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工程6(2020)1222研究医用增材制造-综述增材制造李春旭a,Dario Pisignanob,c,赵宇a,刘伟,薛佳佳d,刘伟a中国医学科学院北京协和医院骨科,中国北京100730&b国家纳米科学和纳米技术企业,纳米科学研究所,国家研究委员会,比萨I-56127,意大利c意大利比萨大学物理系,比萨I-56127d北京化工大学生物医学材料北京实验室,北京100029阿提奇莱因福奥文章历史记录:收到2019年2019年12月20日修订2020年2月20日接受2020年9月15日网上发售保留字:增材制造医疗应用制药医疗植入物医疗器械A B S T R A C T在过去的几十年中,增材制造(AM)已经发展并应用为医疗行业中制造几何复杂物体的成本效益和通用技术。在这篇综述中,我们讨论了AM在医药、医疗植入物和医疗器械等医疗应用中的最新进展。口服和透皮药物可以通过多种AM技术制备。AM还实现了不同类型的硬和软临床植入物,目的是生产组织工程化结构。此外,已经开发了用于诊断和治疗各种病理状况的医疗装置。越来越多的关于AM的研究揭示了其在医学应用中的巨大潜力。这篇综述的目的是强调AM在医学领域应用的有用性,并阐明目前的局限性©2020 THE COUNTORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。 这是一篇CCBY-NC-ND许可(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。1. 介绍增材制造(AM)是指一组应用于通过逐层模式中的连续材料沉积将三维(3D)数字模型转换为3D物理对象的生产技术[1]。20世纪80年代AM的出现彻底改变了制造业的历史。与传统的制造方法相比,AM具有明显的优势。传统制造包括成型(模具)或减成(机加工)技术;因此,它需要昂贵的基础设施和多个步骤,导致在及时实施最终产品修改方面的能力严重受限[2]。相比之下,由于其可设计性,AM允许制造具有复杂和复杂几何形状的物体因此,AM在其发展后不久就应用于医学工程,并迅速发展以满足患者和临床医生的需求[3,4]。事实上,增材制造可以应用于制造用于诊断和手术的医疗设备,以及矫形器和假肢,在发展中国家,昂贵的设备过于昂贵[5,6]。美国食品和药物管理局(FDA)发布了*通讯作者。电子邮件地址:zhaoyupumch@163.com(Y.Zhao),jiajiaxue@mail.buct.edu.cn(J.Xue)。2017年第一版AM用于生产医疗器械的指南[7]。AM制作的解剖模型为手术计划和手术培训提供了益处,特别是在罕见病变的情况下,器械和过程的定制发挥了关键作用[8]。AM技术已在生物医学的各个领域得到应用在这篇文章中,我们专注于AM的发展,用于制造药物输送系统,医疗植入物和医疗器械-三种类型的产品,在临床上使用的特别大的规模AM对于需要频繁剂量调整和复杂几何形状的药物的小规模生产具有竞争力这对于患者需求以及实现定制的药物释放曲线是有利的,而定制的药物释放曲线不能通过常规的大规模制造方法容易地获得[9AM还可用于生产定制医疗器械,允许终端产品专门为患者定制,并以非常低的成本实现。如今,设计和打印个性化植入物和假体已成为黄金标准方法,并且对于许多需要特定结构的患者来说是可靠的解决方案AM已广泛用于制造牙科部件[15]、创伤医疗植入物和整形外科医疗器械[16]。组织和器官打印也是一个新兴领域,学术界和工业界的兴趣显着增加[17]。手术应用包括解剖模型[18]、假体和矫形器[19],https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.02.0182095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页:www.elsevier.com/locate/engC. Li等/ Engineering 6(2020)1222-12311223手术器械[20]。解剖模型有助于术前计划和教育[21]。假体和矫形器是一个广泛的类别,包括植入材料和外部设备。个性化的手术器械是确保准确性和提高手术效率的必要条件[22]。从这些角度出发,我们总结了AM在生物医学领域的应用方面的药物,临床植入物和医疗器械。我们还讨论和解释了AM技术在这些情况下应用时的优势和局限性。