蛋白质折叠的FD理论计算机科学电子笔记76（2002）信息

83FD理论计算机科学电子笔记76（2002）URL：http://www.elsevier.nl/locate/entcs/volume 76. html16页sCLP（FD）中蛋白质折叠的二级结构信息Agostino Doviera，2 Matteo Buratob Federico Fogolarib，3a下降。di Matematica e Informatica，Univ. di Udine.Via delle Scienze 206，33100 Udine（Italy）.b下降。科技大学在维罗纳。Strada Le Grazie 15，37134 Verona（Italy）.摘要蛋白质折叠问题是当识别蛋白质的线性氨基酸序列已知时预测蛋白质的3D结构的问题。在本文中，我们提出了一个声明性的实现约束&生成风格的CLP（）的蛋白质折叠问题，基于面心立方模型。我们使用有关二级结构（和其他化学）的信息来合理地修剪搜索空间。关于真正蛋白质的初步结果令人鼓舞。关键词：CLP（FD），生物计算，蛋白质折叠。1介绍蛋白质是由连接单元（氨基酸）构成的线性聚合物。n个氨基酸的线性序列可以由从20个字母的字母表中取出的n个字母的字符串表示（每种氨基酸类型一个，其在其物理化学性质上与所有其他氨基酸类型不同），并且由于其组分的不对称性，它具有方向处于随机构象的蛋白质达到其化学稳定和独特的空间排列（所谓的天然构象）的过程被称为蛋白质折叠。几个实验证明，由于诱导的构象随机化（称为变性的过程），蛋白质立即恢复天然构象[1]。蛋白质折叠问题（PFP）是预测天然构象（即，的3D结构1这项工作得到了MIUR项目的部分支持：用于计算的自动聚合和数字推理。2电子邮件地址：dovier@dimi.uniud.it3电子邮件地址：fogolari@sci.univr.it2002年由ElsevierScienceB. V. 操作访问根据C CB Y-NC-N D许可证进行。多维耶、布拉托和福戈拉里84FD蛋白质）时，识别蛋白质的氨基酸的线性序列其化学结构）是已知的。人们普遍认为天然构象保证了最小自由能的状态因此，PFP的解决方案可以分为两个步骤：(i) 为所采用的蛋白质表示法定义一个能量函数，其基本值通常取决于任何一对氨基酸之间的距离及其类型。(ii) 找到使能量函数值最小的三维构象。前一个子问题是使用X射线或NMR方法获得的天然构象的统计分析来面对的，例如通过定义势矩阵，使得对于每对氨基酸，返回与每个接触相关的能量值。因此，我们可以使用这些信息来定义与给定构象相关的能量函数。这使我们能够面对后者的子问题，这正是一个最小化问题，涉及到几个约束。问题的决策版本（即，是否存在能量小于k的序列的折叠？）在一些简化的拓扑假设下，证明了其是NP-完全的[5，8]。如果能量函数可以多项式计算，一般PFP的决策版本也保持（它不比）NP。尽管这个问题很难解决，但值得加以解决。事实上，这个问题在生物学和生物技术中至关重要，我们可以通过蛋白质的非巨大典型长度来鼓励此外，蛋白质折叠速度极快的事实证明了一种隐藏机制的存在。对这种机制的一些了解肯定会改善以前的任何尝试。这种机制的一个要素可能是这样一个事实，即特定的部分构象，如螺旋和片层，在大多数蛋白质中是可识别的这些结构元素被称为蛋白质的二级结构通过二级结构预测获得的高准确度[15]提示将该预测纳入蛋白质折叠预测。特别是，在这项工作中，我们调查如何有效的是，在效率和准确性方面，通过这种预测获得的约束条件的引入在本文中，我们正式定义了蛋白质折叠问题。然后，我们在CLP（）中以约束生成样式描述我们的声明式实现我们使用基于面心立方体的拓扑模型。最初，约束来自这种结构。然后对算法中引入二级结构信息的有效性进行了测试这些进一步的约束，连同一些修剪搜索空间的算法，使我们能够成功地将该算法应用于长度约为50的蛋白质。我们研究了该方法对一些已知结构的小分子蛋白质的有效性多维耶、布拉托和福戈拉里852相关工作关于私营部门筹资和伙伴关系，有大量的参考书目。有关详细和最新的评论，请参见[7，16]。所有预测方法都利用了蛋白质数据库（PDB）中存储的18000多个结构的当检测到与结构可用的序列的同源性（序列相似性）时，可以获得新序列的正确折叠另一种方法尝试在已知结构上创建一个链，并评估折叠的可扩展性与后一种方法不同的是，从头算方法试图在不直接参考结构模型的情况下找到天然构象。