子1（BIN1）是一种潜在的肿瘤抑制因子，在乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肺癌和结肠癌中表现为沉默或错位。先前的研究指出，乳腺癌（BC）中BIN1表达降低尽管如此，BIN1这里我们使用各种数据库计算分析BIN1表达及其在BC中的预后作用。具体来说，我们发现了一个下调的表达谱的BIN1基因在不同的BC亚型使用Oncomine，TCGA，和bcGenEX Miner v4.2网络。基于对bcGenEX Miner v4.2和TCGA数据库的分析，发现BINl的表达与各种临床病理学病症相关，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）基底样亚型和三阴性乳腺癌（TNBC）。除了mRNA表达外，还使用UCSC Xena和ULCAN web的TCGA数据集建立了mRNA表达与BIN1启动子甲基化之间的相关性，随后我们检查了BC患者中BIN1启动子甲基化与不同临床病理条件的关系。通过Kaplan-Meier曲线进行的数据挖掘表明，较低的BIN 1表达与BC患者的低生存率和BC患者的各种临床病理状况之间存在正相关性。此外，我们使用来自ULCAN网络的TCGA数据鉴定了在BC中与BIN1共表达的基因列表。在共表达基因中，血型糖蛋白C（GYPC）具有最显著的正相关性。在BC中使用UCSC Xena和bcGenEX Minerv4.2网络进一步证实了这种相关性。总的来说，这项研究确定，减弱的BIN1表达可能会诱导GYPC相关的BC患者的进展和不良预后。这可能对临床BC治疗有用。1. 介绍乳腺癌（BC）是最突出的异质性恶性疾病之一，并且它是全世界女性死亡的主要原因[1]。据报道，每年在女性中诊断出的癌症病例中约有25%是BC，全球共有150万女性[2]。然而，BC有三个主要症状类别：乳房肿块，非肿块乳房症状和非乳房症状。其中以乳房肿块最多通常在约83%的导致乳腺癌的病例中表现出来。这导致乳头异常（7%），乳房疼痛（6%）和皮肤异常（2%）[3]。尽管进行了初步临床诊断和癌症治疗，但BC治疗仍然是全球范围内的重大负担[4，5]。因此，为了缓解这一问题，迫切需要探索乳腺癌进展和预后的特异性生物标志物。肿瘤抑制基因编码抑制细胞转化的蛋白质，如果失活，则有利于肿瘤细胞生长。桥接整合子1（BIN1），也称为Myc boX依赖性相互作用蛋白* 通讯作者。电子邮件地址：ms.rahman@just.edu.bd（医学博士）Rahman）。1Subbroto Kumar Saha和Md.Ashraful Kader是平等的贡献者。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100327接收日期：2020年2月29日;接收日期：2020年3月31日;接受日期：2020年4月3日2020年4月10日网上发售2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuS.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）1003272Fig. 1. BIN1在不同癌症类型中的表达。（A）该图是使用Oncomine生成的，它表示具有统计学显著的BIN1mRNA上调（红色）或下调（蓝色）的数据集数量（不同类型的癌症与相应的正常组织）。阈值如下：p值为1 E-4，倍数变化为2，基因排序为10%。（B-M比较特定BIN1的BoX图从Oncomine数据库生成的正常乳腺（左）和癌乳腺组织（右）中的表达。Curtis Breast数据集（B-G）分析显示为（B）管状乳腺癌，（C）浸润性导管和浸润性小叶乳腺癌，（D）浸润性导管乳腺癌，（E）浸润性小叶乳腺癌，（F）浸润性导管乳腺癌，（E）浸润性小叶乳腺癌，（F）浸润性导管乳腺癌和浸润性小叶乳腺癌。乳腺癌，（G）粘液性乳腺癌，和（H）乳腺癌。TCGA乳腺数据集（I-M腺癌，（J）混合性小叶和导管乳腺癌，（K）浸润性乳腺癌，（L）浸润性小叶乳腺癌，和（M）浸润性导管乳腺癌。阈值如下：p值为1 E-4，倍数变化为2，基因排序为10%。