最后,我们讨论了仍然存在的挑战,并提供了未来的方向,可能有助于AM技术的发展,走向大规模的生物医学生产。2. 制药有越来越多的出版物涉及使用AM技术制备药物制剂,如口服(图1(a)[23])和透皮药物[6]。在这种情况下选择的技术包括熔融沉积成型(FDM)、立体光刻(SLA)、粘合剂喷射、粉末床印刷、半固体挤出和喷墨印刷[24]。尽管这些类别的药物仍处于其婴儿期,但此类制造方法在剂型和药物配方方面提供了一些明显的优点。例如,与传统打印相比,FDM能够在90 °C的相对较低温度下打印不耐热活性药物成分(API),并允许以这种方式加工各种药物级聚合物[25]。喷墨打印通过使用高通量筛选方法来识别3D可打印化合物,从而开发出各种生物相容性生物墨水[26]。AM技术不仅优于传统的印刷技术,而且由于其成本低,适合于促进社区药房以及其他小规模的健康提供设施。最近,载药长丝的可持续和大规模生产已经成为可能[27],同时符合FDM打印机的良好生产规范(GMP),热熔挤出机。 这些作品预示着即将到来图1.一、AM技术在药剂学中的应用,以制造不同类型的药物制剂。(a)口服药片。经John Wiley Sons许可,转载自参考文献[23]&,©2015。(b)一些透皮药物。经JohnWiley Sons许可,转载自参考文献[43]&,©2011。(c)透皮给药针头。经John Wiley Sons许可,转载自参考文献[47]&,©2016。从概念验证演示过渡到实际应用。AM特别有利于促进不可释放的可溶性化合物的药物释放。一种新的AM技术,其可以被归类为即时粉末挤出,通过生产负载伊曲康唑的小印片作为可以从粉末材料中即时抽出的无定形固体分散体这种快速释放技术还避免了FDM中基于生产的需求的越来越长的开发时间[28]。最近的研究报道了AM产生脂质导向概念的增强能力,以加强不溶于水或几乎不溶于水的药物的药物释放[29]。由于其具有精确、灵活的材料空间分布等优点,AM在多药物联合用药中得到了广泛的应用例如,Pereira et al.[30]设法打印出含有四种不同药物成分的心血管复合药丸在最近的一项研究中,Awad等人[31]宣布成功生产了3D打印的毫米级微丸通过改变聚合物,双微型印片可以实现定制的药物释放。一类药物从基质中实现了速释,而第二类药物通过使用乙基纤维素可以获得长效效果。在对身体的应用途径方面,口服和透皮药物都2.1. 口服药物AM已被应用于药剂学中以生产具有复杂结构和精细形状的口服药物,这些药物是成本低的或通过传统方法不可能实现的[32]。广泛的AM技术可用于轻松制造具有复杂几何形状的剂型,例如具有内部通道[33]、蜂窝[34]、网络[35]或螺旋状形式[9]的微结构制剂。药物释放曲线可以通过调整3D打印材料和结构的形态和尺寸来定制,例如通过复合多层或此外,复杂支架和基质的产生使得药物加载制剂或API的掺入成为例如,这样的功能可能有助于创建载体,例如具有特定隔室的胶囊,其可以包含各种类型的API,然后独立地释放它们[38]。此外,该特征可有助于生产用于包封载药藻酸盐珠[39]、聚合物纳米胶囊[40]或自纳米乳化药物递送系统[41]的可改性容器。与传统的注射成型(IM)相比,AM可以更好地在小批量个性化生产定制胶囊。通过3D打印个性化口服固体剂型和多颗粒系统,可以协同利用这两种特征的优势,提供更好的胃肠道分散和分布,以及剂量准确性和便利性。处理填充有载药溶液或悬浮液的载体基质是AM的另一个内部特征[42]。这种方法可以保证高剂量准确度并且是时间有效的。2.2. 透皮药物高精度AM与3D扫描相结合,可实现自动化生产适应性贴剂,并因此应用于个性化透皮药物1224C. Li等人/工学6(2020)1222(图1(b)[43])。一项研究强调SLA是一种在生产含有水杨酸的抗痤疮装置方面优于FDM的方法,其显示出改善的热稳定性、载药量和分辨率[44]。与民族药相比,该设备还显示出更快的药物扩散,同时通过对区域进行3D扫描以确定患者的解剖要求来促进个性化药物打印[44]。基于相同的概念,针对目标伤口的扫描模板实施了负载抗菌金属的个性化聚己内酯(PCL)敷料的制造,并证明了抗菌剂的延长释放动力学,这在临床实践中是理想的,以便将医疗干预减少到最低水平[45]。在另一项研究中,电流体动力学(EHD)打印用于制造抗微生物PCL/聚乙烯吡咯烷酮贴剂,使负载的盐酸四环素的释放动力学能够通过调整纤维图案和组成来定制[46]。