会开放获取评注CanDIG：加拿大联邦网络，用于多组学和健康数据发现和分析L. Jonathan Dursi，1，*Zoltan Bozoky，2Richard de Borja，3，13Haoyuan Li，4David Bujold，5AdamLipski，4，6Shaanxi Farhan Rashid，1Amanjeev Sethi，1Neelam Memon，4，24Dashaylan Naidoo，4，25Felipe Coral-Sasso，4，26Matthew Wong，7P-O Quirion，5Zhibin Lu，8Samarth Agarwal，9Yuriy Pavlov，1Andrew Ponomarev，4，10MiaHusic，11Krista Pace，1 Samantha Palmer，1 Stephanie A。Grover，12Sevan Hakgor，13Lillian L.萧，13大卫马尔金，14卡尔维尔塔宁，8特雷弗J。普格，3，13，15皮埃尔-埃蒂安雅克，16扬乔利，17，18史蒂芬J.M. Jones，4，19GuillaumeBourque，18，20，21and Michael Brudno迈克尔·布鲁德诺1，22，23，*1DATA Team，University Health Network，Toronto，ON，M5G 2C4，Canada2Providence Health Care，Vancouver，BC，V6Z 1Y6，Canada3安大略省癌症研究所，多伦多，ON，M5G 0A3，加拿大4加拿大5加拿大计算基因组学中心，蒙特利尔，QC，H3A 0G1，加拿大6Zymeworks，Vancouver，BC，V6H 3V9，Canada7University of Waterloo，Waterloo，ON，N2L 3G1，Canada8 University Health Network，Toronto，ON，M5G2C4，Canada9 University of Toronto，Toronto，ON，M5T3A1，Canada10 GenX，Nottingham，NG1 1GF，UK11Centre for Computational Medicine，The Hospital for Sick Children，Toronto，ON，M5G 1X8，Canada12遗传学和基因组生物学项目，多伦多大学病童医院，多伦多，ON，M5G 1X8，加拿大13Princess Margaret Cancer Centre，University Health Network，Toronto，ON，M5G 2C1，Canada14多伦多大学儿科医院血液学/肿瘤学分部，多伦多，安大略省，M5 G 1X 8，加拿大15Department of Medical Biophysics，University of Toronto，Toronto，ON，M5G 1L7，Canada16De′partementdebiologie，Universite′deSherbrooke， Sherbrooke，QC， J1K2R1，Canada17基因组学和政策中心，人类遗传学系，麦吉尔大学，蒙特利尔，QC，H3A 0C7，加拿大18麦吉尔大学人类遗传学系，蒙特利尔，QC，H3A 0C7，加拿大19加拿大不列颠哥伦比亚大学医学遗传学系，BC，V6H 3N120加拿大计算基因组学中心（C3G），麦吉尔大学，蒙特利尔，QC，H3A 0G1，加拿大21麦吉尔基因组中心，医学院，麦吉尔大学，蒙特利尔，QC，H3A 0G1，加拿大22多伦多大学计算机科学系，多伦多，ON，M5T 3A1，加拿大23Vector Institute，Toronto，ON，M5G 1M1，Canada24现住址：加拿大25现住址：美国俄勒冈州波特兰市普罗维登斯卫生服务中心26现住址：巴西* 通信：jonathan. uhn.ca（L.J.D.），brudno@cs.toronto.edu（M.B.）https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100033我们介绍了加拿大分布式基因组学基础设施（CanDIG）平台，该平台可以对人类基因组学和相关生物医学数据进行联邦查询和分析CanDIG利用全球基因组学与健康联盟（GA4GH）的标准和框架，目前为五个泛加拿大项目提供数据我们描述了CanDIG加拿大是一个省联盟，每个省都有自己的健康数据隐私立法，每个省生成的数据必须遵守相应的省法律。