(For有关本图图例中颜色的解释，请读者参阅本文的Web版本缩略语：TBC-管状乳腺癌; IDILBC-浸润性导管和浸润性小叶乳腺癌; IDBC-浸润性导管乳腺癌; ILBC-浸润性小叶乳腺癌; IBC-浸润性乳腺癌; MBC-粘液性乳腺癌; BC-乳腺癌; ICBA-导管内筛状乳腺腺癌; MLDBC-混合的小叶和导管乳腺癌; IBC-浸润性乳腺癌。1，含有MYC结合结构域（MBD）。其肿瘤抑制活性通过MBD发挥，并在与MYC共表达时阻碍c-MYC介导的反式激活和转化[6]。BIN1还具有编码新的BIN1MYC非依赖性效应结构域（MID）的卷曲螺旋BAR肽，并且它通过该结构域作为独立的癌症抑制因子[7]。BIN1蛋白在各种上皮组织、皮肤基底细胞、前列腺和乳腺中的表达谱显示出核透明或核胞质表达染色模式，而胃肠道细胞显示出质膜相关模式[8]。在美国和日本患者中，BIN1水平的降低不仅增加了中高级别乳腺癌的淋巴结转移，而且降低了低级别乳腺癌的生存率[9]。BIN1在乳腺肿瘤中作为负调节因子或抗进展基因[10]。BIN1缺失提高了IDO蛋白的表达，并促进癌细胞的免疫逃逸。Ghaneie等人证明，BIN1的表达丧失发生在早期组（76%的细胞核表达丧失和23%的细胞质表达丧失）[11]。小鼠中BIN 1表达的缺失在各种内在水平上增加了肿瘤进展，如Ras激活致癌物7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的乳腺肿瘤中的存活、增殖和运动[10]。据报道，异常表观遗传改变在致癌和癌症进展中起重要作用[12]。异常启动子甲基化可导致转录抑制[13，14]。在乳腺癌和肺癌中发现了由于异常表观遗传改变导致的BIN1表达缺陷[15]。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，高甲基化导致BIN1表达降低，并与淋巴结转移阳性、分化状态降低、TNM分期较高、肿瘤浸润较深以及OS和PFS较差相关[16，17]。S.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）10032737Zhong等人，还通过其诱导NOIKIS（程序性细胞死亡过程）将BIN1鉴定为化疗增敏剂和转移抑制剂[18]。也有报道称，高BIN1表达与肿瘤的发生相关。表1基于Oncomine数据的不同乳腺癌（BC）类型和正常组织之间BIN1基因转录水平的显著变化。恶性胸膜间皮瘤（MPM）预后良好[19]。BIN1在人类乳腺癌，黑色素瘤，数据集乳腺癌亚型折叠变化p值t检验秩和（%）前列腺癌、肺癌和膀胱癌[16，17]。然而，BIN1作为乳腺癌诊断标志物的独立作用仍然未知。此外，根据我们的文献检索，BIN1基因尚未被发现。使用多组学分析方法进行讨论。因此，这第一个系统性分析追求BIN1在乳腺癌中的潜在作用，使用公开可用的基因表达和临床数据。因此，这些发现预测BIN1可能作为癌症进展和预后的潜在生物标志物发挥作用。在这里，我们的目的是系统地评估和预测BIN1表达在人类BC进展和预后中的潜在作用，使用几种生物信息学工具，包括Oncomine，TCGA，Kaplan Meier Plotter，柯蒂斯乳腺乳腺管状癌乳腺浸润性导管癌和浸润性小叶癌浸润性导管乳腺癌乳腺浸润性小叶癌浸润性乳腺癌粘液性乳腺癌─ 2.736 1.79 E ─38─ 2.494 4.91E ─34-2.346 3. 85 E-63-2.139 6.23E-37-2.166 1. 75 E-8─ 2.115 2.72 E ─15-18.378 2-15.560 3-25.231 3-14.750 4-7.858 4-10.092 7和乳腺癌基因表达矿工。由于这种蛋白质可以利用乳腺癌-2.192 1. 99 E--5.801 8通过各种信号级联的潜在影响，我们假设系统的数据挖掘方法可以识别可能的联系乳腺癌组织中BIN1表达与临床预后的关系TCGA乳腺乳腺导管内筛状癌-乳腺腺癌4.09355.06E-7-11.595 2tients。我们研究了在人乳腺癌组织中，乳腺癌-4.093 5. 06 E--11.595 2BIN1基因，其临床病理功能，预后作用，通过挖掘和系统地评估所有目前可获得的数据，预测乳腺癌的信号通路参与。