经皮给药已经用微针作为一种微创方法来实现,以改善药物在皮肤屏障上的渗透(图1)。 1(c)[47])。AM技术已被应用于产生各种类型的功能化微针。在一项研究中,将胰岛素-木糖醇涂层喷墨印刷在SLA印刷的X形树脂微针上,其表现出快速胰岛素释放,同时保持蛋白质完整性[48]。在另一项研究中,连续液体界面生产被用作用模型蛋白质涂覆基于聚乙二醇(PEG)的微针的替代方法,并允许对涂层图案进行空间控制[49]。为了优化微针的几何特性,采用生物可降解聚乳酸(PLA)阵列的化学蚀刻作为制造后阶段[50]。使用微针定制的夹板来实现适应皮肤曲率的个性化药物递送,以治疗扳机指[51]。使用AM设计生物激励针,以模拟蜜蜂刺的倒钩,旨在通过区分倒钩设计参数来降低经皮应用期间的拔出力和插入力[52]。3. 医疗植入物在临床植入领域中,形状和功能设计的发展日益增长,其允许异物与人体内部结构和组织的相当程度的匹配,同时改善它们的AM可以通过构建具有生物相容性和生物活性的结构来弥合生物物质和工程项目之间的差异,其利用材料的独特属性来增强组织再生与植入物以及周围组织的结合。当前的放射学成像方法,例如计算机断层扫描(CT),可以创建精确的计算机辅助设计(CAD)。这样的设计可以作为AM的模型,以便生成具有与植入物位置的理想配合的植入物。机械负荷通常由硬结构提供,而从肌肉收缩到神经处理的生物和化学功能主要由软结构或结构提供。3.1. 硬结构种植体利用AM可以精确控制多孔结构的内部孔隙结构,从而可以重复性地制造复杂的几何结构。其中,选择性激光熔化(SLM)技术由于其多功能性、高精度以及良好的表面光洁度,被认为是一种非常有前途的和制造的植入物的结构完整性[53]。SLM是创建脊柱融合植入物器械中通常存在的小特征(500l m)硬结构植入物在治疗骨科损伤患者方面发挥着不可或缺的作用,可以帮助恢复,如对齐,结构完整性和运动能力。大多数植入物都有适合患者的标准尺寸。然而,处于解剖变异性极端边缘的患者或患有特定疾病的患者可能需要定制植入物,以确保正确配合[54]。与牙科中使用的过程类似,患者的CAD模型是基于患者的解剖结构创建的,如通过放射成像确定的骨科植入物需要与患者自身骨骼整合(或再生),以创建成功的组织支撑并防止植入物失败。更具体地说,定制的矫形植入物无缝地结合了骨的连续生长和设计的柔性,以防止应力遮挡。这种系统可以通过钛合金(Ti-6Al-4V)的选择性激光烧结来制造颅骨重建植入物可以由聚醚醚酮、不锈钢和钛制成,并且可以预先制造,然后根据个体患者的需求定制在最近的一项研究中,Zhang等人[55]描述了具有完全等轴细晶显微组织的钛这些材料在生物医学工业中的应用是有趣的(图1)。 2)[55]。图二. (a)印刷态Ti-6Al-4V合金的光学显微照片。可以清楚地看到粗柱状晶粒;(b)在相同的制造条件下,印刷态Ti-8.5Cu合金的光学显微组织显示出沿着构建方向的精细的完全等轴晶粒。层边界由箭头高亮显示。转载自参考文献[55],经Springer Nature许可,©2019。C. Li等/ Engineering 6(2020)1222-12311225与植入物的结构和组成相关的少数因素孔隙率是确保植入物穿透组织和血管向内生长的关键特性[56]。高分辨率AM可用于创建多孔植入物,其中交织的骨网用于将植入物固定到相邻的骨组织中。此外,具有生物可吸收性和骨诱导性的AM材料,如磷酸钙骨水泥,可有效减缓骨生长[57]。最后但并非最不重要的是,植入物可以集中和增强药物和有影响力的生长因子(如骨形态发生蛋白或血管内皮细胞生长因子)的作用,以确保在植入部位局部和持续通过这种方式,这种植入物促进系统暴露于这些化合物[58]。此外,小规模的治疗已经被要求,强调成本效益[59]。Ren等人[60]报道了使用通用合成正交组装方法以可控方式构建3D多层交叉金属氧化物纳米线阵列这使得实现具有定制导电性、多孔结构和高表面积的纳米器件成为可能,这有望应用于脊髓损伤的修复(图3)[60]。研究人员还表明,光固化AM通过在聚甲基丙烯酸甲酯中加入二氧化钛(TiO2),可以生产具有独特抗菌性能的患者专用义齿[61]。AM是一种可行且准确的方法,制造与使用传统制造技术和材料生产的假体相当的耐用人工植入物[62]。种植体工程师和外科医生之间的密切合作是必要的,以便使用AM生产患者特定的种植体。在此类植入物的规划阶段,工程师根据外科医生指定的手术要求创建设计,包括用于骨长入的多孔支架、骨固定部位、必要植入物的最佳对准、需要重建的骨缺损以及特定的手术方法。