对于约束群体，在[2]中研究了整个问题的一个子问题，并成功地解决了长度为30该模型将氨基酸分为两类（H和P），问题简化为找到使H的接触最大化的构象这种方法非常有趣，但模型的高层次抽象并不能确保结果是天然构象;特别是α-螺旋或β-链形式的局部亚构象（参见图1）。节（3）经常丢失。这个模型的其他几个有趣的工作已经由同一组完成（见，例如，[3，4]）。在[17]中，在CLP框架内研究了相关的侧链问题。3蛋白质折叠问题在本节中，我们正式定义了蛋白质折叠问题。我们使用最近计算的接触电位矩阵（表1），我们专注于问题的数学形式化。3.1初步概念蛋白质的一级结构是长度通常小于500的连接单元（或残基）的序列每个残基都是一种氨基酸，来自20种类型的A组丙氨酸九（A）半胱氨酸（C）天冬氨酸（D）谷氨酸（E）苯丙氨酸（F）甘氨酸（G）组氨酸（H）Iso leucine（I）赖氨酸（K）亮氨酸（L）Methistory（M）（N）Proline（P）Glutamin e（Q）精氨酸（R）丝氨酸（S）甲状腺素（T）缬氨酸（V）Tryp tophan（W） 酪氨酸（Y）将统计方法应用于通过X射线和NMR实验获得的结构，表1指出了当它们接触时与一对非连续氨基酸相关的能量，已经开发了[13，6]。用Pot（x，y）我们表示由氨基酸x和y寻址的表的值（顺序是无关紧要的）。多维耶、布拉托和福戈拉里86Cys遇到PHEILELeuValTRPTyrALAGlyCys-3.477-2.240-2.424-2.410-2.343-2.258-2.080-1.892-1.700-1.101遇到-2.240-1.901-2.304-2.286-2.208-2.079-2.090-1.834-1.517-0.897PHE-2.424-2.304-2.467-2.530-2.491-2.391-2.286-1.963-1.750-1.034ILE-2.410-2.286-2.530-2.691-2.647-2.568-2.303-1.998-1.872-0.885Leu-2.343-2.208-2.491-2.647-2.501-2.447-2.222-1.919-1.728-0.767Val-2.258-2.079-2.391-2.568-2.447-2.385-2.097-1.790-1.731-0.756TRP-2.080-2.090-2.286-2.303-2.222-2.097-1.867-1.834-1.565-1.142Tyr-1.892-1.834-1.963-1.998-1.919-1.790-1.834-1.335-1.318-0.818ALA-1.700-1.517-1.750-1.872-1.728-1.731-1.565-1.318-1.119-0.290Gly-1.101-0.897-1.034-0.885-0.767-0.756-1.142-0.818-0.2900.219THR-1.243-0.999-1.237-1.360-1.202-1.240-1.077-0.892-0.717-0.311SER-1.306-0.893-1.178-1.037-0.959-0.933-1.145-0.859-0.607-0.261ASN-0.788-0.658-0.790-0.669-0.524-0.673-0.884-0.670-0.371-0.230Gln-0.835-0.720-0.807-0.778-0.729-0.642-0.997-0.687-0.3230.033Glu-0.616-0.409-0.482-0.402-0.291-0.298-0.613-0.631-0.235-0.097ASP-0.179-0.209-0.419-0.439-0.366-0.335-0.624-0.453-0.0390.443他-1.499-1.252-1.330-1.234-1.176-1.118-1.383-1.222-0.646-0.325ARG-0.771-0.611-0.805-0.854-0.758-0.664-0.912-0.745-0.327-0.050LYS-0.112-0.146-0.270-0.253-0.222-0.200-0.391-0.3490.1960.589Pro-1.196-0.788-1.076-0.991-0.771-0.886-1.278-1.067-0.374-0.042THRSERASNGlnASPGlu他ARGLYSProCys-1.243-1.306-0.788-0.835-0.616-0.179-1.499-0.771-0.112-1.196遇到-0.999-0.893-0.658-0.720-0.409-0.209-1.