我们还研究了BIN1与其他先前报道的[20，21]肿瘤抑制基因（GYPC）之间的相关性。2. 材料和方法混合小叶和乳腺导管浸润癌乳腺浸润性小叶癌浸润性导管乳腺癌─ 2.419 2.16 E ─6─ 2.332 4.84 E ─17─ 2.182 2.44 E ─11-2.584 1. 37 E-22-6.518 3-9.580 5-7.619 5-13.250 82.1. Oncomine数据库分析Oncomine（http://www.oncomine.org）是一种癌症微阵列数据分析平台，用于研究mRNA表达改变[22 BIN1基因在各种不同癌症中的表达是确定的。使用Oncomine数据库。BIN 1基因的阈值选择如下：p值：1 E-4，倍数变化：2，基因等级：10%;分析类型：癌症与正常;数据类型：mRNA。所有样品的该参数相同2.2. 乳腺癌Gene-Expression Miner v4.2数据库分析乳腺癌基因EX表达Miner v4.2（bcGenEX Miner v4.2）是一种理想的统计挖掘方法，可以进行表达、预测和相关性分析。它是已发表的注释BC转录组数据（DNA微阵列和RNA-seq）的统计挖掘工具[27，28，30]。该工具利用R统计软件包进行生存分析。通过三个单样本预测因子（SSP）和三个亚型聚类模型（SCM）计算分子亚型[28]。在BC中使用各种临床标准分析BIN1基因表达，并且还使用免疫组织化学研究BIN1与GYPC之间的相关性。bcGenE XMiner v4.2.进行Welcht检验以计算p值所有的分析。2.3. Xena浏览器分析UCSCXena（https：//Xenabrowser.net/heatmap/）是一个在线可视化和分析临床研究功能基因组数据的资源。该工具依赖于JavaScript编程语言[31UCSC Xena用于使用TCGA BC数据集在类似患者组中生成BIN1和GYPC基因的相关性热图。还使用UCSC Xena浏览器探索了BIN1启动子甲基化匹配的1247个TCGA BC样品用于所有分析。2.4. Kaplan-Meier回归数据库分析Kaplan Meier绘图仪（https://kmplot.com/analysis/）测量了阈值参数如下：p值为1 E-4，倍数变化为2，基因排序为10%。使用Curtis和TCGA BC数据集进行分析。54，675个基因对18，674个癌症样本（5143个乳腺癌，2437个肺癌，1816个卵巢癌，1065个胃癌和364个肝癌）的影响[36分析携带BIN1基因的BC的存活率，并通过KM Plotter绘制存活曲线。CoXp值小于0.05（p 0.05）被认为对所有结果具有统计学显著性。<2.5. UALCAN数据分析UALCAN（http://ualcan.path.uab.edu）是一个探索癌症转录组数据的网络资源。它可以使用TCGA数据分析肿瘤的基因表达、启动子甲基化、相关性和预后[25，26，40]。使用UALCAN分析BC患者在不同临床病理条件下的BIN1表达和启动子甲基化随后，研究了BIN1和GYPC基因之间的相关性使用UALCAN评估BC患者。p值小于0.05（p 0.05）被认为对所有结果具有统计学显著性<3. 结果3.1. 乳腺癌由于BIN1表达在各种癌症中下调，我们首先使用Oncomine数据库检查BIN1mRNA表达。我们发现BINl表达在人类癌症中下调（图1A）。根据乳腺癌的WHO组织学分类（BC）：最常见的特定亚型包括浸润性小叶癌、浸润性管状癌、筛状癌、化生性癌、Meta浆腺癌、粘液腺癌、乳头状癌和微乳头状癌，以及具有髓样、神经内分泌和唾液腺或皮肤附属器类型特征的癌。也是常见的特殊情况，包括：导管癌、小叶癌、导管内乳头状瘤伴导管癌、导管内乳头状瘤伴小叶癌[41]。但我们发现S.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）1003274≤图二. BIN1表达分析使用ULCAN网的TCGA BC患者的不同变量。