转移性结直肠癌治疗时间变化与患者生存关系分析

工程7（2021）526研究临床工程-文章转移性结直肠癌治疗模式的时间变化及其与患者生存的关系--基于智能大数据平台王自贤a，b，c，#，姚毅晨a，c，#，麦宗炯a，c，#，林武浩a，c，黄友生a，c，金英a，b，c，罗惠燕a，b，c，张东升a，c，王风华a，c，王峰a，c，陈功c，d，丁培荣c，d，袁云飞c，e，李玉红a，c，黄锦华c，f，潘志忠c，d，徐瑞华a，b，c，李a中山大学附属肿瘤医院华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心肿瘤内科b中山大学附属肿瘤防治中心人工智能实验室，广州510060c中国医学科学院消化道肿瘤精准诊疗研究单位，广州510060d中山大学附属肿瘤医院结直肠外科，广州510060e中山大学附属肿瘤医院肝胆外科，广州510060中山大学附属肿瘤医院微创治疗科，广州510060阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2020年10月1日修订2020年10月9日接受2021年1月5日在线发布保留字：转移性结直肠癌真实世界证据治疗模式生存大数据平台A B S T R A C T目前缺乏来自转移性结直肠癌（mCRC）患者的高质量、大规模、真实世界的证据，尤其是在中国。目前尚不清楚改善mCRC护理质量的努力是否会改善现实世界实践中的患者生存结局基于智能大数据平台，我们建立了一个大规模的mCRC患者回顾性队列。我们研究了mCRC的全身和局部治疗（切除、消融或放射至肝、肺或肝外和/或肺外转移）模式的时间变化，以及这些变化是否与随时间推移总生存期（OS）的改善相关。2012年7月至2018年12月期间，3403例合格患者入选本研究。整个队列的中位OS为42.8个月（95%置信区间（CI），40.7-局部治疗的使用率从2012-2014年的37.9%持续上升至2017-2018年的46.9%。自2017年以来，西妥昔单抗或贝伐珠单抗的使用率显著增加（2012-2014年、2015-2016年和2017-2018年分别为39.9%、43.2%和60.3%）。与2012-2014年相比（HR = 0.99（95% CI，0.86总之，在本研究队列中，mCRC的护理质量（如靶向和局部治疗的利用率所示）随着时间的推移而不断改善，这与这些患者的生存结局不断改善相关©2021 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍在5-氟尿嘧啶和白蛋白是主要治疗方案的时期内，*通讯作者。电子邮件地址：xurh@sysucc.org.cn（R.- H. Xu）.#这些作者对这项研究做出了同样的在转移性结直肠癌（mCRC）中，中位总生存期（OS）停滞在约8-12个随着2000年奥沙利铂和伊立替康的引入，联合方案5-氟尿嘧啶/亚叶酸加奥沙利铂（FOLFOX）和5-氟尿嘧啶/亚叶酸加伊立替康（FOLFIRI）成为一线治疗的标准疗法[2]。此外，选择性作用于癌症进展中的关键途径的靶向生物疗法，如抗血管内皮生长因子，https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.10.0172095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engZ.- X. 王玉-C. 姚，Z.-J. Mai等人工程7（2021）526527（VEGF）或抗表皮生长因子受体（EGFR）剂，进一步改善预期寿命[3mCRC治疗的另一个进步是人们越来越认识到，手术切除肝局限性转移瘤以实现无疾病证据（NED）可能实现长期生存结局[6，7]。大约30%-对接受R0肝切除术患者的回顾性研究表明，5年OS率超过50%[10，11]。此外，越来越多的证据表明，射频消融（RFA）和立体定向体部放射治疗（SBRT）是非手术候选人和肝切除术后疾病复发患者的合理替代选择[12，13]。此外，mCRC肝转移的局部治疗策略通常用于管理肺转移[14然而，缺乏随机研究的因果关系证据证明局部治疗对结直肠肝或肺转移的疗效，特别是在靶向治疗时代，因为目前针对这一问题的随机试验既不符合伦理也不可行随着上述管理mCRC的改进，在北美和一些欧洲国家的患者中观察到治疗模式的变化[17，18]。