当我们考虑如何为泛加拿大人类生物医学研究项目设计数据共享基础设施时，各省法规和法律框架的多样性意味着有非常具体的技术和隐私要求，包括（1）连接分布式本地控制下的数据;（2）支持数据保留在本地;（3）同时支持不同领域的多项研究，例如罕见疾病和癌症研究;（4）尽可能多地利用外部计算、数据和认证基础设施;（5）首先关注数据发现和查询，然后是分析;以及（6）跨父开源和基于标准的方法，以实现信任和互操作性。虽然数据共享的常见方法是将大型数据集聚合在中央存储库中，但联合方法更适合我们跨加拿大各省的框架 2我们对透明、开源和基于标准的方法的要求3在负责任的数据共享（网络资源），数据安全（网络资源），CellGenomics 1，100033，November 10，2021 <$2021作者。1这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。会开放获取评注2细胞基因组学1，100033，2021变体表示、4认证、5和同意6使我们的小团队能够快速建立CanDIG，并在平台上快速部署，与国际上从事类似工作的团体合作，分享经验教训CanDIG是加拿大国家健康研究数据平台，旨在支持跨中心和项目的同意健康研究数据发现，查询和分析。CanDIG是加拿大第一个多项目人类基因组学和生物医学数据联合会，连接了该国CanDIG作为软件堆栈部署在加入联合会紧密治理的每个站点，迄今为止，它已整合了来自五个领先加拿大项目的基因组和表型数据，包括三个跨越省界的项目：Terry Fox综合癌症护理中心联盟网络（TF 4CN）和TerryFox青年人精准肿瘤学（PROFYLE），加拿大COVID-19基因组学网络人类测序项目（CanCOGeN HostSeq），以及两个区域项目POG（个性化肿瘤基因组）和INSPIRE。CanDIG的参与者包括麦吉尔大学、儿童医院、大学健康网络、安大略省癌症研究所、加拿大迈克尔·史密斯基因组科学中心、犹太总医院和舍布鲁克大学在 这 里 ， 我 们 描 述 了 我 们 在 构 建CanDIG时所做的选择-数据平台（软件栈及其操作）和CanDIG联盟（利益相关者，以及他们之间允许数据访问的治理和政策）-并将其与其他健康研究数据的数据联盟进行比较。我们首先将CanDIG的平台置于[11]然后，我们将更详细地讨论我们选择实现的原因，并讨论技术细节。接下来，我们将描述联邦中的职责和责任划分，这与技术实现紧密在“CanDIG对GA4GH标准和技术的实施”中然后，我们讨论了用户可以访问项目仪表板和应用程序编程接口（API）上的 内 容 ， 并 总 结 了 未 来 开 发 和 扩 展CanDIG的计划。联邦数据平台模型联邦数据系统跨越各种各样的安排。2在这里，我们指的是数据的“水平分区”的连接我们不考虑为相同的数据主题链接多个单独的数据源或类型-临床数据在一个存储中，基因组数据在第二个存储中，跨“垂直分区”。在我们的模型中，这发生在站点内部，我们将这些操作称为执行数据集成，而不是联合。我们还区分了仅仅是分布式的数据，落在用户自己发现，查询和组装结果，和联合平台内的数据，其中节点相互协调和通信。数据联合的关键参数之一是分散程度（图1A-1C），它描述了查询如何流经系统以及是否存在集中式或分布式身份。联邦数据平台模型可以从两个额外的维度来考虑：（1）它们提供的数据访问级别，以及（2）通过联邦访问的数据集的多样性图1D展示了数据联邦处理附加约束的灵活性，例如向查询添加差异隐私。图1E和1F沿着这些维度对几个众所周知的健 康 数 据 联 邦 进 行 了 分 类 。 例 如 ，Datashield8和Local EGA项目11是数据访问也可以在从具有一些预定义的查询（例如利用信标网络10和Matchmaker交换（MME）9）到运行任意分析（例如利用Datashield）的各种方式。