252-0.611-0.146-0.788PHE-1.237-1.178-0.790-0.807-0.482-0.419-1.330-0.805-0.270-1.076ILE-1.360-1.037-0.669-0.778-0.402-0.439-1.234-0.854-0.253-0.991Leu-1.202-0.959-0.524-0.729-0.291-0.366-1.176-0.758-0.222-0.771Val-1.240-0.933-0.673-0.642-0.298-0.335-1.118-0.664-0.200-0.886TRP-1.077-1.145-0.884-0.997-0.613-0.624-1.383-0.912-0.391-1.278Tyr-0.892-0.859-0.670-0.687-0.631-0.453-1.222-0.745-0.349-1.067ALA-0.717-0.607-0.371-0.323-0.235-0.039-0.646-0.3270.196-0.374Gly-0.311-0.261-0.2300.033-0.0970.443-0.325-0.0500.589-0.042THR-0.617-0.548-0.463-0.342-0.382-0.192-0.720-0.2470.155-0.222SER-0.548-0.519-0.423-0.260-0.521-0.161-0.639-0.2640.223-0.199ASN-0.463-0.423-0.367-0.253-0.3440.160-0.455-0.1140.271-0.018Gln-0.342-0.260-0.2530.0540.0220.179-0.290-0.0420.334-0.035Glu-0.382-0.521-0.3440.0220.1790.634-0.664-0.584-0.1760.189ASP-0.192-0.1610.1600.1790.6340.933-0.324-0.374-0.0570.257他-0.720-0.639-0.455-0.290-0.664-0.324-1.078-0.3070.388-0.346ARG-0.247-0.264-0.114-0.042-0.584-0.374-0.3070.2000.815-0.023LYS0.1550.2230.2710.334-0.176-0.0570.3880.8151.3390.661Pro-0.222-0.199-0.018-0.0350.1890.257-0.346-0.0230.6610.129表1潜在的基质天然构象主要由二级结构元件（即，螺旋和片）通常以定义的图案排列。α-螺旋由5 ~ 40个连续残基组成，每圈3.6个残基，呈规则的右旋螺旋。β-折叠由5至10个残基的延伸链构成每条链由连续的残基组成，但在同一片中分开的链在序列上不一定是连续的有一些基于神经网络的算法可以高精度（75%[7]）预测蛋白质的二级结构蛋白质的另一个重要结构特征是半胱氨酸残基通过其硫原子共价结合的能力多维耶、布拉托和福戈拉里87···重要的接触约束。这类信息通常可以通过实验或预测获得。Fig. 1. α-螺旋、β-链和fcc立方体3.2问题定义提出了几种模型来推理蛋白质的3D特性基本上涉及每个氨基酸的可接受空间位置（也称为蛋白质的三级结构给定序列S=s1···sn，对于si∈ A，表示每个氨基酸si的点的位置pi是a值的三元组x，y，z（3D模型）。此外，变量x、y和z可以可以是实数（在蛋白质可以自由占据任何位置的模型中，这是相当难处理的）或整数（在氨基酸可以占据合适晶格的有限个位置的模型中）。接下来我们使用谓词来说明两个位置是连续出现在序列中的两个氨基酸的容许连续位置NEXT需要两个点作为参数，但也需要整个位置序列作为参数，因为在某些网格中，两个点按顺序排列的事实还取决于其它点（例如，前一个点）。假设两个连续的氨基酸之间有一个固定的（通常选择为单位值）距离。我们还使用了二元谓词接触：当位置pi和pj上的两个非连续氨基酸si和sj的距离小于某个值时，它们是接触的（在这种情况下，我们写为接触（pi，pj））。格模型简化了这两个谓词的定义。以下对PFP的定义足够普遍，适用于几种模型。给定一个序列S=s1···sn，其中si∈ A，蛋白质折叠概率为lem（PFP）是寻找位置序列P=p1pn满足约束条件：（一）（二）（i∈{1， . . ， n−1}）next（P，pi，pi+1）（i，j ∈ {1，. ，n}）（i i = j → p ii = p j）最小化能量： Σ（三）E（P）=1≤i ni+2≤j≤nf（P，S，i，j）多维耶、布拉托和福戈拉里88如果接触点（pi，pj），则Pot（s i，s j）其中f（P，S，i，j）=0否则3.3格点模型晶格模型长期以来一直用于蛋白质结构预测[11]。