基于（A）样品类型、（B）个体癌症阶段、（C）患者种族、（D）性别、（E）年龄、（F）乳腺癌亚类、（G）具有TNBC类型的主要亚类、（H）绝经状态和（I）组织学亚型的BRCA中的BIN1缩略语：a-Luminal; b-HER2阳性; c-TNBC-BL1; d-TNBC-BL2; e-TNBC-IM; f-TNBC-LAR; g-TNBC-MSL; h-TNBC-M; i-TNBC-UNS。BIN 1表达在大多数乳腺癌亚型中显著下调，包括管状乳腺癌（TBC），特殊情况（浸润性导管和浸润性小叶乳腺癌），非特殊类型（以前称为浸润性导管乳腺癌），浸润性小叶乳腺癌（ILBC），非特殊类型基于癌症样品的Oncomine分析，与正常样品相比，图1B至图1 M;表1）显示了乳腺癌（目前称为浸润性乳腺癌）、粘液性乳腺癌（MBC）、乳腺癌（BC）、导管内筛状乳腺腺癌、小叶和导管混合型乳腺癌（MLDBC）。我们还使用ULCAN数据库分析了BIN1的表达模式（图2）。与正常对应物相比，原发性乳腺肿瘤中BIN1表达显著减弱（图2A）。我们进一步研究了BC患者中BIN1表达与临床特征之间的关系。BIN1表达也下调在所有的临床病理学特征中，与正常对照相比，BC患者的检查结果（图11）。 2 B-I）。BIN1的表达与肿瘤分期、患者年龄、绝经年限、肿瘤大小无显著相关性。tus、癌症亚类、具有TNBC类型的主要亚类和组织学亚型，但它与患者的种族、性别、TNBC、ILC和化生性乳腺癌状态显著相关接下来，我们关注BIN1启动子甲基化状态，因为表观遗传调节被认为是主要因素之一。减少mRNA的表达。 BIN1启动子甲基化水平在TCGA BC患者中显著高甲基化（图1B）。 3 A）。此外，委员会认为，我们评估了BC患者的各种临床特征中BIN 1启动子的甲基化水平（图3B-E）。 然而，除了患者的年龄之外，我们没有发现BIN 1甲基化水平与临床特征之间的任何相关性（图3B-E）。我们还检查了BIN1表达和甲基化之间的相关性。PAM 50 BC亚型（图S1）。结果显示，BIN1表达与BIN1启动子CpG位点甲基化无显著相关性（空白框）（图S1）。因此，这些结果意味着BIN1表达在BC中显著下调，并且这种下调可能是由于BIN1启动子超甲基化。3.2. BC患者接下来，我们使用bcGenEX Miner v4.2 web通过考虑BC患者中的临床病理学参数来检查BIN1表达。通过比较个体，51岁和>51岁（表2），基于患者年龄。 当我们查看在ER阴性、PR阴性、真基底细胞样、真TNBC和真基底细胞样/ TNBC中， 乳腺 癌 患者，而 HER2， 节点 状态和SBR组与BIN1表达没有任何相关性（图1B）。 4 A-H，图 S2和表2）。这些结果表明，BIN1的表达可能影响ER阴性、PR阴性、真基底样、真TNBC和真S.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）1003275=图三. 从ULCAN网站检索的TCGA BC的不同变量中的BIN1启动子甲基化水平。变量是（A）样品类型，（B）个体癌症阶段，（C）来源国/患者种族，（D）性别和（E）年龄。β值表示DNA甲基化水平，范围从0（未甲基化）到1（完全甲基化）。使用UALCAN，不同的β值临界值被认为指示超甲基化[β值：0.7-0.5]或低甲基化[β值：0.3-0.25]。统计学显著性测量将正常变量与其他变量进行比较。3.3. 膀胱癌患者BIN1表达与预后的关系表2BIN1 mRNA表达与乳腺癌雌激素受体状态（ER）、免疫组化（IHC）、孕激素受 体 状 态 （ PR ） 、 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 （ HER2 ） 、 Scarff Bloom&Richardson 分级 （SBR ） 、Nottingham 预后 指数 （NPI） 、三 阴性 乳腺癌（TNBC）等临床病理参数的关系。+不像4063三阴性状态TrueTNBC 373 ↑ 0.0001由于BIN1在BC中下调，我们探讨了BIN1低表达是否与BC预后相关。从KM Plotter下载与BC中BIN1表达相比的预后相关性数据。在具有高BIN1表达的BC患者中观察到良好的预后（图5、图S3和表3）。