在中国，实际临床实践与管理mCRC患者的标准治疗指南之间存在巨大差异[19];同时，中国mCRC患者的生存结局比发达国家差[20，21]。然而，由于缺乏来自中国mCRC患者的高质量、大规模、真实世界的证据，目前尚不清楚改善mCRC护理质量的努力是否会改善患者生存率并缩小这一差距。在此背景下，我们进行了一项大规模回顾性队列研究，以调查中山大学肿瘤防治中心mCRC系统和局部治疗模式的时间变化，并确定这些变化是否2. 方法2.1. 研究人群和数据提取本研究是一项单机构、回顾性队列研究。符合条件的患者年龄为18岁或以上，在中山大学肿瘤防治中心接受组织学确诊的mCRC。详细的患者入选和排除流程见附录A。检查的协变量包括年龄、性别、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、诊断年份、原发肿瘤位置、转移部位、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kras）或神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Nras）外显子2-所有这些信息都是从结直肠癌大数据联盟（BACC）平台（YiduCloud Technology Ltd.，中国）。BACC平台是一个智能大数据平台，整合和汇聚了来自全国多个医疗中心和医院的大规模多源异构电子健康档案数据。在机器学习和人工智能的基础上，该平台构建、规范和整合来自医院系统的信息（例如，入院、出院、转移和监视），电子医疗心电图、病理和实验室检查;将基本数据重新组织成表格格式;并帮助沿时间轴可视化患者所有患者都提供了在医院数据库中存储和使用其信息的书面知情同意书。研究批准来自中山大学肿瘤防治中心的独立伦理委员会。该研究是根据世界医学协会赫尔辛基宣言的伦理标准进行的。2.2. 结果测量关注的结局包括OS和以下全身和局部治疗的利用率的①细胞毒性剂（即，氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）;②靶向治疗（即，西妥昔单抗、贝伐珠单抗和/或瑞格非尼）;③肝、肺或肝外和/或肺外转移灶的手术切除、RFA和/或SBRT; mCRC的初始疗程为非局部治疗;全身治疗后局部治疗。我们还评估了NED患者百分比的时间变化（即，消除或缓解所有肉眼可见的病变）。治疗信息收集自mCRC首次诊断之日起至我中心住院部或门诊部末次访视之日止。OS是从首次诊断mCRC之日至全因死亡或末次随访之日的测量值。2.3. 统计分析使用Clopper-Pearson方法估计给定治疗的效用率的95%置信区间（CI）。使用Kaplan-Meier方法生成生存期曲线，使用对数秩检验进行组间比较。关注变量与OS结局之间的相关性通过风险比（HR）和相应的95% CI来表示，该风险比和95% CI来自多变量Cox比例风险模型，该模型针对基线协变量（包括年龄、性别、体能状态、原发肿瘤位置、转移部位数量和分子亚型）进行了调整。在双尾检验中，统计学显著性设定为P0.05。所有统计分析均使用R软件版本3.6.1y进行。OS的描述性指标包括中位OS持续时间（95% CI）和5年OS概率（95% CI）。3. 结果3.1. 患者特征和治疗暴露2012年7月至2018年12月期间，共有3403例符合条件的mCRC患者入组研究（图S1）。患者的基线特征总结见附录A中的表S1。大多数患者为男性，年龄小于65岁，体力状态中度受损，左侧肿瘤或肝转移。大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Ras）/Braf突变状态在34.3%的患者中是明显的，其中大多数患有Ras突变的疾病。首次诊断为mCRC的日期与在我们中心首次进行mCRC局部或全身治疗的日期之间的中位间隔为1.0个月（四分位距，0.5期间记录和资源信息系统，包括结果放射学和核成像，内窥镜检查，超声波，yhttp://www.r-project.orgZ.- X. 王玉-C. 姚，Z.-J. Mai等人工程7（2021）526528在mCRC的整个治疗过程中，43.4%的患者接受局部治疗（即，手术切除、RFA和/或SBRT）转移至肝脏（32.0%）、肺（12.1%）或肝外和/或肺外转移（7.1%）。