全身照射的TBI方案分析与更新模型 - 2020医学信息学解锁100359

ðð Þð Þ医学信息学解锁20（2020）100359全身照射的分室模型埃内斯托山口Estebana，*，GabrielMel�endeza，ba波多黎各乌马考大学物理系b波多黎各乌马考大学生物系，波多黎各A R T I C L EI N FO关键词：白血病放疗TBI方案随机过程稳定性分析A B S T R A C T背景：全身照射（TBI）是用于放射治疗的标准程序，以消除化疗治疗后残留的然而，关于哪种TBI方案（剂量、剂量率和分次）是最有效和最少X线的没有共识。此外，我们想知道，当TBI制度被自然灾害或停电中断时，必须如何更新方法：对放射诱导骨髓细胞生成的Jones模型进行了修改，增加了突变和癌细胞群的新隔室。该模型由五个非线性耦合微分方程组描述。数值和图形的解决方案，获得美国和Ca- nadian TBI方案。为了获得随机解，介导细胞在所有隔室之间移动的过渡率被随机数取代结果：开发的算法和计算代码使我们能够在患者的治疗中断一段时间后快速更新计划的TBI方案。研究还表明，美国和加拿大的TBI方案杀死了大约相同百分比的恶性细胞（80%）。随机性程序显示，平均而言，约83%的恶性细胞，这是在美国和加拿大的TBI方案获得的确定性的解决方案，在协议的死亡率。确定性方程的稳定性分析显示，只有一个平衡点，这是全局渐近稳定的。结论：提出的TBI房室模型允许快速更新中断TBI方案，并比较不同TBI方案。1. 介绍房室模型已广泛用于流行病学、生物过程、核医学、药代动力学、工程和许多其他领域，其几种应用已在文献中广泛讨论[1特别是，Jones等人[4，5]开发了一种隔室细胞ki-1。基于辐射损伤、修复和再生的普遍生物学的遗传种群模型。电离辐射，作用于干细胞和基质细胞，定量建模的三室配方，即，正常的健康细胞群体N n t，损伤的细胞群体，和杀死的细胞群体N k t）。众所周知，电离辐射的间接和直接作用可以损伤DNA或杀死细胞。如果亚致死修复不正确，很可能发生突变（DNA的单链断裂），而过度突变可能导致癌症。出于这些原因，我们通过添加两个额外的隔室来修改Jones模型[ 4 ]，一个包含成为癌细胞N mt与癌细胞群体Nct。如表1所示，连接不同隔室的每个λ0 s跃迁速率与生物过程相关。全身照射（TBI）是放射治疗中使用的标准程序，用于消除化疗治疗后残留的癌细胞，以使身体适应骨髓移植。 在以前的论文[6]中，我们发现，对于两个突变，当忽略亚致死修复和再增殖时，所提出的房室确定性模型可以以封闭形式求解。在这项研究中，我们将专注于开发一个计算程序，以比较全球范围内使用的不同TBI方案的效率和毒性。此外，我们还将研究当受到自然灾害或停电的干扰时，这些TBI制度应如何更新。2. 方法提出的TBI房室模型如图所示。1.一、* 通讯作者。 PO BOX 10100，Humacao，00792，Puerto Rico. 联系电话：787 446 6660电子邮件地址：Ernesto. upr.edu（E. P. Esteban）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100359接收日期：2020年3月12日;接收日期：2020年5月14日;接受日期：2020年5月2020年6月12日在线提供2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuE.P. Esteban和G. 我的朋友医学信息学解锁20（2020）1003592DT¼¼¼ð ¼ÞM¼¼ðÞ ðÞ¼ ðÞDT¼ - -表1与隔室参数相关的生物过程。其中K¼dD3. 结果让我们考虑一个白血病患者在骨髓移植前接受化疗。化疗后，假设患者的癌细胞和正常细胞分别有90%和10%被杀死。在这一点上，我们接触到所提出的模型，并集中在三种 情况下：（i）血液癌细胞在与正常细胞相同的速率（b h1），（ii）血液癌细胞在正常细胞率的五倍（b<$1;h<$5），以及（iii）血癌细胞以十倍于正常细胞的速率复制（B1;H10）。这些病例可能与慢性白血病、中度慢性白血病、或急性白血病。a假定。B 琼斯等人所提出的TBI模型在数学上由五个方程描述：（1）他们是在第一种情况下（h1），美国TBI方案的结果显示，放射治疗杀死了大约20%的剩余正常细胞（图2）和80%的癌细胞（图3）。正常细胞在辐射后重新增殖（图4），使癌症复发的可能性非常小（图5）。5）。dNndD dD然而，当h增加到5时，辐射仅杀死65%的dt¼-λnidt Nn-λnkdt Nn <$λin Fin Ni<$λnn Nn MFnn（1）化疗后的恶性细胞。