与低表达组相比，具有高BINl表达的所有BC患者的总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）更高（图5A、F和M）。在各种乳腺癌患者中观察到OS、RFS和DMFS的预后价值较低，临床病理学参数，如ER、HER2、基底、管腔A和淋巴结受累。（图5B-E、G-L、N和O）。因此，这些预后数据表明，BIN1的高表达与BC患者的良好预后正相关。3.4. BIN1 mRNA寻找BIN1介导的BC进展和预后信号三重否定和不是TNBC 3946通路，我们使用TCGA检测了BIN1真基底样基底样状态TNBC&不像基底动脉&不是TNBC基底细胞样/TNBC乳腺癌患者。244 ↑ 0.0001三四一二数据通过ULCAN网络（图6A）。血型糖蛋白C（GYPC）是与BIN1正相关的最高基因（Pearson CC 0.59）（图6A），并且基于Oncomine分析，它在BC组织中也低表达（图S4）。在bc-GenE x Minerv4.2中的数据挖掘建立了BIN 1和GYPC表达之间的正相关性（图2）。 6B）。 为了证实BINl和GYPC之间的正相关性，我们还通过UCSC Xena（http：//X ena.ucsc.edu/）检查了TCGA BC患者数据，结果显示BINl和GYPC之间的正相关性（图1B）。 6 C和D）。这些结果表明，BIN1可能与细胞凋亡密切相关变量患者数量mRNA水平p值年龄≤51>51岁13432094––0.6929儿–1529↑0.0001PR+–3855918–↑0.0001HER2+–13071405––0.5990184–淋巴结状态––0.8347基底样状态+1494真基底像1121–↑0.0001S.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）1003276见图4。人类BC患者中BIN1表达与临床病理参数之间的关系。临床病理参数为（A）雌激素受体状态，（B）孕激素受体状态，（C）人表皮生长因子受体2，（D）淋巴结状态，（E）基底样状态，（F）三阴性状态，（G）三阴性和基底样状态，（H）Scarff Bloom &Richardson分级。使用Welch t检验评估组间的总体显著性差异，使用bc-GenEX Miner v4.2生成p值以及Dunnett-Tukey-Kramer检验缩写：ER-雌激素受体状态，IHC-免疫组织化学，PR-孕酮受体状态，HER 2-人表皮生长因子受体2，SBR- Scarff Bloom &Richardson分级，TNBC-三阴性乳腺癌。BC中GYPC4. 讨论公认的癌症特征是肿瘤抑制因子的丧失、免疫系统逃逸、细胞永生化、持续生长、细胞凋亡抗性、血管生成、侵袭和转移[42]。BIN1是一种核质衔接蛋白，其调控多种细胞过程，包括内吞作用、肌动蛋白组织、应激反应、程序性细胞死亡和转录控制[43]。BIN 1通过诱导细胞死亡并与c-髓细胞瘤病（c-Myc）癌蛋白相互作用以抑制致癌功能而作为肿瘤抑制因子[19]。Lundgaard等人[7]揭示了卷曲螺旋BIN1 BAR衔接蛋白家族肽编码独特的BIN1 MYC非依赖性效应结构域（MID），并且BIN1显示出通过该结构域作为MYC非依赖性癌症抑制剂[7]。同时，小鼠中的遗传研究表明BIN1促进细胞凋亡并限制致癌转化细胞的增殖[44]。在小鼠中，乳腺特异性BIN1的缺失导致ras（小GTP结合蛋白）刺激和乳腺癌（BC）发展[45]。BIN1通过引发Myc和Raf癌基因来协调原发性肿瘤细胞中的默认凋亡信号传导途径和衰老。此外，BIN1过表达可抑制大鼠胚胎原代成纤维细胞（REF）中致癌灶的形成[46]。BIN1过表达也被报道与顺铂敏感性在DU 145细胞中[46]。 此外，发现BIN1是减弱的或在人乳腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌细胞中沉默[16，17]。然而，BIN1仍不清楚在此，我们进行了多组学分析，以预测BIN1Oncomine，TCGA，和bcGenEX Miner v4.2数据库分析显示，与正常组织相比，BC组织中BIN1表达下调。