8联合平台还必须围绕所支持的数据类型进行设计。包括更广泛的多组学、成像、表型和临床数据类型对研究人员更有价值，但增加了复杂性，可能包括更敏感的数据，并使联邦治理成为一项更大的任务。CanDIG联合平台模型考虑到我们的需求，并从上述成功的健康数据联合中学习，我们选择实现一个完全分布式的联合数据平台。CanDIG平台没有集中的基础设施或数据;协调是通过站点之间的协作以及国家层面的治理、政策和标准决策进行的。 这避免了许多治理问题-例如集中式基础设施的位置和管理策略-并使其更容易确保本地数据保管人对其数据的完全控制。另外一个要求是支持各种数据类型的查询和处理方法。图1E和1F说明了Can-DIG在我们的联邦数据平台设计空间中的位置.对这些其他联合数据平台（见表S2）的实现进行更详细的研究表明，为了与我们的分散方法和尽可能利用现有基础设施的要求保持一致，身份验证将依赖于参与站点的身份和身份验证机制。用户将使用他们的主站点cre登录，而不是使用集中的CanDIG身份。授权决策必须在每个站点本地根据受信任的联合对等用户标识和请求的性质做出。我们要求允许在大量不同数据类型上使用多种查询和分析方法，这就需要相当细粒度的授权-允许用户访问数据计数，而不一定允许访问单个记录，例如，允许访问体细胞癌症突变细胞基因组学1，100033，2021年11月10日3会开放获取评注A B CD E F图1.联合数据平台的分散程度(A) 集中式（非联合式）数据存储库，其中数据被手动或自动拉入中央数据存储。(B) 联盟的轴辐模型（如Thorogood et al. 2），其中存在对等体需要与之交互的重要中央基础设施。(C) 一种分散的对等网络，用户向对等节点发送请求（相关数据可能存在，也可能不存在），其他对等节点会被查询。结果（由DNA表示）然后返回给用户。(D) 结果可以在返回之前在每个站点进行本地处理;在这种情况下，出于隐私增强分析的目的而扰动结果，在这种情况下是本地差异隐私。[12]我们可以进一步按照去中心化（从中央访问到对等访问）的维度对众所周知的健康数据联合会进行分类。(E) 访问数据的级别（对任意工作流的预定查询）。(F) 各种平台支持的不同类型的数据集的范围而不是种系变异体。我们实现的细节可以在补充说明第1节中找到。这些需求和设计选择使得这种方法与其他联合健康数据平台完全不同。支持本地数据的要求意味着迁移到云中的集中式安全 飞 地 （ 如 AnVIL1 ） 是 不 可 行 的 。 与Beacon网络或DataShield不同，没有中央门户或基础设施;与早期版本的Local EGA不 同 ， 没 有 中 央 身 份 ; 与 MatchmakerExchange不同，所有请求都是由已识别的研究人员用户发出的（授权决策分别基于该身份和本地数据权利）。CanDIG联邦治理模型CanDIG平台定义所有利益相关者的角色、责任和责任能力的CanDIG联盟。在我们的多机构、多项目联合数据工作中，关键利益相关者包括国家平台、数据托管站点和数据程序。所有这些都在治理和确定项目方向方面发挥作用。国家平台负责实施符合要求的数据平台所需的技术决策（关于软件开发、体系结构、标准和数据建模），并召集讨论，围绕这些要求达成共识。参与的站点负责维护其机构的CanDIG软件栈数据程序是定制的-数据中心负责其本地或分布式数据集，并拥有与数据主体的关系，负责获得患者同意、数据质量和跨其站点的协调，与平台团队合作映射到公共数据模型，删除直接标识符，并将其数据访问委员会的授权决定传达给平台。有关角色和职责的更多详细信息，请参见补充说明第3节。CanDIG平台采用GA4GH标准和技术利用现有和新兴的GA4GH标准和框架 3（如果适用），通过为我们提供可以立即使用的相关技术、政策和数据模型标准，帮助CanDIG快速启动GA4GH标准是非常当前的，并积极维护，因此促进4细胞基因组学1，100033，2021会开放获取评注合作，例如我们参与非洲-加拿大-欧盟CINECA项目，对人类队列数据（网络资源）进行联合分析，该项目致力于遵循GA 4GH标准。