一个可能的模型是一个格，其点是N3的子集。然而，在这种情况下允许的三个连续氨基酸之间的唯一角度是90度和180度。这个格子对于问题的现实模型化来说太死板了在[14]中，表明面心立方晶格（fcc）模型是蛋白质3D构象的非常合适的现实模型。该模型是基于尺寸2的立方体，但对消除一个因素的中心转移是有限的（与顶点一起）。 距离为2的点是连通的;它们的距离为2。距离是所述晶格单元。这样，每个点都与12个相邻点相邻每个残基可以通过可能的12个格向量之一链接到相邻的残基。因此，三个残基之间的角度可以取60 °、90 °、120 °和180 °的值。蛋白质中的空间和能量限制使得60Ω和180Ω的值不可行。因此，只有90度和120度的链接将被保留。四个相邻残基之间的扭转角不存在类似的限制。当两个不相邻的残基之间的间隔是两个晶格单位时，接触被定义更自然的选择一个单一的晶格单元被排除，因为它不考虑氨基酸的空间位阻。实际上，晶格单元对应于3。8年，这是正确的，两个碳原子之间的接触距离因此，我们施加的约束，两个非连续的残留物必须由一个以上的晶格单元分开4CLP（FD）中的定义在本节中，我们将描述用于以声明方式实现PFP的主要谓词。我们已经使用了SICStus PROPERTIES 3.9.1 [9]的clpfd库完整的代码和其他相关材料可以在以下位置找到http://www.dimi.uniud.it/http：//www.example.commain子句是一个经典的Constrain Generate[12]子句，其形式为：fcc_pf（ID，Energy）：-蛋白质（ID、初级、次级），constraint（Primary，Secondary，Indexes，Tertiary_flat，Energy，_），labeling（Primary，Secondary，Indexes，Tertiary_flat，Energy），pretty_print（Primary，Tertiary_flat）.蛋白质谓词，在辅助文件data.pl中进行了扩展定义，允许我们访问给定蛋白质的一级和二级结构多维耶、布拉托和福戈拉里89名字。比如说，蛋白质（ID，初级，Secondary）：- ID='1LE0'，初级= [s，w，t，w，e，g，n，k，w，t，w，k]，次级= [链（2，4），链（9，11）]。约束谓词确定性地为所涉及的变量添加（有限域）约束，而标记在搜索空间中寻找解。Pretty Print以适合于用生物软件验证结果的格式打印输出（参见第6节）。三级平面是各种氨基酸（构象）的位置（整数的三倍）的输出列表，能量是能量的输出值（表1的值乘以1000以处理整数值）。为了在标记阶段的效率，我们使用了这个列表的一个简单它的一个非重复的版本，称为第三代，也用于其他谓词。索引是我们讨论的辅助变量第二，在下一节。作为一个例子，考虑一个可能的计算：|-是的fcc_pf（'1LE0'，能源）。1S1212122W1313123不1413134W1512135e1613136G1712137n1711128K1810129W1791210不1691311W15101312K141012能源=-40854.1约束谓词约束定义如下：constraint（Primary，Secondary，Indexes，Tertiary_flat，Energy，PotList）：-generate_tertiary（N，Primary，Tertiary，Tertiary_flat），domain_bounds（N，Tertiary），avoid_symmetries（N，Tertiary），avoid_self_loops（Tertiary），多维耶、布拉托和福戈拉里90next_constraints（Tertiary）、distance_constraints（Tertiary）、energy_constraints（Primary、Tertiary、Energy、PotList）。第一组谓词向列表的变量添加约束三次y=[[X1，Y1，Z1]， . . ，[XN，YN，ZN]]三次y函数=[X1，Y1，Z1， . . . 、XN、YN、ZN]其中N是列表Primary的长度。domain bounds绑定到0. 2 <$N所有的变量Xi，Yi，Zi。