通过这种方式,可以通过AM制造所需的几何形状,以提供每个手术应用所需的物理和机械性能。3.2. 软结构种植体如今,对组织和器官的生物打印的需求越来越大。使用细胞相容性材料重建组织的复杂结构一直是一个重大挑战。例如,在呼吸空气的脊椎动物中,循环系统和肺系统包含独立的通道网络,这些通道相互交错但不相交这些建筑师-图三.由交织的晶体半导体三氧化钨(WO3)纳米线形成的多孔结构的透射电子显微镜照片,这些纳米线转载自参考文献[60],经Springer Nature许可,©2020。模拟这些图形是非常复杂的,并且在微加工方面要求特别高。AM技术已经成功地应用于制造用于产生组织构建体(诸如心脏组织、肾、肝、血管、耳和软骨)的软结构植入物。然而,仍然需要进一步的研究,以减少完全3D打印的解剖模型与活体,生物,软结构之间的差距。事实上,大多数3D打印材料缺乏真实感,无法充分模仿柔软的人体生物组织。因此,后处理可能是必要的,以便软化已经使用适当的前体材料印刷的结构。Grigoryan等人[63]表明,天然和合成食用染料可用作光吸收剂,以实现含有复杂和功能性血管结构的水凝胶的立体光刻生产。使用这种方法,他们展示了功能性血管拓扑结构,用于研究流体混合器,瓣膜和血管间运输,营养输送和宿主移植的系统。来源于人多能干细胞的肾类器官具有肾小球样和肾小管样隔室,其在静态培养中主要是无血管的和不成熟的。Homan等人[64]和Johnson等人[65]证明,在流动条件下培养的血管化肾类器官扩增了其内皮祖细胞的内源性池,并生成了具有由壁细胞包围的可灌注管腔的血管网络(图4(a)[64])。对于心肌梗死的治疗,间充质干细胞的3D打印已被证明可有效减少梗死后的瘢痕组织形成和胶原蛋白沉积[66]。然而,细胞分泌治疗性细胞因子的受限转运限制了植入部位的治疗功效已经发现,使用开发的基于交联聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯的微通道水凝胶贴片可以有效地去除凝胶-组织界面,所述微通道水凝胶贴片可以充当生物分子转运的物理屏障,从而有助于细胞因子的转运近年来,大量的研究已经解决了影响组织功能的细胞环境的动态变化因此,基于微流体的细胞培养平台已经得到改进,成为器官生物工程的有效实验工具。人肝癌细胞系(HepG2)、人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和PCL用于开发3D打印的肝芯片平台[67]。在肾脏研究的背景下,展示了一种包埋人肾干细胞/祖细胞的生物人工肾小管装置[68]。研究人员描述了肝脏芯片和异型细胞类型的功能显着改善。微流体技术也已被用于打印芯片上的神经系统(图1和图2)。4(b)-(e)[65]),这是由约翰逊等人描述的。[65]作为研究神经系统病毒感染的模型利用微挤出AM制造微通道以实现用于细胞分离的区室化腔室和轴突排列。未来对这些系统的研究将包括开发治疗神经系统疾病的新策略,以及进一步研究个性化3D打印模型的体外虽然有许多成功的生物-印刷,还有几个问题有待解决。细胞的长期另一个问题涉及改善对细胞增殖的控制,以获得丰富的支持和功能细胞以及组织稳态。细胞类型非常重要,因为细胞必须能够重建具有多种尺寸,结构和功能的器官的构建模块。此外,在AM中应用的组织应该能够在打印期间经受住剪切应力和压力 除了公元1226年Li等人/工学6(2020)1222见图4。(a)在高流体流量下体外培养的发育中的肾类器官在肾发生期间表现出增强的血管化。(b)神经系统芯片模型的3D打印:(i)通道打印;(ii)密封打印;(iii)腔室打印。(c)3D打印的神经系统芯片示意图,包括(i)外周神经系统神经元,(ii)许旺细胞和(iii)终末细胞连接。(d)塑料盘中用于轴突引导的硅树脂微通道的圆形图案(e)芯片上神经系统系统。(a)复制自Ref。[64]经Springer Nature许可,©2019;([65]经英国皇家化学学会许可,©2016。在上述条件下,支架材料还应满足精确的标准,例如适当的结构和机械性能、无毒副产物和生物相容性,因为细胞增殖、粘附和迁移将受到这些方面的严重影响[69]。