948例患者实现了NED（占整个队列的27.9%，占接受局部治疗的患者的64.2%对于接受全身治疗的患者（n= 2978），治疗药物（利用率）包括氟嘧啶（99.2%）、奥沙利铂（94.1%）、伊立替康（56.7%）、贝伐珠单抗(38.5% ） 、 西 妥 昔 单 抗 （ 17.5% ） 、 瑞 戈 非 尼 （ 4.8% ） 和 其 他（9.3%）。3.2. 有或无局部治疗的中位随访时间为32.8个月（95% CI，31.5对于仅接受全身治疗的患者，中位OS为25. 6个月（95% CI，24. 7 - 26. 9）;对于接受局部治疗的患者，未达到中位OS（NR）（95% CI，78. 6个月-NR），5年OS概率为59. 8%（95% CI，56. 0%-63. 9%）。在接受局限于肝脏和/或肺部病变局部治疗的患者中，5年OS概率为61.0%（95% CI，56.9%-此外，对于达到NED的患者，5年OS概率达到72.8%（95% CI，68.7%-77.2%;图11）。 1（b））。3.3. 全身和局部治疗为了保证每组的样本量相当，根据诊断年份将患者分为以下时间组：2012-2014 年（ n = 1044 ），2015-2016 年（n = 1135 ）和2017-2018年由于样本量大，不同时间组Fig. 1.（a）整个队列、接受局部治疗的患者和仅接受全身治疗的患者;以及（b）未获得疾病证据的患者的OS。NR：未达到。在体能状态和分子亚型中检测到;然而，绝对差异在数值上很小（附录A）。如图2（a）所示，接受所有三种细胞毒性剂（即，氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）在所有三个时间组中均高于50%。值得注意的是，西妥昔单抗或贝伐珠单抗的使用率从2012-2014年的39.9%（95% CI，36.7%-43.2%）适度增加2015西妥昔单抗和贝伐珠单抗的趋势相似瑞戈非尼的利用率也随时间持续增加。如图2（b）所示，局部治疗的使用率随时间持续增加，从2012年的37.9%（95%CI，35.0%从2014年的44.6%（95%CI，41.7%CI，44.1%-49.7%）。肝转移灶局部治疗的利用率显示出随时间推移而增加的一致模式，而肺转移灶或肝外和/或肺外转移灶局部治疗的利用率在两个时间段之间相当。值得注意的是，接受局部治疗作为初始疗程的患者百分比在时间组之间相当;相反，接受全身治疗后接受局部治疗的患者百分比从2012-2014年的17.5%（95% CI，15.3%- 20.0%）持续增加2017-2018年进一步达到28.2%（95%CI，25.7%-30.8%）。更重要的是，实现NED的患者百分比也随着时间的推移不断增加，从2012-2014年的23.4%（95% CI，20.8%在 2015-2016 年 和 32.8% （ 95%CI ， 30.1%-35.5% ） 在 2017-2018 年（图。 2（b））。3.4. 治疗模式的时间变化与生存结局考虑到治疗模式和中位随访持续时间的时间变化，我们进一步定义了以下时间组用于后续生存分析：①2012-与2012-2014年相比(95% CI，31.0图3（a））。然而，对于仅接受全身治疗的患者，两个阶段的OS无显著差异（22.9个月（95% CI，21.126.1 ） ;HR = 0.99 （ 95% CI ， 0.86 -1.14 ） ; P = 0.889; Fig.3（b））。与2012-2014年相比在图4（a）中。此外，对于仅接受全身治疗的患者，与2012-2014年（HR = 0.83（95% CI，0.77-0.91）; P 0.001）相比，2015-2018年（26.5个月（95% CI，25.0-29.3））的OS仍显著改善<，如图所示。4（b）.3.5. 按原发性肿瘤位置进行的亚组分析如图附录A中的S3（a），西妥昔单抗使用的时间增加主要限于左侧肿瘤，而贝伐珠单抗使用随时间的增加在右侧肿瘤中更为显著。此外，随着时间的推移，局部治疗的使用增加，在两个Z.- X. 王玉-C. 姚，Z.-J. Mai等人工程7（2021）526529图二、（a）全身治疗和（b）局部治疗模式的时间变化为了保证每组的样本量相当，根据诊断年份将患者分为以下时间组：2012-2014年（n = 1044）、2015-2016年（n =1135）、2017-2018年仅接受全身治疗的患者（n= 2978）被纳入全身治疗模式的时间变化分析图三. 