工程7（2021）1696意见和评论个体化医疗Rita Rebeloa，b，#，Ana Isabel Barbosaa，b，#，Vitor M.Correloa，b，Rui L.Reisa，ba生物材料、生物降解物和仿生学研究所，米尼奥大学，欧洲组织工程和再生医学卓越研究所总部，Barco，Guimarces 4805-017，葡萄牙bICVS/3B生物传感器是一个快速发展的领域，因为它们已经被证明在我们的日常生活中非常有用，在诸如农业、食品安全、国土安全、生物加工、环境监测和工业监测等行业中发挥作用除此之外，生物传感在医学和生物医学工程中的应用这种潜力是由对具有改进的灵敏度、特异性、可靠性和生物相容性的新的和改进的设备和技术的需求驱动的，这些设备和技术可以解决和管理医疗和健康问题，例如心脏病、癌症或糖尿病等[1]。例如，由于肿瘤呈现独特的微环境，因此肿瘤附近的可植入生物传感器将允许精确监测疾病报道的第一个生物传感器在体内的研究是基于磁性纳米颗粒，并用于检测小鼠中可溶性癌症生物标志物[2]。此后，植入式生物传感器的研究领域成为科学界的热门话题[3]。植入式生物传感器是最具挑战性的生物传感器类型生物传感器在医学中的首次出现是在1962年由Clark和Lyons报道的[4]，他们发明了一种基于氧电极的葡萄糖该技术随后在1969年开发了另一种能够使用类似原理测量尿素的生物传感器[5]。从那时起，已经开发了许多涉及固定化酶、抗体和适体并使用各种检测模式如电化学、光学检测、压电等的生物传感器，用于监测几种疾病，从而在小型化、选择性、灵敏度和多路复用方面取得了显著改进。例如，开发ZnO纳米花以使用荧光检测方法定量β淀粉样蛋白[6然而，与将生物传感器放置在人体内的想法相比，这些发展是小的，所述生物传感器允许连续监测体内状况，并因此提供可用于健康状况的早期诊断的生理学这种设备还可以被编程为同时检测疾病并执行定义的治疗，从而将诊断和治疗结合起来，称为治疗诊断学。#这些作者对这项工作做出了同样的植入式生物传感器不仅可以彻底改变医疗保健，还可以改变人们与自身健康联系的方式。从医疗保健提供者的角度来看，从业人员将每天收到有关患者生理的信息这可以大大减少过度拥挤的医院和卫生中心的病人数量，从而提高卫生服务质量。更重要的是，这些设备可以诊断健康状况，并更早地开始适当的植入式生物传感器对于个性化医疗也是至关重要的，因为从患者获得的信息量将导致患者分层，从而导致更有效的治疗，并允许开发预测性、预防性和参与性医疗随访系统。患者信息还可以用于大数据分析，通过大数据分析，可以分析社会人口统计学、医疗条件、遗传学和治疗等变量从公众的角度来看，人们将直接了解哪些具体行为会对他们的健康产生负面影响，这将增加自我意识和行为改变。最后，这些设备会让人们感觉更能控制自己的健康，这会降低他们的压力水平这是一系列慢性疾病的已知原因。尽管在这方面作出了巨大努力，植入式生物传感器的发展仍然存在主要挑战，例如异物响应、生物传感器为了克服这些限制，必须满足可植入生物传感器的特定要求，例如使用更柔性和生物相容性更好的生物材料（在某些情况下还可能需要生物降解性和/或生物再吸收性）、小型化和可靠性。因此，以下设计参数在可植入生物传感器的开发中至关重要1. 灵活性和生物相容性近年来，已经使用了几种策略来减少植入后的炎症反应。这些措施包括：https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.08.0102095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engR. Rebelo，A. I.Barbosa，V.M.Correlo等人工程7（2021）16961697(1) 最大限度地减少可植入硬表面和软活组织之间的不匹配[1]。已经认识到，电极的弹性模量在燃烧过程中起主要作用。