此外，BIN1在乳腺癌的各种亚型中的表达均显著降低，如管状乳腺癌、特殊情况（浸润性导管和浸润性小叶乳腺癌）（ IDILBC ） 、 非 特 殊 类 型 （ 通 常 称 为 浸 润 性 导 管 乳 腺 癌 ）（IDBL）、浸润性小叶乳腺癌、非特殊类型（目前称为浸润性乳腺癌）（IBC）、粘液性乳腺癌、乳腺癌、导管内筛状乳腺腺癌、小叶和导管混合型乳腺癌。我们的研究还表明，BIN 1表达与各种临床病理BC参数如ER、PR、基底样、TNBC和基底样/TNBC无显著相关性此外，我们通过TCGA BC数据集比较了BIN1表达和DNA甲基化状态，显示没有显著关联。不同DNA甲基化簇之间的比较表明，BIN1表达随着DNA甲基化的增加而还已显示BIN 1DNA甲基化状态在BC中增加[16，17，47接下来我们使用KM-PCR检测BC中BIN 1表达的预后相关性。我们的预后分析表明，在BC患者中，BIN1过表达此外，在BC患者中，BIN1过表达与各种临床病理学参数如ER、HER2、基底、管腔A和淋巴结状态显著相关，表明BIN1过表达与乳腺癌S.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）1003277图五. BIN1在BC患者中的预后作用。使用Kaplan-Meier检验分析具有不同变量的BC患者中的BIN 1表达和预后的总生存期（A-E）、生存曲线从Kaplan-MeierKaplanweb下载，认为p0.05具有显著性。<缩写：OS-总生存期，RFS-无复发生存期，DMFS-无远处转移生存期，ER-雌激素受体，HER 2-人表皮生长因子受体2，HR-风险比。表达可能与BC的进展及预后有关BC进展和预后与BIN1表达相关的分子机制有待进一步研究。我们使用ULCAN、bcGe-nEX Miner v4.2和UCSC Xena web在各种数据库中分析了BIN 1的共表达谱。我们发现GYPC与BIN1高度正相关，Oncomine和TCGA数据分析也表明它在BC中低表达。GYPC是编码血型糖蛋白C和D的初级膜糖蛋白。先前的研究已经证明GYPC是一种BC生物标志物，其使用全基因组甲基化分析区分高风险和低风险组[50，51]。然而，一项全基因组微阵列数据分析研究显示，在FMS样酪氨酸激酶3-ITD（FLT 3-ITD）阴性急性髓性白血病患者中，GYPC基因高表达与良好预后相关[20，21]。因此，这些早期的研究和目前的研究共同表明，BIN1表达的预后相关性可能与GYPC有关。表情这对BC的进展和预后有进一步的实验验证价值。总之，我们检查了BINl基因的表达和甲基化模式，并通过系统数据挖掘方法，使用公开可用的表达和临床病理学数据（Oncomine，Breast cancer Gene-EXpression Miner v4.2，TCGA）评估其预后结果。该系统研究能够预测BC亚型的BIN1表达水平这些数据表明，BIN1 表达可能会转化为临床实践和 BC患者的结果Kaplan-MeierPlotter数据库也可以预测BIN 1表达与BC预后的相关性。此外，使用Oncomine和TCGA数据的系统分析表明，一些功能蛋白与BIN1在BC中共表达。例如，我们可以提出，当BIN1与其潜在的共表达基因GYPC一起存在时，BIN1在BC进展和预后中的作用可能更加突出。因此，调查的作用S.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）1003278表3BC患者中BIN1表达与生存的关系亚型终点患者数量p值HR 95% CI低-CI高探头ID所有OS 1402 0.0018 0.71 0.57-0.88ER（+）OS 2565 0.023 0.66 0.46ER（-）OS 1214 0.031 0.6 0.38HER2（-）OS 1456 0.049 0.38 0.14淋巴结（-）OS 2259 0.04 0.68 0.47所有RFS 3955 1.7e-10 0.7 0.63-0.78淋巴结（-）RFS 2259 0.01 0.8 0.68基础RFS 879 4.8e-6 0.55 0.43-0.72管腔A RFS 2504 0.0021 0.77 0.65管腔B RFS 1425 0.00019 