由于AM技术能够精确地再现个体面部特征,因此在颅面重建手术中的应用受到了特别的关注来自患者的腕关节和硅胶假体通常可以替换因创伤事件或先天性问题而受损然而,这样的解决方案是昂贵的,并且患者通常必须经历多次到医院就诊此外,在不切除健康组织或使用额外填充物的情况下,难以实现幸运的是,复合结构已被证明能够满足天然耳的几何形状和解剖结构方面的期望扫描打印抛光铸 造 ( SPPC ) 用 于 生 产 具 有 低 成 本 软 组 织 的 人 工 耳 [70] 。Unkovskiy等人[71]生产了一种人工鼻,并在硅基植入物之外结果,患者的缺陷被很好地拟合还为一名婴儿植入了定制的、基于抗水肿PCL的生物可吸收气管夹板[72]。AM可以特别有助于为儿科患者生产非标准化植入物所有搜索者提到的研究表明,随着AM技术的发展含有多种类型材料的复合材料是使用AM技术生产人体组织的一种有前途的途径,因为目前可用的材料都不可能完全模仿弹性和生物组织。多材料复合材料可以基于所选生物材料复制天然人体组织的机械性能和结构的能力来设计[73]。4. 医疗器械医疗器械基本上是用于检查和治疗患者的工具。患者直接接触这种工具。然而,医疗器械并不意味着始终在体内治疗或检查的持续时间。AM已经制造和开发了不同类型的医疗设备,用于诊断和治疗目的。4.1. 诊断工具AM的应用使得更好的评价和评估以及更准确的诊断成为可能AM还有助于患者特定器官解剖结构的可视化。术前计划可用的信息量急剧增加,超出了单个器官的特征因此,手术计划和教育被认为是AM技术应用的最重要领域之一。肝脏模型的制造就是这样一个例子。不断增长的移植需求和有限的尸体肝脏数量刺激了对健康供体器官的需求Zein等人[74]描述了具有适当颜色编码的脉管系统的透明模型。6例患者的6个肝脏模型进行了预处理,并说明了天然器官和打印器官之间相同的几何和解剖CT扫描用于可视化患者肝脏、肿瘤、血管和器官轮廓的3D解剖结构硅树脂用于填充和组装多层结构。随后患者成功进行腹腔镜右半肝切除术。另一例基于3D打印体模的术前计划发生在肾脏恶性肿瘤建模的背景下[75]。用SLA AM制作了5个透明半透明肾单位的物理模型,这些肾单位具有红色半透明疑似恶性肿瘤。然后,患者成功地进行了部分肾切除术。据预测,制造具有透明实质、彩色编码血管化和肿瘤部位的真人大小的肝脏模型的成本将低于150美元[76]。为了使小儿腹腔镜肾盂成形术受益,输尿管、肾盂和肾脏得到改善[77]。由于组织脆弱,缝合更精细,工作空间更小,因此该手术极具挑战性因此,它需要强有力的训练。医学成像模式用于测试打印模型,例如二维(2D)和3D超声C. Li等/ Engineering 6(2020)1222-12311227和磁共振成像(MRI)。生产成本不到100美元,需要几个小时的人工。近年来,AM模型已被用于心脏病学领域,重点关注先天性心脏病患者(图1)。[78])。这种儿科模型具有很强的教育价值。他们可以提出复杂的解剖学概念,如异位综合征,畸形型室间隔缺损和右心室双出口的频谱。3D打印模型使主动脉疾病的治疗相对容易,因为它们可以精确地再现主动脉解剖结构和直径。AM已成功地应用于患有肥厚型心肌病和心脏肿瘤的患者;病变大小作为决定手术策略选择的主要参数,例如心脏移植或全切除。在该框架中,3D模型的实现可以快速了解解剖心脏缺陷,包括复杂的方面,如交叉房室连接[79]。AM也被用于越来越多的退行性疾病患者的背景下Marks等人展示了3D打印的大脑系统。[80],显示了阿尔茨海默病的不同阶段该系统被用作教育工具,以帮助研究人员了解海马和大脑皮层的渐进性退行性变化。采集并打印了5名患者脑部的磁共振图像打印每个模型所需的时间为15至20小时。作者的结论是,这些模型还不能用于诊断,但可以用于教育目的4.2. 治疗工具根据临床应用,我们将治疗器械分为假体、矫形器械和手术工具。假肢特指附着在身体外部的假肢,如假手、假臂和下肢。骨科器械主要是与治疗相关的辅助工具,如石膏、夹板等。手术工具是在手术过程中使用的,包括基本设计基于传统器械的手术工具,如手术镊子,以及为特定疾病的手术治疗定制的其他工具,如腹腔镜或内窥镜器械。4.2.1. 假体与许多传统的固体结构相比,AM生产的3D结构可以精心设计,以实现高强度重量比。这样的结构需要比完全固体结构更少的材料来实现类似的性能,使得它们潜在地资源有效。事实上,减轻重量是假肢应用的优先事项Pham等人[81]故意在3D打印的塑料和金属晶格中引入明显的缺陷,以使它们更坚固。这种策略在更大范围内模拟了结构和组成的缺陷,可以提高正常晶体材料的机械性能。失去肢体是一个创伤性事件,无论是事故,战斗中,还是由于计算决定解决生长的肿瘤或其他恶化的疾病。截肢会给患者的生活质量留下持久的后遗症,并可能导致相关的家人和朋友也遭受痛苦。