太硬的电极会导致更大的炎症反应，并在更大程度上被包裹，从而降低体内传感器性能[1，12因此，促进装置与周围组织的正确整合可以增强生物相容性，并因此增强体内生物传感器功能。因此，对于可植入应用，重要的是通过用柔性、柔软和生物相容性材料代替传统的硅晶片来开发柔性生物传感器，以便最小化异物问题并抑制纤维化组织封装。(2) 使用生物相容性涂层[15-17]。生物相容性涂层（如水凝胶）已被设计用于重建细胞微环境，因为它们在高含水量和其他物理性质方面与人体组织的细胞外基质环境相似[18，19]。例如，开发了一种葡萄糖皮下植入水凝胶传感器，以减少生物污垢，从而提高传感器寿命;它在体内持续工作21天[18]。(3) 进行化学表面改性[17，20，21]。据报道，允许水渗透的层的化学表面改性导致防污性能改善，从而改善分析物向传感器的扩散[22]。(4) 使用血管生成和抗炎药物[15，17，20]。已经证明，将抗炎药物掺入生物相容性藻酸盐纳米颗粒葡萄糖传感器中使得可以实现28天的生物传感器功能[23]。(5) 使用生物降解材料[24]。使用可生物降解材料开发可植入生物传感器消除了对提取或再手术的需要，并且可以最小化慢性炎症反应。生物可降解材料通常是聚合物，通常用作基底，或金属，用作电极;两者都可以被体液溶解或分解，从而最大限度地减少异物反应[14]。必须谨慎选择减少异物反应的策略，以便分析物仍然可以被运输到生物传感器此外，生物传感器表面的厚度、孔隙率和亲水性等特性将决定生物传感器通常使用这些策略的组合来消除对自身的反应，从而可以针对特定的临床应用同时实现生物传感器功能和生物相容性[16]。然而，这些策略中没有一种能够长期完全克服负面的异物反应及其级联事件，例如急性和慢性炎症以及纤维化组织的形成到目前为止，文献中报道的大多数生物传感器的体内功能长达一个月，商业葡萄糖传感器持续6对于目前存在的大多数临床需求，例如癌症早期检测和癌症治疗监测，该传感器持续时间不可接受[27]。2. 小型化目前，对植入式传感器的研究以及对最小异物反应和侵入性较小技术的不断探索导致了对以下技术的持续追求：小型化;电子组件、数据处理和无线传输的集成;以及无需重新校准[28]。理想情况下，生物传感器也应该不需要进行大的或复杂的手术。为了实现这一目标，生物传感器应该尽可能小，这要求生物传感器的组件-即，感测电极、发电、数据通信及其集成或封装-的小型化微型化通常通过纳米技术实现;纳米生物传感器（1-然而，必须考虑植入式生物传感器的植入不仅影响其检测极限，而且影响其响应时间[29]。因此，由于质量传输时间的增加，在增强的信号转导效率与小型化生物传感器在其表面收集目标分析物所花费的较长时间之间存在重要的权衡因此，根据具体应用，微尺度生物传感器通常提供纳米生物传感器的良好替代方案，因为它们具有小型化的一些优势，同时避免了上述挑战[30]。3. 电源和数据传输目前的可植入装置通常使用大体积的电池;尽管这样的电池（例如，锂电池）通常与柔性电子设备兼容，但它们会带来一些问题，例如需要更换、感染风险增加、身体排斥、不适和患者活动受限燃料电池为可植入生物传感器提供了一种可能的替代方案。酶燃料电池利用氧化还原酶从生物分子中储存的化学能中获取电能，这使它们成为特定生物标志物的自供电传感器。然而，使用酶流动池的技术问题仍然必须克服，例如酶 这些电池通常包括牺牲阳极和阴极，其中阳极在电化学反应期间被消耗。因此，这种类型的电池的主要缺点是其寿命，这取决于阳极的腐蚀速率[33，34]。在另一种方法中，压电可以用于对植入的生物传感器充电，因为身体运动可以提供压电材料产生电流所需的机械应力虽然这种类型的电源呈现出高输出功率，但它只能放置在特定的身体位置才能发电。最后，具有外部单元以连续传输能量的系统变得越来越流行，因为需要找到电源与传输和存储数据的重要性相结合例如，在电感耦合中，两个线圈（一个在体外，另一个集成在植入的生物传感器中）之间的无导线互感同时用作电源和数据传输。电感耦合是最常用的无线技术，可以提供高数据速率和高水平的功率传输，而无需电池;然而，由于组织吸收，这种方法具有有限的载波频率[35目前，大多数方法使用电感耦合无线技术将信息发送到具有良好存储容量的外部平台[384. 