我们根据标准在我们的平台和联邦设计中的适应程度来确定标准采用的优先级举个例子，早期的任务是更详细地充实上述角色、职责和责任我们使用标准和框架，包括负责任的数据共享框架（网络资源）和数据安全基础设施政策（网络资源），作为我们可以确保明确分配给一个利益相关者或由两个利益相关者明确分担的健康数据处理责任的现成和全面的列表。在技术方面，CanDIG API的第一个版本这些基因组学API现在已经被GA4GH停止使用，转而支持其他标准，但使用这个代码库使我们能够立即开始与数据托管人合作，使数据可用，并在现有代码库上构建我们的身份验证，授权和查询联合框架。我们的身份验证和授权方法在补充说明第1节中描述，包括API网关的采用。使用网关作为组件的公共外部接口，使我们能够开始添加其他服务和API，并替换其他服务和API，同时使用相同的身份验证，授权和查询联合。这使得采用新的服务和API变得更加容易。CanDIGv 1站点的当前核心功能包括已采用的GA 4GH标准，如数据使用本体（DUO），6我们用于记录各个数据集所需的同意; RNAGet（网络资源）和htsget，13我们已将其作为独立服务实施，Beacon，10以及已被GA 4GH标准流程采用的预先存在的标准，如CRAM/SAM/BAM和VCF。此外，DRS（网络资源）和WES（网络资源）已经在一些网站内部使用。目前正在开发的版本CanDIGv2（网络资源）包括这些服务以及我们的实现服务注册表（网络资源），以详细列出网站上越来越多的服务，以及用于构建和返回传染 病 或 罕 见 疾 病 项 目 表 型 数 据 的Phenopackets （ 网 络 资 源 ） 。 此 外 ，GA4GH护照标准5的Visa声明被用作标准格式，用于在研究中心内传达研究用户最后，我们正在测试使用GA4GH变体表示4作为变体的常见索引机制，以解决允许研究用户以多种不同格式执行图S1显示了这些工具和标准如何在平台中组合在一起。泛加拿大项目使用CanDIGCanDIG目前向加拿大各地的科学家和国际合作者提供基因组和表型数据，作为五个领先的泛加拿大项目数据共享的一部分，包括Terry Fox综合癌症护理中心联盟网络（TF 4CN）和Terry Fox PRecisionOncologyForYoungpeo-pLE（PROFYLE14），以及使加拿大COVID基因组学网络（CanCOGeN HostSeq;网络资源）的人类变异数据可它同样使来自省级或单一地点项目的数据更容易获得，如个性化肿瘤基因组学（个性化肿瘤基因组学;网络资源）和INSPIRE研究7（当前项目可在表S1中找到）。这五个项目包括近2，000名研究对象的基因组和健康数据，通常通过CanDIG共享数据，以便用户可以发现相关参与者数据的子集CanDIG支持受控访问和注册访问研究用户。受控访问由数据访问委员会明确授予，具有受控访问权限的研究人员可以查看和查询（通过仪表板或通过查询编程;见下一节）这些数据集的大量内容。我们也有越来越多的注册访问用户15，他们已经注册并同意服务条款副，但有非常有限的查询能力，只有那些数 据 集 （ 目 前 只 有 CanCOGeNHostSeq），已选择在这样的访问。通过CanDIG访问数据：仪表板和查询CanDIG提供基于Web的仪表板，并通过API对数据集进行编程查询。用户通常从仪表板开始。仪表板的初始窗格包括数据集中数据的简单概述，例如按地理、人口统计和广泛表型类别的数据主体计数，以及指示可用的分子数据类型（变体、读数、RNA表达）。这些概述是对数据集的有用的初始介绍，并且可以是项目经理跟踪项目进度的主要要求;需要相对适度的授权级别才能访问这些窗格的数据（图2 A-2C）。具有更高级别受控访问权限的研究人员可以深入访问数据，从而深入研究单个案例。这也可以通过仪表板完成，仪表板允许查看基因突变（图2D），用于查看变体及其测序背景的集成IGV（图2E）以及有关产生这些结果的分析管道的信息（图2F）。我们还支持通过API编程访问CanDIG中的 数 据 。 除 了 上 面 讨 论 的 API 之 外 ，CanDIG还实现了一组初始的跨服务查询，允许查询具有给定临床、变异和表达数据特征的患者，集成来自多个API的结果。用例包括程序数据发现（基于一组标准以潜在的自动化方式识别和查询相关数据子集）以及数据分析。