在这方面,可以满足机械需求的持久的“钉腿”和“手钩”假肢可以提供诸如站立和行走的粗大运动功能的充分恢复。然而,人工手臂和腿可以通过现代AM制造技术进行改进。基于这些技术,可以建立许多快速定制3D打印的生产商,图五.医疗器械分类。(a)一名1天大男性肺动脉闭锁患者心脏和大血管的实际尺寸3D模型,融合的肺动脉分支连接到肺动脉,并有多个肺动脉-肺动脉侧支动脉(MAPCA)。复制自Ref。[78]经Elsevier许可,©2015。(b)3D打印部分手假体[83]。(c)可调刚度踝足矫形器[19]。(d)PLA手术原型的两个打印复制品。复制自Ref。[20个]经Elsevier许可,©2014。1228C. Li等人/工学6(2020)1222可以为截肢者生产具有成本效益和功能的假肢。这种发展必然会影响到未来的矫形器市场,包括大中型商业公司。Herbert等人。[82]使用AM开发了一种简单的假足,使用了一种有效且简单的制造技术,患者感到舒适。Zuniga等人。[83]为上肢缩小的儿童准备了一种低成本的3D打印手(图5(b)[83])。随后的调查结果表明,假肢手可以在家庭和学校的多种活动中对儿童的生活质量产生积极的影响4.2.2. 矫形器AM已经证明了其制造定制足部矫形器,踝足矫形器的 能 力(图。 5(c)[19])和腕关节夹板[84]在有限的临床评估中具有良好的配合和足够的强度然而,要使AM在矫形领域得到采用,仍有这些障碍包括:AM系统缺乏临床和设计接口[85];不经济的生产量和材料成本;以及有限的材料强度[86]。多个软件平台被应用于研究以处理矫形器的3D几何形状以有效的方式实现这些几何形状的目标AM还可以增加所实现的部件的美观性、复杂性和功能性,从而克服临床障碍以获得更好的功效和贴合性,并且能够实现更快的递送时间(例如,当天访问)。制造成本和时间被认为是AM在矫形器中应用的两个主要障碍。事实上,增材制造需要相对较高的初始设备投资然而,随着AM工业和AM技术的改进,预计AM设备的价格将下降,而材料沉积速率将增加。AM技术的应用可以反过来产生更好的设计。例如,稀疏结构和拓扑优化将保证材料以有效的方式应用。此外,它很容易将设计工具纳入矫形师的工作流程在矫形器中,耐久性和虽然大多数关于矫形器AM的研究都是在实验室条件下进行的,但需要进行长期研究以探索可实现的耐久性。例如,热塑性材料可以用碳纤维[87]以便获得更坚固耐用的部件。4.2.3. 手术工具放射成像的进步使得能够获得基于患者解剖结构的CAD重建,其提供患者特定的设计和制造以及定制的外科器械。目前,大多数手术设备的设计是有效的,为广大的病人,虽然在很大程度上是不具体的尽管如此,独特的解剖特征或极其复杂的医疗过程可以受益于允许更受控和简化操作的定制器械,从而降低并发症的风险[88]。AM不仅可用于生产高效的设备,将CAD设计快速一项研究表明,基于PLA的3D打印牵开器可以与其无染色的对应物相比,以十分之一的成本进行(图1)。 5(d)[20])。只要该技术可以大规模实施,这种系统就可以节省大量成本即使在长期太空任务等极端环境中,3D打印手术工具也被证明是有效的。事实上,3D打印手术的成本效益在低收入国家和组织中使用这些设备使得这些设备既可行又非常实用。AM技术已经被用于创建个性化的外科手术工具。Navajas和tenHove[90]报告了一个通过AM配合患者手术的示例,在这种情况下,穿刺器-套管的功能没有变化。然而,利用AM技术,可以基于在该过程中使用的手术器械来定制套管针-套管的尺寸。Walker等人[91]开发了一种用于测量工具设计的类似方法,以估计乳房肿瘤切除术(一种乳腺癌切除术)中应用的探针尺寸。测量工具的一般设计与探头类似,其手柄顶部有一个球体。然而,使用AM,球体的直径可以在1.5-5 cm的范围内调节,这取决于每个患者的需要。通过这种方式,可以选择合适的探针,同时防止对具有错误尺寸的探针进行不必要的消毒AM也可以用于制造额外的零件。根据Walter等人的研究[92],可以在传统的结肠镜上加一个盖子AM可用于为各种结肠镜检查定制帽的尺寸。Ko等人[93]指出,帽是在胃镜的传统形状上增加的,并且根据要实施的程序而例如,食管活检已经用具有宽端的帽进行。Steinemann等人[94]定制了一个待插入的空间保持器,以暴露食管粘膜并辅助旨在切除远端食管粘膜的新型腹腔镜外科手术。使用AM,创新仪器已被设计用于治疗或为各种癌症提供姑息治疗[95]。