2015-2016年患者的OS与2012-2014年患者的OS。(a)整个人群;（b）仅接受全身治疗的患者。Z.- X. 王玉-C. 姚，Z.-J. Mai等人工程7（2021）526530见图4。 2015-2018年患者的OS与2012-2014年患者的OS。(a)整个人群;（b）仅接受全身治疗的患者。左侧和右侧亚组（图S3（b））。在2012- 2014年和2015-2016年，左侧肿瘤患者的局部治疗利用率高于右侧肿瘤患者;随着时间的推移，这一差距逐渐缩小，2017-2018年，左侧和右侧亚组的局部治疗利用率相当（均约为45%）（图1）。 S3（b））。总体而言，右侧肿瘤患者的中位OS显著低于左侧肿瘤患者（37.1个月（95% CI，31.8(95% CI，1.06在仅接受全身治疗的患者中，原发性1.07 - 1.44）; P = 0.005），而OS在接受局部治疗的左侧肿瘤患者和右侧肿瘤患者中是可比较的（HR = 0.92（95%CI，0.70-1.21）; P =0.571），如图5（b）所示。 5（c）.4. 讨论在中山大学癌症中心的一项mCRC队列研究中，我们证明了mCRC治疗的进展主要发生在两个阶段，这是迄今为止中国最大的mCRC队列，具有 改善的第一阶段是在2015-2016年，局部治疗的使用率增加，但靶向治疗没有增加。因此，在整个人群中观察到OS改善，但在此期间仅接受全身治疗的患者中未观察到OS改善。 第二阶段的改善始于2017年，当时靶向治疗的使用率和全身治疗随后局部治疗的使用率大幅增加。在整个人群以及仅在2015-2018年接受全身治疗的人群中也观察到OS改善。除了观察到局部和靶向治疗以及多模式治疗策略的效用增加外，患者生存率的改善可能反映了我们在过去十年中在研究新型抗癌药物和治疗策略以及制定结直肠癌（CRC）临床实践指南和共识方面的持续努力[22众所周知，只有15%转换化疗（伴或不伴抗EGFR或抗VEGF治疗）已被证明能够将选定患者转换为可切除性，转换率从13%到40%以上变化很大[30此外，结直肠肝转移的局部和逆转治疗策略也常用于管理肺转移，尽管相关证据很少。在本队列中，局部治疗的利用率（即，手术切除、RFA和/或SBRT（肝、肺或肝外和/或肺外转移）作为初始疗程，随着时间的推移，其利用率停滞在20%左右，而全身治疗后局部治疗的利用率在2017年后继续增加，2017-2018年局部治疗的利用率为47%。更重要的是，随着全身和/或局部治疗的进步，实现NED的患者比例随着时间的推移不断增加，2017-2018年超过30%; 5年OS概率在我们的队列中，此类患者的转移率达到73%，与接受R0肝切除术的肝局限性转移患者相当[10，11]。总之，这些发现提供了令人信服的证据，证明了适当的局部治疗对选定患者实现长期生存结局的价值;并强调了多学科会议和合作的重要性，以确定最佳的多模式治疗策略，如全身和局部治疗的时机以及系统治疗方案和局部治疗方法的选择，用于mCRC患者。在过去的十年里，有越来越多的证据表明，抗EGFR治疗在右侧mCRC合并左侧肿瘤中的疗效减弱[34自2017年以来，这些数据导致北美国家综合癌症网络（NCCN）CRC指南建议在ras野生型右侧mCRC的一线治疗中不使用抗EGFR药物[38]。值得注意的是，即使在NCCN指南更新之前，我们队列中西妥昔单抗使用的暂时增加主要限于左侧肿瘤患者，这反映了我们机构对mCRC的前沿管理[39]。此外，先前的研究已经证明，原发性肿瘤位置可预测mCRC患者的生存结局，与全身治疗方案无关[34，40]。与这些结果一致，在本研究中，仅接受全身治疗时，右侧肿瘤患者的OS显著差于左侧肿瘤患者。尽管如此，对于接受局部治疗的患者，OS相当Z.- X. 王玉-C. 姚，Z.-J. Mai等人工程7（2021）526531图五.右侧肿瘤患者与左侧肿瘤患者的OS。(a)整个人群;（b）仅接受全身治疗的患者;（c）接受局部治疗的患者。右侧和左侧mCRC患者之间的差异，这与之前观察到的右侧肿瘤患者进行根治性肝切除术后的良好生存结局一致[41，42]。更重要的是，尽管2017年之前右侧亚组接受局部治疗的比率低于左侧亚组，但2017- 2018年右侧和左侧亚组的局部治疗利用率相似尽管有报告称亚洲CRC人群的OS可能长于高加索人群[43]，但既往有证据表明，与发达国家相比，中国mCRC的生存结局要差得多[17，18]。