此外，利用一些晶格性质（如[2]中所做的），我们还迫使Xi+Yi+Zi是偶数。避免对称引入了一些旨在去除冗余的容许一致性的约束，这些约束等价于对某些对称取模的其它约束特别是，我们设置[X1，Y1，Z1]，[X2，Y2，Z2]=[N，N，N]，[N+1， N+1， N](ifN是奇数，所有变量加1，以满足偶数约束）。避免自循环强制所有三元组是不同的。 我们使用内置的预测器，所有的预测器都在列表[I1， . . 其中Ii#=（XiPP）+（YiP）+Zi.下一个约束强加了[Xi，Yi，Zi]和[Xi+1，Yi+1，Zi+1]是第一格中的相邻点的事实。 我们使用变量DX、DY和DZ，约束在0. 1、我们强迫DX#=abs（Xi−Xi+1），DY#=abs（Yi−Yi+1），DZ#=abs（Zi−Zi+1），DX + DY + DZ #= 2.此外，我们还强制要求三个连续的点只能形成90°或120°的角度。给定三个连续的点A，B和C，我们设置vector_sum（A，D1，B），vector_sum（B，D2，C），vector_sum（D1，D2，[Dx，Dy，Dz]），abs（Dx）#= 2 #=>Flag1，abs（Dy）#= 2 #=>Flag2，abs（Dz）#= 2 #=>Flag3，Flag1 + Flag2 + Flag3 #=1。其中vectorsum执行两个向量的和观察具体约束的使用：我们要求恰好一个方向在2步中有2个单位的变化距离约束强制两个非连续点的距离至少为2。对于j >i+ 1，我们加上：DX#=abs（X_i-X_j ） ，DY#= abs（Y_i-Y_j）， DZ#=abs（Z_i-Z_j），DX #> 1 #\/DY #> 1 #\/DZ #> 1#\/DX + DY + DZ #> 2.多维耶、布拉托和福戈拉里91通过这种方式，我们避免了欧几里得距离，CLP（FD）。谓词能量约束是变量C的总和，该变量C是针对出现在初级中的每对氨基酸Ai、Aj定义的，其中j>i+ 1，如下所示：table（A_i，A_j，Pot），{0，Pot}中的CDX#=abs（X_i-X_j ） ，DY#= abs（Y_i-Y_j）， DZ#=abs（Z_i-Z_j），2 #= DX + DY + DZ #<=> C#= Pot.其中，表格报告了表1中的值Pot（A i，A j），最后一行中的“2”表示所需的接触距离为2（观察到DX、DY和DZ不受0. 1，因为下一个约束的定义发生）。PotList是上面定义的所有C的列表。我们将其作为参数传递，因为它对我们在5.2节中讨论的ad-hoc标记很有用不在主程序中需要（实际上使用了一个静音变量），但我们在内部调用谓词约束时使用它。因此，时间复杂度为O（n）。4.2生成我们可以使用内置标签轻松定义谓词标签，如下所示：labeling（Primary，Secondary，Indexes，Tertiary_flat，Energy）：- labeling（[ff，minimize（Energy）]，Tertiary_flat）.该程序是高度声明性的，因此可以用来验证模型的正确性。然而，根据我们的测试，它只在合理的时间（几分钟）内找到长度为N≤11的输入列表的解决方案。5二级结构信息在本节中，我们将展示如何利用二级结构信息来优化上一节中介绍的声明性原型此外，我们还引入了一些合理的算法来修剪搜索空间。如第3节所述，蛋白质的二级结构可以高精度地预测（例如，by theprogram ‘信息属于以下类型：helix（i，j）：表示元素i，i + 1，.，输入序列的j形成螺旋，strand（i，j）：表示元素i，i + 1，.，j在β链中。通常也有关于二硫化物桥的信息，无论是通过经验，多维耶、布拉托和福戈拉里92−预测或预测，可以转换为以下形式：ssbond（i，j）：证明元素i和j之间存在一个二硫化物桥（也就是说，它们彼此接触，或者至少非常接近）。这些信息包含在二级列表中;对于我们的测试，我们从蛋白质数据库中挑选了它[10]。当然可以修改代码，以便自动使用程序PhD和/或其他程序给出的预测在fcc模型中，采用另一种表示来描述氨基酸的位置也是有用的。我们已经讨论过，给定两个点，下一个点只允许有6个可能的方向。因此，通过一系列从1到6的N2数，我们可以精确地识别每个氨基酸的空间位置这种表示法不太适合计算能量，但它非常适合对螺旋施加约束和股线。事实上，螺旋是以下形式的序列：1-3-4-6- 1-3-4-6-···（它们也可以从3、4或6开始），而β链与以下形式的序列相关：2-3-2-3-···（或3-2-3-2·· ·）-cf。