作为一个例子，我们已经展示了使用这些API来增强隐私的机器学习的能力（图1C和补充说明第4节）。我们已经在基因组和临床数据上训练了一个分类器，该分类器使用交叉服务计数查询，并初始实现了局部差分隐私，12这是一种隐私增强分析查询的方法，基于扰动查询结果，对隐私信息的泄漏具有可证明的限制。细胞基因组学1，100033，2021年11月10日5会开放获取评注图2. 使用CanDIG门户网站CanDIG仪表板概述页面（针对研究项目经理或首次检查数据集的人员）和更详细的页面（针对授权用户）。该网站，特别是仪表板，是反应式和移动友好的，因此可以从任何地方检查项目状态。（A-F）（A）显示平台上可用的参与者数据和病例的默认简单汇总统计。想要查看其他变量的细分的项目经理可以使用自定义可视化小部件，如（B）所示最后，研究项目经理可以对患者的临床数据进行质量与特定测序项目合作的生物信息学家将希望探索基因组变体和读取级数据，这里显示了联合模拟数据集。基因搜索页面，如（D）所示，允许通过基因名称查询数据集中的变体;从那里，生物信息学家可以在嵌入式IGV.js工具中查看一个或多个参与者数据中变体位置的读数关于用于生成从样品收集到变异识别工具设置的数据的分析管道的信息可以通过样品分析选项卡显示，如（F）所示。讨论作为第一个加拿大国家人类基因组和生物医学联合数据平台，CanDIG为研究人员、临床医生和研究人员提供了一个完整的数据库。科学家和他们的国际合作者能够访问和分析加拿大的多组学和健康数据库，并使跨项目在国内和国际。通过在一个平台上连接加拿大的多个国家健康数据项目，并实施GA4GH标准，6细胞基因组学1，100033，2021会开放获取评注CanDIG使所有人都能从泛加利福尼亚数据集中受益，因为CanDIG和国际GA4GH标 准兼 容 工 作可 以 联合 查 询 。我 们 与GA4GH的合作以及参与数据联合开发的国际社区，也使我们能够更快地构建这些系统，利用其他系统中开发的经验教训、开发工作和组件。我们的完全分布式、多权限、多项目平台的治理模型明确了平台、软件开发工作、站点和数据保管人的角色和责任。角色的明确和分离大大简化了参与国际联合会的努力，如欧盟/加拿大/非洲CINECA项目。我们相信，我们的治理模型可以移植到许多其他分布式健康数据项目中，这些项目在可信的合作伙伴之间共享数据。根据我们所了解的情况，我们将继续开发 具 有 更 可 扩 展 的 面 向 服 务 架 构 的CanDIG，这将允许更容易地合并更多服务，例如通过GA4GH WES（Web资源）进一步支持工作流、额外的授权功能、数据访问提交门户、额外的分子数据类型和更复杂的分析。我们还希望通过转向标准临床数据模型（OMOP：Web资源）、查询医学成像元数据和更强的本体支持来实现与临床数据的互操作性。这些附加功能对于支持即将推出的数字健康和发现平台（DHDP：Web资源）项目，但CanDIG底层的基本分布式身份验证、授权和联合方法将保持不变。补充信息补充信息可以在https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100033上找到。WEB资源加拿大www.cgen.ca/GA4GH基因组和健康相关数据负责任共享框架，https：//www.ga4gh.org/genomic-data-toolkit/regulatory-ethics-toolkit/framework-for-responsible-sharing-of-genomic-and-health-related-data/GA 4GH数据安全基础设施政策，https://github.com/ga4gh/data-security/blob/master/DSIP/DSIP_v4.0.md欧洲、加拿大和非洲国家队列共同基础设施（CINECA），www.cineca-project.eu/GA 4GH服务器，https://github.com/ga4gh/ga4gh-serverRNAget实施，https://github.com/CanDIG/rnaget_serviceGA 4GH数据存储库服务（DRS）Sche-mas，https://ga4gh.github.io/data-repository-service-schemas/GA 