Chen介绍了一种新型廉价的热凝固器[96]用于治疗宫颈瘤变,宫颈瘤变是女性宫颈中细胞的异常生长。同时,Menikou等人提出了一种MRI兼容装置[97]这是一种热消融。在Peikari等人的一项研究[98],将感兴趣区域放置为与3D打印设备直接接触,以进行近距离放射治疗。Dikici等人[99]提出了一种新器械,用于实施特定的妇科手术,包括采用腹腔镜方法切除子宫Rugg等人[100]使用AM制造定制的手持件以保持扫描光纤内窥镜,这是一种用于在不使用X射线的情况下获得牙齿图像的特定仪器。Traeger等人[101]提出了一种在移除胃肠道肿瘤后植入细胞片的装置,其涉及细胞片载体的AM最后但并非最不重要的是,Zizer等人提出了一种用于微创手术的个性化机器人(外套管系统)。[102]使其适用于特定手术,在该手术中切除胃肠道肿瘤,并在腹腔镜环境下切除小的肾脏肿瘤[103]。5. 结论与展望本文综述了AM在生物医学领域的应用AM正在成为医学中广泛接受的技术如表1所示利用AM设计的药物具有受控的释放动力学并实现良好的功效。AM制造的医疗植入物可以提高治疗的安全性和准确性。通过这种先进的技术,术前模型可以帮助外科医生C. Li等/ Engineering 6(2020)1222-12311229表1总结了AM技术在药物、医疗植入物和医疗器械临床应用中的主要特点、优势和局限性,以及面临的挑战和未来的发展方向。计划手术,生成的手术工具可以帮助解决某些手术问题,缩短手术时间。假肢和矫形器为患者提供个性化的设备,以恢复某些功能并改善他们的生活质量。尽管AM已成功用于许多医疗应用,但仍存在需要解决的问题,如表1所总结[9,19,31未来需要优化AM的关键工艺参数,并开发更广泛的生物材料选择确认本课题由国家重点研发计划(2018YFB1105504)和国家自然科学基金(81572093)资助。本工作得到了北京生物医学材料重点实验室的资助和北京化工大学的启动资金。遵守道德操守准则李春旭、Dario Pisignano、Yu Zhao和Jiajia Xue声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] Sames WJ,List FA,Pannala S,Dehoff RR,Babu SS.金属增材制造的冶金和加工科学。Int Mater Rev 2016;61(5):315-60。[2] Zadpoor AA.增材生物制造设计:从患者专用医疗器械到合理设计的超生物材料。Int J Mol Sci2017;18(8):1607.[3] HuQ,Sun XZ,Parmenter CDJ,Fay MW,Smith EF,Ranceet GA,等.通过同时双光子聚合和光还原的复杂3D含Au纳米复合材料的增材制造。 Sci Rep2017;7:17150.[4] Mchugh KJ,Nguyen TD,Linehan AR,Yang D,Behrens AM,Rose S,et al.可填充微粒和其他复杂3D微结构的制造。 Science 2017;357(6356):1138-42.[5] 陈瑞康,金英,温思曼,施安.定制矫形器和假肢的增材制造。 Addit Manuf2016;12:77-89.[6] 张文辉,张文辉,张文辉. 非组装机制设计的十个准则:3D打印假手的案例。Proc InstMech Eng H 2018;232(9):962-71。[7] 增材制造医疗器械的技术考虑-行业和食品药品监督管理局工作人员指南[互联网]。华盛顿特区:美国食品药品监督管理局; 2017年12月5日[引用于2019年8月15日]。可从以下网址获得:https://www.fda.gov/media/97633/download。[8] 张文辉,张文辉.三维建模可以改善外科教育和临床实践。外科创新2016;23(2):189-95。[9] FinaF,Goyanes A,Madla CM,Awad A,Trenfield SJ,Kuek JM,等. 使用选择性激光烧结3D打印载药螺旋状晶格。Int J Pharm2018;547(1-2):44-52。[10] Goyanes A,Scarpa M,Kamlow M,Gaisford S,Basit AW,Orlub M.患者对3D打印药物的可接受性 Int J Pharm 2017;530(1-2):71-8。[11] FeinbergAW,Miller JS. 