组织工程策略组织工程（TE）结合了细胞，生物材料和生长因子，用于再生，维持和愈合R. Rebelo，A. I.Barbosa，V.M.Correlo等人工程7（2021）16961698不同类型的生物组织和器官。TE方法使用该三元组在实验室中产生组织，然后可以以最小的异物反应容易地移植到人体中，因为TE中使用的细胞可以从患者自身的组织中分离此外，通过将电子系统嵌入由生物相容性支架和组织特异性细胞组成的组织工程构建体中，由于较低的宿主免疫应答而改善了生物整合。另一种方法是生产柔性的、生物相容的支架，可以同时充当传感器。这种策略通过生产生物相容性油墨来举例说明，该油墨可用于通过喷墨印刷制造植入式电极[42]。然而，TE方法反过来提出了一些挑战，这些挑战仍然需要克服。开发能够复制复杂结构的支架仍然很困难，并且被转化为TE方法的最大缺点：最内部植入组织结构的氧气和营养供应有限，废物消除效率低下[43]。这些缺点直接影响组织构建体中植入的生物传感器，因为它们可能影响分析物扩散到传感器，从而损害生物传感器尽管如此，使用TE的“专有技术”将生物传感器嵌入活组织（图1）。1）已经使用患者自身细胞在体外工程化的生物传感器可以极大地影响植入式生物传感器的开发，因为它将显著改善它们的生物相容性，减少它们的异物反应，并因此允许它们更长时间地保持体内功能。尽管如此，到目前为止，TE应用中生物传感器的主要发展包括具有集成生物传感器的小型化微流体平台[44]，这使得可以以快速和实时的方式预测身体尽管如此，克服体外应用的挑战并实现体内植入式生物传感器是必要的，以便在医学诊断和疾病随访方面创造突破性创新。柔性和小型化生物传感器与TE的结合可以成为植入式生物传感器设计中真正的游戏规则改变者。总之，植入式生物传感器还没有发展起来-心理阶段，它们对个性化医疗至关重要，这将解构我们今天所知道的医疗保健。然而，阻碍这种发展的障碍已经被确定，世界各地的多学科研究人员团队正在努力克服阻碍植入式生物传感器临床应用的主要技术问题。植入式生物传感器的TE策略似乎是解决身体免疫排斥的最佳方法，因为这种策略可以通过以下方式最大限度地减少身体的反应：增加生物传感生物相容和减少组织因此，可以更长时间地保持生物传感器的功能。然而，在商业化之前，植入式生物传感器必须经过长期，严格，耗时的评估过程，其中包括临床试验。医疗器械临床试验在全球范围内进行，是产品安全性的基础，因为它们评估了医疗策略、治疗或器械在人体中的有效性和这些研究在进行之前需要获得健康伦理委员会的批准;它们还遵循严格的科学标准，旨在产生可靠的结果，同时保护患者。然而，临床试验结果只能在实验室开始的仔细和长期进展结束时得出，随后是动物试验，然后才能在美国食品药品监督管理局（FDA）的限制性指导下或欧洲的CE认证下达到临床试验作为最后阶段[45]。在未来，生物传感器的成功植入将改变我们所知的医学，为研究疾病状态、改进外科手术、监测健康和健康以及建立通过这种方式，植入式生物传感器将在工业和临床上都与创造经济价值、有用的疗法和对患者的医疗保健和生活质量具有重大影响的产品相关致谢这项研究由葡萄牙科学技术基金会（FCT-Fundação para a Ciênciae a Tecnologia）资助（PTDC/EMD-EMD/31590/2017和PTDC/BTM-ORG/28168/2017）。引用[1] Rodrigues D，Barbosa AI，Rebelo R，Kwon IK，Reis RL，Correlo VM.皮肤集成可穿戴系统和植入式生物传感器：全面综述。生物传感器2020;10（7）：79。[2] DanielKD ， Kim GY ， Vassiliou CC ， Galindo M ， Guimaraes AR ，Weissleder R，等. 用于癌症监测的植入式诊断设备。