4GH 工 作 流 执 行 服 务 （ WES ） 架 构 ，https://ga4gh.github.io/workflow-execution-service-schemas/GA4GH Service Registry API，https：//github.com/ga4gh-discovery/ga4gh-service-registryPhenopackets，http://phenopackets.org/CanDIGv2 softwarestack，https://github.com/candig/candigv2CanCOGeN HostSeq，https://www.genomecanada.ca/en/cancogen/cancogen-hostseq个性化肿瘤基因组学计划（POG），https://www.bcgsc.ca/personalized-oncogenomics-programGenAP，遗传学基因组学分析平台，https://genap.ca/ID 3决策树分类器用于与CanDIG服务器交互，实现该分类器以允许差异隐私保护PHI，https：github.com/CanDIG/id3-variants-trainingOMOP-CDM，https://www.ohdsi.org/data-standardization/the-common-data-model/DHDP，https://www.dhdp.ca致谢CanDIG的开发由加拿大创新基金会网络基础设施拨款34860、CANARIE研究数据管理合同RDM-090（CHORD）和RDM 2 - 053（ClinDIG）以及加拿大卫生研究院（作为非洲-加拿大-欧盟Horizon2020 CINECA项目的一部分）（CIHR拨款编号#404896）资助。P.E.J.是来自魁北克健康研究基金会（FRQS）的研究学者。G.B.是加拿大计算基因组学和医学研究主席。M.B. CIFAR加拿大AI主席作者贡献概念化，M.B.， G.B. S.J.M.J. L.J.D.，C. V;软件，L.J.D.，Z.B.，R.d.B.，H. L.，A.L.，S.F. R美国科学院，嗯，D.N.，F.C.美国，M.W.，Y.P.，A.P.; 资源，Z.L.，P. - O.Q.，医学博士，CV，S.J.M.J. B.; 写 作 - 原 始 草 案 ， L.J.D. ， Z.B. ，R.d.B.，H. L.，医学博士，我是马洪，S. P.;写作-评论编辑，L.J.D.，S. P.，医学博士，我是马洪，Z.B.，R.d.B.，H. L.，D.B. A.L.，S.F. R 美国科学院，嗯，D.N.，F.C.美国，M.W.，P. - O.Q.，Z. L.，S.A.，Y.P.，美联社，我是马洪，K.P.，特别检察官S.H.，L.L. SD.M. CV，TJP ，P. - E'.J.，Y.J. S.J.M.J.，B.; 资金细胞基因组学1，100033，2021年11月10日7会开放获取评注收购，M. B.，G.B. S.J.M.J. Y.J. P. - E'.J.，TJP CV，L.L. S D. M.;项目管理：K.P.S. P.;可视化 ： S.P.H. L.; 你 好 ： 工 商 管 理 硕 士 ， G.B.S.J.M.J. ， Y.J. P. - E'.J. ， T.J.P.，C.V. ， 还 有L.J.D.申报利益作者声明没有竞争利益。引用1. Schatz，M.C.，Philippakis，A.A.，Afgan，E.，班 克斯 ，E.，凯 里，V.J. ，卡 罗尔 ，R.J.，Culotti，A.，Ellrott，K.，Gogelman，J.， Grossman，R.L.，等（2021年）。利用NHGRI基因组数据科学分析、可视化和信息学实验室空间（AnVIL）反转基因组数据共享模型。细胞基因组学https://doi.org/10.1101/2021.04.22.436044网站。2. 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