0.69 0.57HER2+RFS 335 0.0081 0.59 0.4-0.88ER（-）RFS 1214 0.005 0.72 0.58所有DMFS 1747 0.047 0.82 0.68-1HER2（-）DMFS 1456 0.04 0.38 0.15淋巴结（-）DMFS 2259 0.013 0.71 0.54214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at214439_X_at图六、 使用ULCAN、bc-GenE X Miner v4.2和UCSC Xena web分析共表达谱。（A）使用ULCAN的BIN1和GYPC之间的相关性（B）使用bc-GenEX Miner v4.2分析BC中BINl和GYPC之间的相关性。（C）使用UCSC Xena确定的TCGA数据库中跨PAM 50 BC亚型的BINl和GYPC（D）使用UCSCXena确定的TCGA数据库中BINl和GYPC表达之间的相关性BIN1与GYPC可能会开启未来的BC研究。5. 结论总之，BIN1在乳腺癌（BC）中通过其启动子区域的超甲基化而显著下调。BIN1表达的下调可能导致BC患者预后不良，这可能与GYPC基因有关。的相关性BIN1丢失和BC临床状态之间的关系是有趣的。BIN 1可影响ER阴性、PR阴性、真基底样、真TNBC和真基底样/TNBC乳腺癌患者。这可能意味着某种联系BIN1丢失与BC临床分期之间的关系。因此，它可能是有用的，以启动一个新的一个GYPC连接可能是有趣的，但是，没有功能或机制的调查已经完成，以证明如何BIN1和GYPC是功能上相互联系在BC的进展这S.K. Saha等人医学信息学解锁19（2020）1003279为涉及BIN1和GYPC的湿实验室研究提供了进一步的机会。因此，BIN1的过表达可能通过与GYPC相关而抑制BC的进展和预后，这可能有助于BC的治疗。作者贡献S.K.S.设计研究，重组数据，审查和编辑手稿。M.A.K.和A.S.之间进行数据分析并起草手稿。KCB M.A.R.和M. A. K. P.部分进行了数据分析并编辑了手稿; M.S.R.设计研究，进行数据分析，并审查和编辑手稿。竞合利益作者声明没有利益冲突。致谢这项研究得到了孟加拉国社会变革管理计划研发项目的附录A. 补充数据本文的补充数据可在https：//doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2020.100327。引用[1] ZouM，Li Y，Xia S，Chu Q，Xiao X，Qiu H，et al.Caveolin-1致敏物的敲除人基底样三阴性乳腺癌细胞的放射性。Cell PhysiolBiochem 2017;44（2）：778-91.[2] 孙永生，赵志，杨志南，徐芳，陆宏军，朱志永，等。乳腺癌的危险因素及预防。IntJ Biol Sci 2017;13（11）：1387。[3] [10] Koo MM，von Wagner C，Abel GA，McPhail S，Rubin GP，Lyratzopoulos G.乳腺癌的典型和非典型表现症状及其与诊断间隔的关系：来自国家癌症诊断审计的证据癌Epidemiol2017;48：140[4] Silvestri V，Rizzolo P，Zelli V，Valentini V，Zanna I，Bianchi S，et al. Apossible roleofFANCM mutations in male breast cancer susceptibility：resultsfrom a意大利的多中心研究。乳腺2018;38：92-7.[5] Di Francia R，Atripaldi L，Di Martino S，Fierro C，Muto T，Crispo A，et al.Assessmentof pharmacogenomic panel assay for prediction of taxane to XICITIES：preliminaryresults. 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