Biosens Bioelectron 2009;24（11）：3252 - 7。[3] Gray M，Meehan J，Ward C，Langdon SP，Kunkler IH，Murray A，等. 植入式生物传感器及其对未来精准医疗的贡献。兽医J 2018;239：21-9。[4] Clark LC Jr，Lyons C.用于心血管手术中连续监测的电极系统。 Ann N Y Acad Sci1962;102（1）：29-45.[5] Guilbault GG ，Montalvo JG.一种尿素特异性酶电极。J Am Chem Soc1969;91（8）：2164-5.[6] [10]杨文，王文，王文.基于ZnO纳米花的淀粉样蛋白检测纳米生物传感器。Mater SciEng C 2017;78：960-8.Fig. 1. 生物传感器植入：一种可植入生物传感器的组织工程方法。3D：三维。R. Rebelo，A. I.Barbosa，V.M.Correlo等人工程7（2021）16961699[7] Barbosa AI，Rebelo R，Reis RL，Bhattacharya M，Correlo VM.诊断生物传感器的纳米技术进展。Med Devices Sens 2021;4（1）：e10156。[8] Rebelo R，Barbosa AI，Caballero D，Kwon IK，Oliveira JM，Kundu SC等，高死亡率疾病先进医学诊断中的3D生物传感器。BiosensBioelectron 2019;130：20-39.[9] Palchetti I，Mascini M.生物传感器技术：简史。In：Malcovati P，BaschirottoA，D'Amico A，Natale C，editors.传感器和微系统电气工程讲义。Dordrecht：Springer; 2010.p. 15- 23[10] Patel S，Nanda R，Sahoo S，Mohapatra E.医疗保健中的生物传感器：其向芯片实验室分析发展的里程碑。B i o c h e mRes Int 2016;2016：1-12.[11] Webb RC，Bonifas AP，Behnaz A，Zhang Y，Yu KJ，Cheng H等，用于人体皮肤精确和连续热表征的超薄适形器械。Nat Mater2013;12（10）：938-44.[12] McConnell GC，Rees HD，Levey AI，Gutekunst CA，Gross RE，BellamkondaRV. 植入的神经电极引起慢性局部炎症，这与局部神经变性有关。 J Neural Eng2009;6（5）：056003.[13] Mazzotta A，Carlotti M，Mattoli V.用于热-电-触觉刺激的适形皮肤上装置：材料、设计和制造。Mater Adv2021;2（6）：1787-820。[14] Xu M，Obodo D，Yadavalli VK.柔性生物感测装置之设计、制造与应用 。Biosens Bioelectron2019;124-125：96-114.[15] Bridges AW，García AJ.可植入生物材料和器械的抗炎聚合物涂层。糖尿病科学技术杂志2008;2（6）：984-94。[16] 作 者 ： Jiang Jiang. 长 期 连 续 使 用 植 入 式 生 物 传 感 器 的 抗 生 物 污 染 策 略 。Chemosensors2020;8（3）：66.[17] 张丹，陈琪，石春，陈明，马凯，万军，等。处理植入生物材料的异物反应：新材料的策略和应用。高级功能材料2021;31（6）：2007226。[18] Yu B ， Wang C ， Ju YM ， West L ， Harmon J ， Moussy Y ， et al. 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