图1.一、5.1新约束通过在其主体中添加以下文字来修改谓词约束（N是输入列表Primary的长度）：generate_indexes（N，Indexes），secondary_info（Secondary，Indexes，Tertiary），indexes_to_coordinates（Indexes，Tertiary）.generateindexesreturnsthelisttIndexes=[13 ， . . ，如果变量被限制在1.六、 谓词二级信息增加了关于二级结构信息的约束。特别地，螺旋（i，j）强制与元素i，i +1，. ，j具有值1，3，4，6，.. . .4类似地，strand（i，j）强制索引的变量与元素i，i + 1，.，j具有值2，3，.. . .5ssbond（i，j）引入了约束：abs（Xi−Xj） +abs（Yi−Yj） +abs（Zi−Zj）#=<6。坐标的谓词索引将索引上的约束与表示位置的变量联系起来。这个定义是相当技术性的，由于缺乏空间，我们在这里省略了它基本上，我们需要将变量I i与域1联系起来... 6到点[Xi−2，Yi−2，Zi−2]，[Xi−1，Yi−1，Zi−1]，[Xi，Yi，Zi]4或者，使用更宽松的约束，从1，3，4或6开始的序列之一5同样，我们可以使用2，3，.. . 或3、2、.. .多维耶、布拉托和福戈拉里93只能形成6个可能的角度5.2新生成即使通过来自二级结构信息的约束来确保修剪，搜索空间通常仍然太大而不能用于真实大小的蛋白质。我们有一组长度约为20的工作示例，但这并不足够。因此，我们替换了标签谓词使用我们在下文中解释的同品种局部标签，以进一步修剪搜索空间。有两种观点被用来证明为实现这一目标而采用的逻辑学是合理的：(i) 在一级结构中，距离较远的元件不经常明显地影响较近元件上的这允许我们首先计算一些局部最优构象，然后传播这些信息。(ii) 每次实例化固定数量的位置值时，我们评估部分能量，并可能决定切割搜索树。这种启发式背后的基本原理是全局最小能量构象必须与局部低能量构象相容的事实因此，可以丢弃具有高部分能量的构象就点（i）而言，我们管理实例化过程，以便局部优化已知二级结构已被识别的序列。通过这种方式，我们强制分析子序列元素的相对位置这个部分结构是刚性的，因此它可以插入到整个最小化过程中。更详细地说，让Indexes是存储各种角度的变量列表在计算的某个点，它们中的一些被实例化（由于域缩减或先前的部分标记），其他仍然没有实例化。因此，情况如下：索引s=[（v<$0），c<$1，v<$1， . . . . ，c<$h，（v<$h）]对于someh≥0，其中rev<$i表示salisto f unbounderdvariables，c<$ialistof地面和地面上。 v<$0和v<$h可以是emptylistt（例如，，当所有变量索引被实例化）。 可接受的谓词子找到所有的形式的子列表[c<$i，v<$i，c<$i+1，v<$i+1，c<$i+2]Ifnotuplesofthisfor moccurinIndexes（例如，，当n指数s=[v<$0]时），对 一些特殊情况进行了研究。 然后是子列表SubIndexes，它最大化了这个值：|c¯i|+的|v¯i|+的|ci+1| −2·|v¯i|是选择n（在其他行中，最受约束的子列表）。 如果在最受约束的子列表中，变量（例如，超过10）我们削减子列表，以便只留下10个自由变量。然后我们找到局部子列表的最佳折叠折叠的一个多维耶、布拉托和福戈拉里94≤子序列称为阶段。启发式（ii）的实现如下。如果所选子序列的变量数小于6，则调用内置labeling（[ff，minimize（Energy）]，SubIndexes）.否则，我们已经开发了一个ad-hoc标签。变量的选择是first-fail和最左边的在此阶段中，在k个变量的每次实例化之后，我们：• 检查已计算的最小值Val• 确定在此阶段要实例化的变量的To do数量• 计算此阶段中实例化的变量的完成数• 计算已知元素的接触所产生的能量值Valint如果出现以下情况，我们将在此分支中继续搜索解决方案Valint#integer（已完成/待完成）<在实验中，我们设置k = 5和k = 0。3.这种算法的缺点是对Valint执行部分计算。基于相同思想的基于约束的算法可以避免使用受约束的全局变量Energy进行计算：能量#

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