一个可能的解释可能是经济状况的差异，因为西妥昔单抗和贝伐珠单抗在中国的使用率-即使在2017年被纳入国家保险赔偿清单后-仍然低于发达国家[24]。此外，最近的一项多机构研究表明，中国的临床实践与管理mCRC患者的指南之间存在重大差异[19]。值得注意的是，本研究提供了令人鼓舞的数据，显示在我们的机构（中国两大癌症中心之一），mCRC患者的中位OS已达到43个月。当单独检查时，接受局部治疗和仅接受全身治疗的患者的生存结局均优于其他国际高容量中心的患者[10，11，44自2012年以来，接受所有三种细胞毒性药物的患者百分比-与OS延长相关的“持续护理”指标综上所述，这些研究结果表明，针对肿瘤学家的深入教育计划和培训课程对于提高全国mCRC患者的护理质量以及缩小中国与发达国家之间的差距我们的研究有几个局限性。首先，虽然图像信息-我们中心临床实践中的信息、病理报告、实验室检查以及药物和手术记录几乎完全由BACC平台捕获，患者访问我们中心之前的mCRC管理信息只能从病史记录中提取，这可能导致某些变量的大量数据缺失（例如，Ras/Braf突变状态）。未来用于自然语言处理的机器学习和人工智能技术的进步以及前端电子病历系统的改进有望缓解这一挑战。第二，虽然BACC平台目前覆盖了中国超过25家医院，但目前只有我们中心的数据处理成熟，可以进行详细分析。未来基于该平台的多中心队列研究有必要进一步评估我们的研究结果在中国其他机构的普遍性。第三，尽管我们的时间趋势分析避免了回顾性比较接受或不接受靶向或局部治疗的患者的生存结局的选择偏倚，但可能存在一些未观察到的协变量，这些协变量在时间组之间不平衡，这可能会给我们的发现带来潜在偏倚。5. 结论本研究表明，中山大学肿瘤防治中心的mCRC患者的临床管理（如靶向治疗和局部治疗的利用率所示）一直在不断发展，并与持续改善患者生存结局相关。我们的研究结果记录了促进多学科会议和合作、完善多模式治疗方法以及为肿瘤学家提供深入教育和培训的基本原理，以提高中国管理mCRC患者的全国护理质量。确认本研究得到了国家自然科学基金（81930065）、广东省自然科学基金（2014A030312015）、Z.- X. 王玉-C. 姚，Z.-J. Mai等人工程7（2021）526532广 东 省 科 技 计 划 （ 2019B020227002 ） 、 广 州 市 科 技 计 划（201904020046、201803040019、201704020228）。我们感谢YiduCloud Technology，Ltd.（北京，中国）为数据提取和处理提供部分支持。我们感谢我们的母语编辑（中国广州中山大学肿瘤防治中心的Christopher Lavender先生）协助编辑这篇稿件。遵守道德操守准则王 子 贤 、 Yi-Chen Yao 、 麦 宗 炯 、 Wu-Hao Lin 、 You-ShengHuang、Ying Jin、Hui-Yan Luo、Dong-Sheng Zhang、Feng-HuaWang、Feng Wang、Gong Chen、Pei-Rong Ding、Yun-Fei Yuan、Yu-Hong Li、Jin-Hua Huang、Zhi-Zhong Pan和Rui-Hua Xu声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。附录A.补充数据本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.10.017上找到。引用[1] PiedboisP，Rougier P，Buyse M，Pignon J，Ryan L，Hansen R，et al.; 癌症荟萃分析组。氟尿嘧啶静脉持续输注与单次推注治疗晚期结直肠癌的疗效比较。 临床肿瘤学杂志1998;16（1）：301-8。[2] 国家综合癌症网络。NCCN肿瘤学临床实践指南（NCCN指南®）：结肠癌[互联网]。普利茅斯会议：国家综合癌症网络;[引用2020年1月17日]。可从以下网址获得：https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf[3] Douillard JY，Oliner KS，Siena S，Tabernero J，Burkes R，Barugel M，et al.帕尼单抗-FOLFOX 4治疗与结直肠癌RAS突变新英格兰医学杂志2013;369（11）：1023-34。