三维生物打印的进展 Mrs Bull2017;42(8):557-62。[12] GuzziEA ,TibMW. 精密生物材料 的增材制造 AdvMater 2019;32( 13):1901994.[13] Guzzi EA,Bovone G,Tibetan MW.用于生物材料增材制造的通用纳米载体墨水平台。小2019;15(1):1905421。[14] LevatoR,Jungst T,Scheuring RG,Blunk T,Groll J,Malda J,等. 从形状到功能:生物打印的下一步Adv Mater2020;32(12):1906423.[15] Gebhardt A,Schmidt FM,Hötter JS,Sokalla W,Sokalla P.通过选择性激光熔化实现桌面机器的增材制造及其在牙科行业的应用。物理程序2010;5:543-9.[16] Novakov T,Jackson MJ,Robinson GM,Ahmed W,Phoenix DA. 医 用 金属材料的激光烧结。Int J Adv Manuf Technol2017;93(5-8):2723-52.[17] Marga F,Jakab K,Khatiwala C,Shepherd B,Dorfman S,Hubbard B,等.通过增材制造来工程化功能器官模块。生物制品2012;4(2):022001。临床应用主要特点优势限制挑战和未来方向引用口服药物生产结构复杂、形状加入载药制剂或API;剂量准确性、方便性和时效性技术和质量控制限制数字健康[9,31 -41]透皮药物精密的精度已被用于自动高的热稳定性、载药量和分辨率;技术和质量控制限制数字健康[42-44]适应性斑块药物释放动力学的操纵很难-结构化植入物允许精确控制多孔结构的内部孔结构,并允许重复性多功能性、高精度、准确度、表面光洁度和结构完整性;适用于创建高度多孔的植入物;耐用植入物失效增强生物相容性和功能[53,60,62]软-结构化植入物在细胞相容材料显著改善器官细胞长期存活和细胞增殖控制朝着更精细和更复杂的结构[63,64,69]诊断工具患者特定器官解剖结构的可视化术前计划大大增加了信息量,打印时间长缩短打印时间;提高打印精度[74-80]单个器官诊断假体旨在实现高强度重量比需要更少的材料来实现类似的性能能力,潜在的资源效率职能和调动长期肢体置换[81,82]矫形器制作定制脚矫形器、踝足矫形器和腕夹板良好的配合和足够的强度缺乏临床和设计界面;不经济耐久性和安全[19,84-86]产量和材料成本;有限的材料强度矫形器手术工具设计和制造患者特定的定制手术器械允许更可控和简化的手术体验;降低工具表现平平通过技术创新提高[八十八]公元1230年Li等人/工学6(2020)1222[18] Chae MP,Rozen WM,McMenamin PG,Findlay MW,Spychal RT,Hunter-Smith DJ。床旁3D打印在整形外科中的新兴应用。2015;2:25.[19] [10]张文辉,张文辉. 拥抱增材制造:对足踝矫形器设计的影响。BMC肌肉疾病2012;13:84。[20] Rankin TM,Giovinco NA,Cucher DJ,Watts G,Hurwitz B,Armstrong DG.三维打印手术器械:我们还在吗?外科研究杂志2014;189(2):193-7。[21] McGurk M,Amis AA,Potamianos P,Goodger NM.医学解剖建模的快速原型技术。Ann R Coll Surg Engl1997;79(3):169-74.[22] Kurenov SN,Ionita C,Sammons D,Demmy TL.三维打印有助于胸外科解剖学研究、器械开发、模拟和规划。胸血管外科杂志2015;149(4):973-9。[23] 孙玉君,苏世打印具有完全可定制的释放曲线的片剂,用于个性化药物。AdvMater2015;27(47):7847-53.[24] [10] Lim SH,Kathuria H,Tan JJY,Kang L. 3D打印药物输送和测试系统-一时兴起还是未来? Adv Drug Deliv Rev 2018;132:139-68.[25] Kollamaram G,Croker DM
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