一周不治疗癌症复发，五天以上的治疗dNidDDD DD需要将癌细胞数量减少到约20%，dt¼ -λikdt Ni-λin Fin NiλnidtNn-λimdt Ni（2）初始人口（图） 6）。DNdt¼ -λimDDdtNi-λDDdtNm-λmcdDNmλmmFmm Nm（3）对于急性白血病，h10，美国TBI方案放疗治疗，4天后，仅杀死55%的初始癌性群体。在这个病例中，程序预测了一种转移模式dNcdD（图 7），即，白血病从骨髓扩散到肝脏dt¼λmcdt Nm-λckdt Ncλcc Fcc Nc（4）脾脏和淋巴在这种情况下，放射治疗只是治标不治本。dNkDD DDDD DD在世界范围内，目前还没有关于TBI是什么的共识。dt¼λnkNndtλikNidtλNmdtλckNcdt（5）细胞修复因子[4] F在 和再增殖因子[4]Fnn分别是2 N n N i中的F和F nn （一） Nn N i F in.这些因素分别改变正常细胞修复和再增殖率。在一个类似的方式，我们已经定义，在方程。（3）和（4），与突变细胞（F mm/4bMF nn）和癌细胞（F cc）中再增殖率相关的动态因子hMF nn）。方程中的参数（b和h）（（4）─(5))增加（h> 1）或减少（h 1）突变体的再增殖<和癌细胞相比，正常细胞的再增殖。在本文中，我们假设b> 1，h>1.为了校准未知的自由参数，我们假设表2中给出的标准美国TBI方案应当杀死不超过20%的正常细胞和至少80%的癌细胞。在Eqns。（1）其中的校准参数隔室与某些生物过程相关，如表1所示。在继续之前，我们将对方程的稳定性做一些评论（1）由于Nk没有明确地包括在等式中。（1）像往常一样，为了获得平等，我们设置方程。（1）由于Nn;Ni;Nm和Nc是正实数或零，满足该条件的唯一平衡点是P00; 0; 0; 0：在该平衡点处的雅可比矩阵X（J）为最有效的。在以下章节中，我们比较了美国和加拿大TBI方案[7]（总剂量1200 cGY，3天内6次），如表3所示。图（8）-（9）显示，当与美国TBI方案相比时，加拿大TBI方案杀死略微更多的正常细胞和更少的恶性细胞;然而，在照射之间，美国TBI方案允许比加拿大TBI方案更大的恶性细胞再增殖。 一位匿名评论者提出的一个有趣的问题是：在灾难性灾难（如切尔诺贝利反应堆爆炸）后，标准TBI方案应如何改变。1986年发生核事故后，附近一家混凝土医院内的辐射水平为0.15西弗特/小时。利用这些数据，我们修改了美国TBI方案中的剂量率和背景辐射。图图10和图11示出了计算机模拟的结果。比较图(2)-（10）和图。3-11建议，对于切尔诺贝利医院的患者，放射治疗应该仅为约两天，而不是标准美国TBI方案的四天（表2）。接下来，在Eqns中。（1）这种准随机性程序显示，在100次运行后，平均死亡率约80%的恶性细胞，这与美国和欧洲的研究结果一致S.和加拿大TBI方案。在这个准随机过程中使用的方法类似于流行病学中使用的随机个体接触模型[9]。0B-Kλniλnk2λni0 01CJ¼B@Kλni-Kλikλim2λin0 00Kλim-Kλmcλ 2bMλmm00 0Kλmc-Kλck<2hMλccCA（6）参数生物过程值λni亚致死伤害0.00064 cGy-1aλin亚致死损伤0.006 cGy-1bλnk1击杀0.0023 cGy-1bλik2击杀0.0007 cGy-1aλnn正常细胞0.0002 min-1aλim无DNA修复或错误修复0.0064 cGy-1bλ第一千一百零六章变异细胞0.0023 cGy-1bλmm突变细胞0.0002 min-1aλmc突变细胞到癌细胞0.00064 cGy-1aλcc癌细胞0.0002 min-1aλck癌细胞0.0023 cGy-1bE.P. Esteban和G. 我的朋友医学信息学解锁20（2020）1003593¼¼¼ð ¼ Þð ¼ÞFig. 1. 房室模型，其中Nn;Ni;Nm;Nc和Nk分别是λ参数的含义见表1。表2标准的美国创伤性脑损伤治疗方案。总剂量：1320 cGy，4天8次，剂量率：14.2cGy/min，暴露时间：11.6 min。日间给药剂量（cGy）星期一上午9：00 165下午3时165分星期二上午9：00 165下午3时165分星期三上午9：00 165下午3时165分星期四上午9：00 165下午3时165分图四、US TBI方案后的正常细胞群体与时间。图二、US TBI方案期间正常细胞群体与时间。图三. 在US TBI方案期间存活的癌细胞（h1）群体与时间。最后，使用表1中给出的参数数据，我们发现方程中雅可比矩阵的四个特征值为负值（6）. 