[4] VanCutsem E，Köhne CH，Hitre E，Zaluski J，Chang Chien CR，MakhsonA，et al. 西妥昔单抗联合化疗作为转移性结直肠癌的初始治疗。新英格兰医学杂志2009;360（14）：1408-17。[5] Saltz LB，Clarke S，Díaz-Rubio E，Scheithauer W，Figer A，Wong R，等. 贝伐单抗联合奥沙利铂化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗：一项随机III期研究。临床肿瘤 学杂 志2008;26（12）：2013-9。[6] 杨文辉，杨文辉，杨文辉.肝切除改善结直肠癌患者的生存率：人群水平工具变量分析的因果关系。Ann Surg2019;270（4）：692-700。[7] KopetzS，Chang GJ，Overman MJ，Eng C，Sargent DJ，Larson DW，等. 转移性结直肠癌生存率的提高与肝切除术和化 疗 的改善有 关 。 临床肿 瘤 学 杂 志2009;27（22）：3677-83。[8] Vera R，González-Flores E，Rubio C，Urbano J，Valero Camps M，Ciampi-Dopazo JJ，et al.结肠直肠癌患者肝转移的多学科管理：SEOM，AEC，SEOR，SERVEI和SEMNIM的共识。 临床肿瘤学2020;22（5）：647-62。[9] Chow FL，Chok KH.结直肠肝转移：多学科研究进展。World J Hepatol 2019;11（2）：150-72.[10] [10] Tomlinson JS，Jarnagin WR，DeMatteo RP，Fong Y，Kornprat P，GonenM，et al. 结直肠癌肝转移切除术后的实际10年生存率定义治愈。临床肿瘤学杂志2007;25（29）：4575-80。[11] Hur H，Ko YT，Min BS，Kim KS，Choi JS，Sohn SK，et al.切除术和射频消融治疗孤立性结直肠肝转移瘤的比较研究。美国外科杂志2009;197（6）：728-36。[12] SucandyI，Cheek S，Golas BJ，Tsung A，Geller DA，Marsh JW. 接受射频消融治疗肝细胞癌和转移性结直肠癌肝肿瘤患者的长期生存结局。HPB2016;18（9）：756-63。[13] RusthovenKE ， Kavanagh BD ， Cardenes H ， Stieber VW ， Burri SH ，Feigenberg SJ，et al.立体定向体部放射治疗肝转移的多机构I/II期试验。临床肿 瘤学 杂 志 2009;27（10）：1572-8。[14] [10]杨文龙，杨文龙，杨文龙.输精管切除术的影响：事实还是虚构？胸外科年鉴1980;30（4）：378-84。[15] [10]杨文，李文. 结直肠癌患者肺切除术后生存的危险因素：系统回顾和荟萃分析Ann Surg Oncol2013;20（2）：572-9。[16] Gonzalez M，Gervaz P.结直肠癌患者肺切除术后生存的风险因素：系统回顾和荟萃分析。 Future Oncol2015;11（2S）：31-3.[17] Abrams TA，Meyer G，Schrag D，MeyerhardtJA，Moloney J，Fuchs CS. 美国范 围内转 移性 结 直肠 癌患 者 队列 的 化疗 使用 模 式 J Natl Cancer Inst 2014;106（2）：djt371.[18] McLean J，Rho YS，Kuruba G，Mamo A，Gilabert M，Kavan T，et al.转移性结直肠癌化疗治疗方案的临床实践模式。临床结直肠癌2016;15（2）：135-40.[19] 徐荣，王伟，朱波，林新，马丹，朱丽，等。中国转移性结直肠癌患者的疾病特征和治疗模式：一项使用中国病历的回顾性研究。BMC Cancer 2020;20（1）：131.[20] Qin S，Li J，Wang L，Xu J，Cheng Y，Bai Y，et al. 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