因此，平衡点P0可以被认为是局部稳定的。由于只有一个平衡点，方程的所有轨道。（1）4. 讨论首先，我们考虑了一位白血病患者，图五. 存活的癌细胞群体（h 第一章 对时间 后 美国TBI方案。在骨髓移植前进行化疗。化疗后，我们假设90%的癌细胞被杀死了。在慢性白血病（h1，图2）的情况下，放射治疗杀死了约20%的剩余正常和突变细胞以及80%的癌细胞（图3）。癌症复发是非常不可能的（图。4和5）。然而，对于中度至慢性白血病h5，放疗仅杀死化疗后65%的恶性细胞。此外，一周不治疗表现出癌症复发，因此，有必要再进行五天的治疗，以将癌细胞群体减少到初始群体的约20%然而，如果癌症复发继续增加，就会出现急性白血病h10图7显示，四天后，放射治疗仅杀死了55%的初始群体。在这种情况下，计算程序预测转移，因此，放射治疗治疗只是姑息性的。 图（8）-（9）显示了美国和加拿大TBI制度之间的比较。事实上，加拿大TBI和E.P. Esteban和G. 我的朋友医学信息学解锁20（2020）1003594¼Þð ¼Þð¼Þð ¼ Þ ð ¼Þð¼ Þ见图6。 在US TBI方案期间，在第二天之后中断一周，存活癌细胞群体（h5）相对于时间。见图7。 存活的癌细胞群 h10与US TBI方案期间的时间，第二天后中断一周表3一个标准的加拿大TBI方案。总剂量：1200 cGy，3天6次，剂量率：14.2cGy/min，暴露时间：14.1 min。天时间给药剂量（cGy）周一9：00am2003：00pm200周二9：00am2003：00pm200周三9：00am2003：00pm200US TBI方案分别杀死26%（76%）和22%（78%）的健康（癌）细胞。5. 结论开发了一个简单但不平凡的计算程序来模拟TBI放射治疗。当患者的治疗因自然灾害或停电而中断时，该程序可以轻松修改以更新原始计划的TBI方案。对于慢性白血病H1，放射治疗是成功的;然而，对于中度H5或急性白血病H10，复发似乎是可能的。这也告诉我们，只有当血液癌细胞以与正常细胞相似的速度复制时，TBI才会成功。就美国及加拿大TBI制度之间的比较而言，美国TBI制度的效率略高。但从见图8。美国和加拿大方案之间正常细胞群与时间的比较。见图9。 存活癌细胞群的比较 H1与美国和加拿大政权之间的时间。见图10。 切尔诺贝利反应堆E.P. Esteban和G. 我的朋友医学信息学解锁20（2020）1003595世界各地的不同机构见图11。切尔诺贝利反应堆爆炸后存活的癌细胞从患者的角度来看，考虑到医疗费用和由于美国TBI方案需要额外的放射治疗日而可能产生的额外副作用，加拿大TBI方案似乎更合适。接下来，我们保留确定性方程，但在连接五个组件的所有转换速率中使用随机变量（在0和1之间）。在100次运行后，我们平均获得了与美国和加拿大方案相同的癌细胞这些结果很重要，因为它们揭示了表1中给出的参数值的不确定性不会影响我们的主要结果。 总之，所提出的新的计算方法在TBI治疗下进行白血病的预后时以及在TBI治疗中使用的不同TBI方案之间进行比较时是有用的。竞合利益作者声明，他们没有竞争性的经济利益，对本文报告的工作有影响。致谢E.埃斯特班承认波多黎各大学乌马考大学为开展这项研究提供了时间。G. 梅伦德斯获得了波多黎各大学乌马考分校的MARC奖学金引用[1] Ozcaghr C，Shabber A，Vandenberg S，et al.结核分枝杆菌复合体的流行病学模型。Math Biosci2012;236（2）：77-96.[2] Rescigno A，房室分析回顾A。药理学研究1999;39（6）：471-8。[3] Fabrice D，Garbarino S.动态核医学数据的分区分析：正则化程序及其在生理学中的应用。Inv Prob Sci Eng 2019;27（9）：1279-97。https://doi.org/10.1080/1745977.2018.1512603网站。[4] 琼斯TD，莫里斯MD，年轻RW。辐射诱导骨髓细胞生成的数学模型。RadiatRes1991;128：258-66.[5] Morris MD，Jones TD，Young RW。根据x射线照射后小鼠死亡率数据估算辐射诱导骨髓生成模型中的系数。RadiatRes1991;128：267[6] Esteban EP，Garcia C，De la Rosa V.放射治疗临床程序建模：全身照射。PRHSJ2010;29-3：29 - 3 -8.[7] Studinsky RCN，Frase DJ，Samant RS，et al. 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